2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2018-4-2-0-21416ГенетикаБИОМАРКЕРЫ НЕОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ МОЗГА, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТЬЮ, У ДЕТЕЙBIOMARKERS FOR CHILDHOOD NONMALIGNANT BRAIN DISEASES ASSOCAITED WITH CHROMOSOME INSTABILITYВорсановаСветлана ГригорьевнаVorsanovaSvetlana G.svorsanova@mail.ruЮровЮрий БорисовичYurovYuri B.ДемидоваИрина АлександровнаDemidovaIrina A.demidovaia@yandex.ruКолотийАлексей ДмитриевичKolotiyAlexey D.kolotiyad@yandex.ruКуриннаяОксана СергеевнаKurinnayaOksana S.КравецВиктор СергеевичKravetsVictor S.victorskravets@mail.ruЮровИван ЮрьевичIourovIvan Y.ivan.iourov@gmail.com20184200

Актуальность. За последнее десятилетие было предоставлено исчерпывающее количество данных о том, что хромосомная нестабильность является не только молекулярным и клеточным механизмом онкологических заболеваний, но также может быть причиной болезней мозга у детей. Цель исследования. В связи с вышесказанным, целью настоящей работы явилась критическая оценка распространенности хромосомной нестабильности у детей с нервно-психическими заболеваниями для понимания механизмов ее возникновения, разработки тактики диагностики, как данной формы хромосомной патологии, так и геномных вариаций ее вызывающих. Материалы и методы. На основе цитогенетических и молекулярно-цитогенетических исследований 1000 детей с умственной отсталостью, аутизмом, эпилепсией и/или врожденными пороками развития был оценен потенциал анализа хромосомной нестабильности и биоинформатической оценки данных молекулярного кариотипирования для определения молекулярных (клеточных) механизмов заболевания. Результаты. Было обнаружено, что у 10.8% детей с вышеуказанными формами нервно-психических нарушений выявляется хромосомная нестабильность. Биоинформатический анализ позволил сделать вывод о том, что данная форма хромосомной патологии является результатом нарушения «молекулярный путей» (pathways) сохранности стабильности генома, репарации/репликации ДНК, а также регуляции клеточного цикла и запрограммированной гибели клеток за счет регулярных геномных вариаций. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что хромосомная нестабильность может быть биомаркером для неонкологических болезней мозга у детей. Более того, в настоящей работе предложен алгоритм идентификации молекулярных и клеточных механизмов заболеваний мозга у детей, обусловленных хромосомной нестабильностью.

Background. Over the past ten years, there has been provided a sufficient amount of data demonstrating that chromosome instability is not limited to being a molecular and cellular mechanism for oncologic diseases but may be also a cause of childhood brain diseases. The aim of the study. Thus, the study is aimed at the evaluation of chromosome instability occurrence in children with neuropsychiatric diseases for understanding the mechanism and for developing diagnostic tactics to uncover genomic variations causative for chromosome instability. Materials and methods. The article presents the cytogenetic, molecular cytogenetic and bioinformatics studies of 1000 children with intellectual disability, autism, epilepsy, and/or congenital malformations for uncovering molecular (cellular) mechanisms of the disease. Results. Chromosome instability is found to occur in 10.8% of children with the aforementioned diseases. Bioinformatics analysis has highlighted genomic alterations to genome stability maintenance, DNA reparation/replication, cell cycle, and programmed cell death pathways as a cause of this type of chromosomal pathology. Conclusion. Our data suggest that chromosome instability is a biomarker for nonmalignant brain diseases in children. Moreover, we propose an algorithm for identification of molecular and cellular mechanisms of childhood brain diseases resulted from chromosome instability.

