2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2018-4-1-39-521374ГенетикаРОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ГЛУТАМАТЦИСТЕИНЛИГАЗЫ В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ЖИТЕЛЕЙ КУРСКОЙ ОБЛАСТИTHE ROLE OF POLYMORPHISMS OF GLUTAMATE-CYSTEINE LIGASE IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS SUSCEPTIBILITY IN KURSK POPULATIONАзароваЮлия ЭдуардовнаAzarovaIuliia E.azzzzar@yandex.ruКлёсоваЕлена ЮрьевнаKlyosovaElena Yu.ecless@yandex.ruКонопляАлександр ИвановичKonoplyaAlexandr I.20184100

Актуальность. Глутаматцистеинлигаза (GCL) является первым ферментом синтеза глутатиона, внутри- и внеклеточного антиоксиданта, нарушение обмена которого играет важную роль в патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД2). Проблема. Изучены связи полиморфизмов генов GCLC (-129 C>T, rs17883901) и GCLM (-588 C>T, rs41303970) с риском развития СД2 и про/антиоксидантным статусом жителей Курской области. Материалы и методы. В исследование были включены 700 больных СД2 (269 мужчин и 431 женщина) со средним возрастом 59,24±8,77 лет, находившихся на стационарном лечении в эндокринологическом отделении Курской Городской клинической больницы скорой медицинской помощи с ноября 2015 г по май 2017 г. Группу контроля составили 718 практически здоровых добровольцев (311 мужчин и 407 женщин) со средним возрастом 58,61±7,65 лет. Генотипирование полиморфизмов генов GCLC (-129 C>T, rs17883901) и GCLM (-588 C>T, rs41303970) было выполнено методом ПЦР в режиме реального времени с дискриминацией аллелей с помощью TaqMan зондов. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью онлайн программы SNPStats. Результаты. Частоты генотипов GCLC и GCLM между группами пациентов с СД2 и контроля не отличались (р>0,05). При раздельном сравнении больных СД2 мужчин и женщин со здоровыми лицами оказалось, что генотип Т/Т гена GCLC ассоциирован с повышенным риском развития заболевания исключительно в подгруппе мужчин (OR 1,65, 95%CI 1,05-2,61, p=0,03) и особенно среди курящих пациентов (OR 2,36, 95%CI 1,19-4,65, p=0,01); у них же обнаружено и более частое по сравнению со здоровыми носительство аллеля Т гена GCLC (OR 1,69, 95%CI 1,11-2,58, p=0,02), а также более высокое содержание окисленного глутатиона GSSG и перекиси водорода в плазме крови (р<0,05). Выводы. Курение и носительство редкого аллеля Т гена GCLC (rs17883901) увеличивают риск развития СД2 у мужчин, что может способствовать формированию дисбаланса в про- и антиоксидантной системе.

Relevance. Glutamate-cysteine ligase (GCL) is the first enzyme of the glutathione cycle, intra- and extracellular antioxidant, whose impaired metabolism plays an important role in type 2 diabetes (T2D) pathogenesis. Problem. The authors study associations of the GCLC (-129 C>T, rs17883901) and GCLM (-588 C>T, rs41303970) polymorphisms with the risk of T2D development and pro/antioxidant status in the population of Kursk region. Materials and methods. The study groups included 700 T2D patients (269 males and 431 females) of mean age 59,24±8,77 who were admitted to the endocrinological department of Kursk Emergency Hospital from November 2015 to May 2017, and 718 healthy subjects (311 males and 407 females) of mean age 58,61±7,65. Genotyping of GCLC (-129 C>T, rs17883901) and GCLM (-588 C>T, rs41303970) polymorphisms was performed by PDAF, PCR, real-time discrimination of alleles using TaqMan probes. Statistical analysis was performed with the use of the on-line software SNPStats. Results. There was no difference in genotype distribution among type 2 DM and control subjects in GCLC and GCLM genes (р>0,05). Sex-stratified analysis revealed association of T/T genotype of GCLC gene with an increased risk of T2D development exclusively in males (OR 1,65, 95%CI 1,05-2,61, p=0,03) and particularly in a subgroup of smokers (OR 2,36, 95%CI 1,19-4,65, p=0,01); they also showed an increased frequency of rare allele T of GCLC gene (OR 1,69, 95%CI 1,11-2,58, p=0,02), and elevated plasma levels of oxidized glutathione GSSG and hydrogen peroxide. Conclusions. Smoking and rare allele T of the GCLC gene (rs17883901) increase susceptibility to T2D in males and contribute to formation of imbalance in pro- and antioxidant systems.

