2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2018-4-2-0-51420ГенетикаОТБОР ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ДЛЯ АНАЛИЗА АССОЦИАЦИЙ ПРИ ГЕНЕТИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХSELECTION OF POLYMORPHIC LOCI FOR ASSOCIATION ANALYSIS IN GENETIC-EPIDEMIOLOGICAL STUDIESПономаренкоИрина ВасильевнаPonomarenkoIrina V.ponomarenko215@yandex.ru20184200

Актуальность. Изучение роли наследственных факторов в формировании многофакторных признаков является актуальным, а применительно к мультифакториальным заболеваниям эти исследования имеют важное значение для медицины. При планировании генетико-эпидемиологических исследований мультифакториальных признаков (заболеваний) важное значение имеет отбор полиморфных локусов для поиска ассоциаций с исследуемым фенотипом (заболеванием). Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о подходах к отбору полиморфных локусов при проведении ассоциативных исследований. Материалы и методы. В обзор включены современные данные зарубежных и отечественных статей, найденные в Pubmed по данной теме. Результаты. Согласно современным представлениям при отборе полиморфных локусов генов-кандидатов для изучения ассоциаций с мультифакториальным признаком (заболеванием) следует учитывать следующие критерии: 1) наличие ассоциации с исследуемым признаком по результатам ранее проведенных полногеномных (GWAS) и/или ассоциативных (в том числе репликативных) исследований; 2) наличие ассоциации с фенотипами, имеющими с исследуемым признаком, общие биологические пути; 3) регуляторный потенциал (regSNP); 4) влияние на экспрессию генов (eSNP); 5) связь с несинонимическими заменами (nsSNP); 6) tagger SNP (tagSNP) 7) частота полиморфизма не менее 5% 8) функциональные эффекты (regSNP, eSNP, nsSNP) SNPs, находящихся в неравновесии по сцеплению (r2≥0.8) с отобранными для ассоциативного анализа полиморфизмами. В работе приведена характеристика современных мировых баз данных по функциональной геномике и биоинформатических методов анализа, используемых для in silico анализа регуляторного и eQTL значения SNPs, оценки их блочной структуры (SIFT, PolyPhen-2, HaploReg, rSNPs MAPPER, RegulomeDB, rSNPBase, SNP FuncPred, Blood eQTL browser, GTExportal, HaploView, LD TAG SNP Selection). Заключение. При отборе полиморфных локусов для ассоциативных исследований следует учитывать их ассоциации с исследуемым признаком по данным ранее проведенных исследований, регуляторный потенциал и влияние на экспрессию генов, nsSNP и tagSNP, популяционную частоту не менее 5%, функциональные эффекты сильно сцепленных с ними SNPs.

Background. The study of the role of hereditary factors in the formation of multifactorial signs is relevant, and in relation to multifactorial diseases, these studies are important for medicine. When planning genetic and epidemiological studies of multifactorial signs (diseases), it is important to select polymorphic loci to find associations with the studied phenotype (disease). The aim of the study. To carry out a systematic analysis of the data available in the modern literature on the approaches to the selection of polymorphic loci in the course of associative studies. Materials and methods. The review includes the current data of foreign and domestic articles on this topic found in Pubmed. Results. According to modern concepts, the selection of polymorphic loci of candidate genes to explore associations with a multifactorial trait (disease) requires the following criteria: 1) the presence of the association with the studied trait on the results of previously conducted genome-wide association (GWAS) and/or associative (i.e. replication) of research; 2) the presence of associations with phenotypes possessing common biological pathways with the studied trait; 3) regulatory capacity (regSNP); 4) influence on gene expression (eSNP); 5) association with nonsynonymous substitutions (nsSNP); 6) tagger SNP (tagSNP) 7) polymorphism frequency no less than 5% 8) functional effects (regSNP, eSNP, nsSNP) of SNPs in non-equilibrium by coupling (r2≥0.8) with polymorphisms selected for association analysis. The paper presents the characteristics of modern world databases on functional genomics and bioinformatics analysis methods used for in silico analysis of regulatory and eqtl SNPs values, evaluation of their block structure (SIFT, PolyPhen-2, HaploReg, rSNPs MAPPER, RegulomeDB, rSNPBase, SNP FuncPred, Blood eQTL browser, GTExportal, HaploView, LD TAG SNP Selection). Conclusion. The selection of polymorphic loci for associative studies should take into account their association with the studied feature according to the previous studies, the regulatory potential and the effect on gene expression, nsSNP and tagSNP, population frequency of at least 5%, and the functional effects of strongly coupled SNPs.