биомаркерыболезни мозгахромосомная нестабильностьхромосомные аномалиимолекулярное кариотипированиебиоинформатикагеномные вариацииarkersbrain diseaseschromosome instabilitychromosomal abnormalitiesmolecu-lar karyotypingbioinformaticsgenomic variationsСписок литературыНестабильность хромосом в нервных клетках человека в норме и при нервно-психических заболеваниях / Ю.Б. Юров [и др.] // Генетика. 2010. Т. 46, N 10. С. 1352-1355.Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма / С.Г. Ворсанова [и др.] // Фундаментальные Исследования. 2013. N 4. Часть 2. С. 356-367.Цитогенетические, молекулярно-цитогенетические и клинико-генеалогические исследования матерей детей с аутизмом: поиск семейных генетических маркеров аутистических расстройств / С.Г. Ворсанова [и др.] // Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. Т. 109, N 6. С. 54-64.Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Геномные и хромосомные болезни центральной нервной системы: молекулярные и цитогенетические аспекты. М.: Медпрактика-М, 2014. 384 с.Aguilera A., García-Muse T. Causes of genome instability // Annual Reviewers of Genetics. 2013. Vol. 47. P. 1-32.Astolfi P.A., Salamini F., Sgaramella V. Are we Genomic Mosaics? Variations of the Genome of Somatic Cells can Contribute to Diversify our Phenotypes // Current Genomics. 2010. Vol. 11(6). P. 379-386.Bjerregaard V.A., Özer Ö., Hickson I.D., Liu Y. The Detection and Analysis of Chromosome Fragile Sites // Methods in Molecular Biology. 2018. Vol. 1672. P. 471-482.Bonassi S., Au W.W. Biomarkers in molecular epidemiology studies for health risk prediction // Mutation Research. 2002. Vol. 511(1). P. 73-86.Coppedè F., Migliore L. DNA damage in neurodegenerative diseases // Mutation Research. 2015. Vol. 776. P. 84-97.Debatisse M., Le Tallec B., Letessier A., Dutrillaux B., Brison O. Common fragile sites: mechanisms of instability revisited // Trends in Genetics. 2012. Vol. 28(1). P. 22-32.Fenech M. Chromosomal biomarkers of genomic instability relevant to cancer // Drug Discovery Today. 2002. Vol. 7(22). P. 1128-1137.Heng H.H., Liu G., Stevens J.B., Abdallah B.Y., Horne S.D., Ye K.J., Bremer S.W., Chowdhury S.K., Ye C.J. Karyotype heterogeneity and unclassified chromosomal abnormalities // Cytogenetic and Genome Research. 2013. Vol. 139(3). P. 144-157.Heng H.H., Regan S.M., Liu G., Ye C.J. Why it is crucial to analyze non clonal chromosome aberrations or NCCAs? // Molecular Cytogenetics. 2016. Vol. 9. Article. 15. 12 p.Horne S.D., Chowdhury S.K., Heng H.H. Stress, genomic adaptation, and the evolutionary trade-off // Frontiers in Genetics. 2014. Vol. 5. Article. 92. 6 p.Iourov I.Y., Vorsanova S.G., Liehr T., Kolotii A.D., Yurov Y.B. Increased chromosome instability dramatically disrupts neural genome integrity and mediates cerebellar degeneration in the ataxia-telangiectasia brain // Human Molecular Genetics. 2009. Vol. 18(14). P. 2656-2669.Khan Z., Pandey M., Samartha R.M. Role of cytogenetic biomarkers in management of chronic kidney disease patients: A review // International Journal of Health Sciences (Qassim). 2016. Vol. 10(4). P. 576-589.Liu G., Stevens J.B, Horne S.D., Abdallah B.Y., Ye K.J., Bremer S.W., Ye C.J., Chen D.J., Heng H.H. Genome chaos: survival strategy during crisis // Cell Cycle. 2014. Vol. 13(4). P. 528-537.Liu G., Ye C.J., Chowdhury S.K., Abdallah B.Y., Horne S.D., Nichols D., Heng H.H. Detecting chromosome condensation defects in gulf war illness patients // Current Genomics. 2018. Vol. 19(3). P. 200-206.Mandrioli D., Belpoggi F., Silbergeld E.K., Perry M.J. Aneuploidy: a common and early evidence-based biomarker for carcinogens and reproductive toxicants // Environmental Health. 2016. Vol. 15(1). Article. 97. 10 p.Mayeux R. Biomarkers: potential uses and limitations // NeuroRx. 2004. Vol. 1(2). P. 182-188.Peterson S.E., Loring J.F. Genomic instability in pluripotent stem cells: implications for clinical applications // The Journal of Biological Chemistry. 2014. Vol. 289(8). P. 4578-4584.Smith C.L., Bolton A., Nguyen G. Genomic and epigenomic instability, fragile sites, schizophrenia and autism // Current Genomics. 2010. Vol. 11(6). P. 447-469.Vijg J. Somatic mutations, genome mosaicism, cancer and aging // Current Opinion in Genetics & Development. 2014. Vol. 26. P. 141-149.Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V., Iourov I.Y. Molecular cytogenetic diagnosis and somatic genome variations // Current Genomics. 2010. Vol. 11(6). P. 440-446.Waye M.M.Y., Cheng H.Y. Genetics and epigenetics of autism: A Review // Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2018. Vol. 72(4). P. 228-244.Ye C.J., Regan S., Liu G., Alemara S., Heng H.H. Understanding aneuploidy in cancer through the lens of system inheritance, fuzzy inheritance and emergence of new genome systems // Molecular Cytogenetics. 2018. Vol. 11. Article. 31. 13 p.