сахарный диабет 2 типаоднонуклеотидный полиморфизмGCLCGCLMгенетическая предрасположенностьtype 2 diabetes mellitussingle nucleotide polymorphismGCLCGCLMgenetic predispositionСписок литературыАметов А.С., Соловьева О.Л. Окислительный стресс при сахарном диабете 2-го типа и пути его коррекции // Проблемы эндокринологии. 2011. Т. 57, № 6. С. 52-56.Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. Т. 19, № 2. С. 104-112.Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.С. Аметов, М.Б. Анциферов, Г.Р. Галстян, А.Ю. Майоров, А.М. Мкртумян, Н.А. Петунина, О.Ю. Сухарева // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, №. 1. С. 5-23.Alberti K.G.M.M., Zimmet P.F. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus. Provisional report of a WHO consultation // Diabetic medicine. 1998. 15(7). Pp. 539-553.American Diabetes Association. Smoking and diabetes // Diabetes Care. 2003. 26(1). Pp. 89-91.Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // Journal of the royal statistical society. Series B (Methodological). 1995. Pp. 289-300.Chang Y.C., Chuang L.M. The role of oxidative stress in the pathogenesis of type 2 diabetes: from molecular mechanism to Clinical implication // Am J Transl Res. 2010. 2(3). Pp. 316-331.Guo S., Dai C., Guo M. Inactivation of specific в cell transcription factors in type 2 diabetes // The Journal of clinical investigation. 2013. 123(8). Pp. 3305-3316.Hanzawa R., Ohnuma T., Nagai Y., Shibata N., Maeshima H., Baba H., Arai H. No association between glutathione‐synthesis‐related genes and Japanese schizophrenia // Psychiatry and clinical neurosciences. 2011. 65(1). Pp. 39-46.Harmon J.S., Stein R., Robertson R.P. Oxidative stress-mediated, post- translational loss of MafA protein as a contributing mechanism to loss of insulin gene expression in glucotoxic beta cells // J Biol Chem. 2005. 280. Pp. 11107-11113.Hashemi M., Hoseini H., Yaghmaei P., Moazeni-Roodi A., Bahari A., Hashemzehi, N., Shafieipour S. Association of polymorphisms in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit and microsomal triglyceride transfer protein genes with nonalcoholic fatty liver disease // DNA and cell biology. 2011. 30(8). Pp. 569-575.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 8th Edition Brussels, Belgium. idf.org. 2017. Pp. 1-4.Koide S.I., Kugiyama K., Sugiyama S., Nakamura S.I., Fukushima H., Honda O., Ogawa H. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction // Journal of the American College of Cardiology. 2003. 41(4). Pp. 539-545.Maniatis T. Molecular cloning // A Laboratory Manual, 1982.Nakamura S.I., Kugiyama K., Sugiyama S., Miyamoto S., Koide S.I., Fukushima H., Ogawa H. Polymorphism in the 5′-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction // Circulation. 2002. 105(25). Pp. 2968-2973.Nourooz-Zadeh J., Tajaddini-Sarmadi J., McCarthy S., Betteridge D.J., Wolff S.P. Elevated levels of authentic plasma hydroperoxides in NIDDM // Diabetes. 1995. 44. Pp. 1054-1058.Palit S., Kar S., Sharma G., Das P.K. Hesperetin induces apoptosis in breast carcinoma by triggering accumulation of ROS and activation of ASK1/JNK pathway // Journal of cellular physiology. 2015. 230(8). Pp. 1729-1739.Pan A., Wang Y., Talaei M., Hu F.B., Wu T. Relation of active, passive, and quitting smoking with incident type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // The lancet Diabetes & endocrinology. 2015. 3(12). Pp. 958-967.Shiizaki S., Naguro I., Ichijo H. Activation mechanisms of ASK1 in response to various stresses and its significance in intracellular signaling // Advances in biological regulation. 2013. 53(1). Pp. 135-144.Tiedge M., Lortz S., Drinkgern J. Relation between antioxidant enzyme gene expression and antioxidant defense status of insulin-producing cells // Diabetes. 1997. 46(11). Pp. 1733-1742.Watanabe T., Sekine S., Naguro I., Sekine Y., Ichijo H. Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway-dependent cytoplasmic translocation of the orphan nuclear receptor NR4A2 is required for oxidative stress-induced necrosis // Journal of Biological Chemistry. 2015. 290(17). Pp. 10791-10803.Wright E., Scism-Bacon J.L., Glass L.C. Oxidative stress in type 2 diabetes: the role of fasting and postprandial glycaemia // Int. J. Clin. Pract. 2006. 60(3). Pp. 308-314.Yoshida K., Hirokawa J., Tagami S., Kawakami Y., Urata Y., Kondo T. Weakened cellular scavenging activity against oxidative stress in diabetes mellitus: regulation of glutathione synthesis and efflux // Diabetologia. 1995. 38. Pp. 201-210.