Введение. Хронический панкреатит (ХП) представляет собой воспалительное заболевание поджелудочной железы, в основе которого лежит изменение ее клеточной структуры и развитие функциональной недостаточности. Доля ХП составляет 5-10 % от всех заболеваний органов пищеварения [1, 2]. Мужчины страдают хроническим панкреатитом чаще женщин, доля хронического панкреатита на фоне злоупотребления алкоголем возросла с 40 до 75 % [1, 2]. Развитие ХП обусловлено взаимодействием полиморфных вариантов генов и факторов внешней среды. Злоупотребление алкоголем, курение, неправильное питание неоспоримо играют в этом важную роль [1-6]. Несмотря на многочисленные исследования, генетические механизмы реализации предрасположенности к ХП, пока изучены недостаточно, очевидно, что гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков и АОС, играют в этом важную роль.

NAT2 - ариламин-N-ацетилтрансфераза 2 - цитозольный фермент, функция которого заключается как в активации, так и дезактивации препаратов ариламина, гидразина и других канцерогенов [7].

Ген локализован в положении 8р22 и содержит 6 пептидных последовательностей [7]. Обнаружено 13 аллельных вариантов NAT2 [7]. Известно, что NAT2 приводит к появлению функциональных белков NAT в трансифицированных клетках COS-1, о чем свидетельствует их ферментативная активность с субстратом ариламина - сульфаметазином. Аллельные варианты гена NAT2 связаны с нарушением каталитических функций и стабильности фермента. Ген имеет особое значение в индивидуальном физиологическом ответе на воздействие различных ксенобиотиков - экзогенных химических веществ и лекарств [7]. Полиморфизмы этого гена также связаны с более высоким уровнем заболеваемости раком и лекарственной токсичностью [7-9].

Цель исследования. Определить влияние некоторых факторов риска и полиморфизма rs1799930 NAT2-590 G>A на развитие хронического панкреатита.

Материалы и методы исследования. 302 пациента с хроническим панкреатитом (225 женщин и 77 мужчин), находившихся на лечении в хирургическом отделении ОБУЗ КГКБ №4, и 465 здоровых индивидов (346 женщин и 119 мужчин). Средний возраст в группах составил 53,1±7,2 и 54,4±6,8 соответственно.

Диагноз заболевания устанавливался с использованием лабораторных и инструментальных методов исследования, рекомендованных национальными клиническими рекомендациями по хроническому панкреатиту [1, 2].

В развитии хронического панкреатита основополагающую роль играют сложные взаимодействия между генетическими и средовыми факторами, в этой связи изучение совместного влияния полиморфных вариантов изучаемых генов и средовых факторов риска является важным этапом исследования [1-5, 9].

Все участники исследования заполняли анкету, которая включала вопросы, позволяющие оценить социально-демографический статус, провести анализ влияния различных средовых факторов риска панкреатита, результаты клинических методов исследования.

Для оценки влияния курения и злоупотребления алкоголем участники исследования подразделялись на две группы: курящие и некурящие; далее, в зависимости от объема потребляемого алкоголя – менее 200 г в неделю и 200 г и более в неделю (в перерасчете на чистый этанол); в зависимости от частоты употребления алкоголя – от 1 до 2 дней в месяц или реже и от 1 и более дней в неделю; в зависимости от длительности употребления алкоголя – до 10 лет и в течение 10 или более лет.

С целью проведения молекулярно-генетического анализа из венозной крови пациента выделяли геномную ДНК стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизма rs1799930 гена NAT2-590 G>A проведено ПЦР в режиме реального времени с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping Assays фирмы Applied Biosystems (США). Статистическая обработка данных проведена с использованием программы Statistica 10.0 (StatSoft, США), SNPstats.

Результаты и их обсуждение. В ходе проведенного исследования мы не обнаружили ассоциаций аллелей и генотипов изучаемого полиморфного локуса с вероятностью возникновения хронического панкреатита (таблица 1).

Нами было изучено совместное влияние злоупотребления алкоголем (частота, длительность, объем) и курения на риск развития ХП у носителей генотипов полиморфизма rs1799930 гена NAT2-590 G>A. Данные представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, среди здоровых индивидов при отсутствии факторов риска (злоупотребленя алкоголем и курения) чаще встречался генотип G/G NAT2-590 G>A.

N-ацетилтрансфераза 2 является одним из ферментов метаболизма второй фазы биотрансформации ксенобиотиков [8], поскольку посредством N-ацетилирования и О-ацетилирования участвует в детоксикации канцерогенов – токсичных ариламинов, ароматических аминов и гидразинов [8].

Скорость ацетилирования определяется активностью фермента NAT2 и значительно различается в популяции. Geller F. и соавторы (2016) на примере европейской популяции обнаружили, что носители некоторых аллельных вариантов гена NAT2, а именно, NAT25A, NAT25B, NAT26A, NAT26B, NAT27A, NAT27B, NAT214A, NAT214 являются "медленными ацетиляторами", и именно у них наиболее часто развиваются нежелательные лекарственные реакции препаратов, которые подвергаются ацетилированию, что связано с увеличением концентрации препарата в плазме крови [8].

Проведенные многочисленные исследования по изучению роли полиморфизма в развитии различных заболеваний в европейской и азиатской популяциях противоречивы. Так, среди европейцев носители генотипа А/А полиморфизма rs1799930 NAT2 имели повышенный риск развития рака молочной железы при курении более 5 сигарет в день [10]. Курящие мужчины китайской популяции носители генотипа А/А и аллеля А также имели повышенный риск развития рака легких [10]. Однако, мутантный аллель А снижал риск развития лейкемии [11].

В ходе проведенного нами исследования было обнаружено, что носители генотипа G/G NAT2 -590 G>A реже страдали хроническим панкреатитом при умеренном употреблении алкоголя (частота употребления алкоголя менее 2 раз в неделю – OR=0,55, 95% CI 0,36-0,85; Р=0,006; длительность употребления алкоголя менее 10 лет – OR=0,57, 95% CI 0,36-0,90; Р=0,015) и некурящие – OR=0,67, 95% CI 0,47-0,96; Р=0,03.

Таким образом, при прогнозировании вероятности возникновения хронического панкреатита необходимо учитывать полиморфизм rs1799930 NAT2 -590 G>A, а также влияние курения и злоупотребления алкоголем.

Заключение. Установлено, что генотип G/G rs1799930 гена NAT2 -590 G>A проявляет протективный эффект в отношении вероятности возникновения хронического панкреатита при умеренном употреблении алкоголя и у некурящих респондентов.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.