Список литературы

2658-6533

Научные результаты биомедицинских исследований

2658-6533

10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-3

1418

Генетика

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ <em>IL10, CTLA4 </em>И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К РЕВМАТОИДНОМУ АРТРИТУ

POLYMORPHISM OF <em>IL10, CTLA4</em> GENES AND PREDISPOSITION TO RHEUMATOID ARTHRITIS

Данилко

Ксения Владимировна

Danilko

Ksenia V.

Назарова

Лилия Шамилевна

Nazarova

Liliia Sh.

Хaбибуллинa

Pоза Pашитовна

Khabibullina

Roza R.

Хайруллина

Резеда Руслановна

Khairullina

Rezeda R.

Слесаренко

Яна Сергеевна

Slesarenko

Yana S.

Шамиева

Мария Виталиевна

Shamieva

Mariia V.

Муталова

Эльвира Газизовна

Mutalova

Elvira G.

Викторова

Татьяна Викторовна

Viktorova

Tatiana V.

vict@mail.ru

2018

4200

Актуальность. Ревматоидный артрит (РА) – это системное аутоиммунное заболевание, сопровождающееся хроническим воспалением синовиальной оболочки суставов и широким спектром внесуставных проявлений. Проблема ранней диагностики и выявления новых маркеров РА остается на сегодняшний день весьма актуальной. Цель исследования. Целью данной работы был поиск ассоциаций вариантов полиморфных локусов -592C>A гена IL10 и +6230G>A гена CTLA4 с развитием РА у жителей Республики Башкортостан. Материалы и методы. В исследование было включено 204 пациента с РА и 324 индивида контрольной группы из Республики Башкортостан. Изучение полиморфных локусов генов IL10 и CTLA4 проводилось методом ПЦР в реальном времени, а статистическая обработка результатов – с использованием критерия χ2 и оценкой отношения шансов (OR) с 95% доверительным интервалом (CI). Результаты. При исследовании полиморфного локуса -592C>A гена IL10 было установлено, что генотип СС служит маркером повышенного риска развития РА (p=0.042, OR=1.467, 95% CI 1.015-2.122), в то время как генотип СА ассоциирован со снижением риска заболевания (p=0.017, OR=0.634, 95% CI 0.436-0.922). После стратификации согласно этнической принадлежности обе ассоциации оказались характерны для представителей башкирского этноса (CC: p=0.036, OR=3.221, 95%CI 1.070-9.879 и CA: p=0.008, OR=0.224, 95%CI 0.071-0.692). Различия между пациентами с РА и индивидами контрольной группы русской этнической принадлежности достигли уровня статистической значимости только по генотипу CA (p=0.027, OR=0.470, 95%CI 0.239-0.923). У татар распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса -592C>A гена IL10 в группе пациентов с РА и в контрольной группе оказалось статистически неотличимым (p>0.8). Для вариантов полиморфного локуса +6230G>A гена CTLA4 ассоциаций с развитием РА не наблюдалось. Заключение. Таким образом, в данной работе выявлена взаимосвязь вариантов полиморфного локуса -592C>A гена IL10 с развитием РА у жителей Республики Башкортостан (с учетом этнических особенностей). Доказательств наличия существенного вклада полиморфизма +6230G>A гена CTLA4 в формирование предрасположенности к РА не установлено.

Background. Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease, accompanied by chronic inflammation of the joints synovial membrane and a wide spectrum of extra-articular manifestations. Today, the problem of early diagnosis and detection of new RA markers remains very relevant. The aim of the study. The aim of this work was to search for associations of variants of the IL10 gene -592C>A and of the CTLA4 gene +6230G>A polymorphic loci with the RA development in the Republic of Bashkortostan population. Materials and methods. The study included 204 RA patients and 324 controls from the Republic of Bashkortostan (Russian Federation). The molecular genetic analysis of the IL10 gene -592C>A (rs1800872) and of the CTLA4 gene +6230G>A (CT60 G>A, rs3087243) polymorphic loci was performed using the real-time polymerase chain reaction. Statistical analysis of the data was carried out using the chi-square (χ2) test with the Yates correction. The differences were considered statistically significant at p<0.05. For the identified markers, the odds ratio (OR) with a 95% confidence interval (95% CI) was calculated. Results. When studying the IL10 gene -592C>A polymorphic locus, it was established that the CC genotype is associated with an increased risk of the RA development (p=0.042, OR=1.467, 95% CI 1.015-2.122), while the CA genotype – with a reduced risk of the disease (p=0.017, OR=0.634, 95% CI 0.436-0.922). After stratification according to ethnicity, both associations were characteristic to the Bashkirs (CC: p=0.036, OR=3.221, 95% CI 1.070-9.879 and CA: p=0.008, OR=0.224, 95% CI 0.071-0.692). The differences between Russian RA patients and controls reached a statistical significance level only for the CA genotype (p=0.027, OR=0.470, 95% CI 0.239-0.923). The frequency distribution of the IL10 gene -592C>A polymorphic locus genotypes and alleles between the Tatar RA patients and controls was statistically indistinguishable (p>0.8). Associations with the RA development for the CTLA4 gene +6230G>A polymorphic locus variants were not observed. Conclusion. Thus, in this paper, the relationship between the IL10 gene -592C>A polymorphic locus variants with the RA development in the Republic of Bashkortostan population was revealed (taking into account ethnic features). The evidence of any significant contribution of the CTLA4 gene +6230G>A polymorphism to the RA predisposition was not established.

ревматоидный артритполиморфный локусгенIL10CTLA4ассоциация

rheumatoid arthritispolymorphic locusgeneIL10CTLA4association

Список литературы

1. Ассоциация полиморфного локуса гена IL10 с развитием персистирующего олигоартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита / Л.Ш. Назарова [и др.] // Вестник РГМУ. 2015. N 4. С. 28-31.

2. Ассоциация полиморфного маркера G6230А гена СTLA4 с сахарным диабетом 1-го типа у больных русского происхождения / О.И. Копылова [и др.] // Проблемы Эндокринологии. 2012. Т. 58, N 4. C. 14-17.

3. Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит: диагностика, лечение // Врач. 2012. N 5. С. 6-9.

4. Гончар Г.А. Гендерные особенности течения ревматоидного артрита // Боль. Суставы. Позвоночник. 2013. N 2(10). C. 75-79.

5. Зинчук И.Ю., Амирджанова В.Н. Социальное бремя ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. 2014. T. 52, N 3. C. 331-335.

6. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител / И.А. Гусева [и др.] // Научно-практическая ревматология. 2016. Т. 54, N 1. C. 21-30.

7. Насонов Е.Л. Абатацепт при ревматоидном артрите: новая форма, новые механизмы, новые возможности // Научно-практическая ревматология. 2015. T. 53, N 5. C. 522-541.

8. Насонов Е.Л. Применение ингибиторов фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите: место этанерцепта // Научно-практическая ревматология. 2008. T. 46, N 5s. C. 1-20.

9. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е. Применение генно-инженерных биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита: общая характеристика (лекция) // Научно-практическая ревматология. 2013. T. 51, N 2. С. 163-169.

10. Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит // Ревматология. Национальное руководство / Под. ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 290-331.

11. Полиморфизм гена CTLA4 (49A/G) в русской популяции у больных сахарным диабетом 1 типа и здоровых доноров / Д.Д. Абрамов [и др.] // Сахарный диабет. 2007. T. 10, N 3. С. 2-3.

12. Association between polymorphisms of interleukin 10 with inflammatory biomarkers in East Chinese Han patients with rheumatoid arthritis / L. Ge [et al.] // Joint Bone Spine. 2015. Vol. 82(3). P. 18-186.

13. Association of the CTLA4 gene CT60/rs3087243 single-nucleotide polymorphisms with Graves' disease / W. Fang [et al.] // Biomedical Reports. 2015. Vol. 3(5). P. 691-696.

14. Confirmation of STAT4, IL2/IL21, and CTLA4 polymorphisms in rheumatoid arthritis / N.A. Daha [et al.] // Arthritis & Rheumatism. 2009. Vol. 60(5). P. 1255-1260.

15. Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4-CT60 polymorphism in rheumatoid arthritis / G. Orozco [et al.] // Tissue Antigens. 2004. Vol. 64(6). P. 667-670.

16. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci / E.A. Stahl [et al.] // Nature Genetics. 2010. Vol. 42(6). P. 508-514.

17. Haplotype analysis in simplex families and novel analytic approaches in a case-control cohort reveal no evidence of association of the CTLA-4 gene with rheumatoid arthritis / A. Barton [et al.] // Arthritis & Rheumatism. 2004. Vol. 50(3). P. 748-752.

18. Human Ig superfamily CTLA‐4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA‐4 cytoplasmic domains / P. Dariavach [et al.] // European Journal of Immunology. 1988. Vol. 18(12). P. 1901-1905.

19. Investigation of potential non-HLA rheumatoid arthritis susceptibility loci in a European cohort increases the evidence for nine markers / D. Plant [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. 2010. Vol. 69(8). P. 1548-1553.

20. Lipsky P.E. Rheumatoid Arthritis // Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. / Ed. E. Braunwald, A.S. Fauci, D.L. Kasper, S.L. Hauser, D.L. Longo, J.L. Jameson. New York: McGraw-Hill, 2001. P. 1928-1937.

21. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4 / P. Waterhouse [et al.] // Science. 1995. Vol. 270(5238). P. 985-988.

22. Mathew C.G. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Methods in Molecular Biology. 1984. Vol. 2. P. 31-34.

23. Multiple exta-articular manifestations are associated with poor survival in patients with rheumatoid arthritis / C. Turesson [et al.] // Annals of the Rheumatic Diseases. 2006. Vol. 65(11). P. 1533-1534.

24. Polymorphisms in STAT‐4, IL‐10, PSORS1C1, PTPN2 and MIR146A genes are associated differently with prognostic factors in Italian patients affected by rheumatoid arthritis / C. Ciccacci [et al.] // Clinical and Experimental Immunology. 2016. Vol. 186(2). P. 157-163.