полиморфизмассоциациирегуляторный потенциалeSNPnsSNPtagSNPpolymorphismassociationsregulatory potentialeSNPnsSNPtagSNPСписок литературыВыявление новых маркеров предрасположенности к преэклампсии путем анализа регуляторных участков генов, дифференциально экспрессирующихся в плацентарной ткани / В.Н. Сереброва [и др.] // Молекулярная биология. 2016. Т. 50, N 5. С. 870-879.Генетическое разнообразие и структура неравновесия по сцеплению гена MTHFR в популяциях Северной Евразии / Е.А. Трифонова [и др.] // Acta naturae. 2012. Т.4, N 1(12). С. 55-71.Исследование молекулярно-генети­ческих маркеров роста человека / А.С. Глотов [и др.] // Экологическая генетика. 2012. Т. X, N 4. С. 77-84.Полиморфизм генов, контролирующих процессы эластогенеза, и риск развития пролапса тазовых органов у женщин / М.Б. Хаджиева [и др.] // Генетика. 2015. Т. 51, N 10. С. 1191.Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. 2015. Т. 51, N 4. С. 491.Пузырев В.П., Кучер А.Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека // Генетика. 2011. Т. 47, N 12. С. 1573-1585.Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией / Е.А. Трифонова [и др.] // Acta naturae. 2014. Т.6, N 2(21). С.77-90.Хусаинова Р.И. Молекулярно-генети­ческие основы метаболических остеопатий: автореф. дис. … д-ра. биол. наук. Уфа, 2015. 48 с.A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility / A.V. Polonikov [et al.] // Pharmacogenet Genomics. 2017. Vol. 27(2). P. 57-69. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000261.A large-scale candidate-gene association study of age at menarche and age at natural menopause / C. He [et al.] // Hum. Genet. 2010. N 128. P. 515-527.A method and server for predicting damaging missense mutations / I.A. Adzhubei [et al.] // Nature methods. 2010. Vol. 7(4). P. 248-249. DOI: 10.1038/nmeth0410-248.Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB / A.P. Boyle [et al.] // Genome Research. 2012. Vol. 22(9). P. 1790-1797. PMID: 22955989.Association of adiposity genetic variants with menarche timing in 92,105 women of European descent / L. Fernandez-Rhodes [et al.] // Am. J. Epidemiol. 2013. N 178. P. 451-460.Candidate-gene association study of mothers with pre-eclampsia, and their infants, analyzing 775 SNPs in 190 genes / K.A. Goddard [et al.] // Hum. Hered. 2007. Vol. 63(1). P. 1-16.Evaluation of GWAS-identified genetic variants for age at menarche among Chinese women / R.J. [et al.] // Hum Reprod. 2013. N 4. P. 1135-43.Fibulin-5 (FBLN5) gene polymorphism is associated with pelvic organ prolapse / M.B. Khadzhieva [et al.] // Maturitas. 2014. Vol. 78(4). P. 287-92. DOI: 10.1016/j.maturitas.2014.05.003. Epub 2014 May 13.Functional analysis of genetic variation in catechol–o–methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein enzyme activity in postmortem human brain / J. Chen [et al.] // Am J Hum Genet. 2004. N 75. Р. 807-821.Kumar P., Henikoff S., Ng P.C. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm // Nat Protoc. 2009. Vol. 4(7). P. 1073-81.Novel Polymorphism in the Promoter of the CYP4A11 Gene Is Associated with Susceptibility to Coronary Artery Disease / S. Sirotina [et al.] // Dis Markers. 2018. N. 2018. P. 5812802. DOI: 10.1155/2018/5812802. eCollection 2018.On the identification of potential regulatory variants within genome wide association candidate SNP sets / C. Chen [et al.] // BMC Medical Genomics. 2014. N 7. P. 34. DOI: 10.1186/1755-8794-7-34Parent-of-origin-specific allelic associations among 106 genomic loci for age at menarche / J.R. Perry [et al.] // Nature. 2014. N 514. P. 92-97.Polymorphism rs3828903 within MICB Is Associated with Susceptibility to Systemic Lupus Erythematosus in a Northern Han Chinese Population / Y. Zhang [et al.] // Journal of Immunology Research. 2016. N 2016. P. 1343760.Riva A. Large-scale computational identification of regulatory SNPs with rSNP-MAPPER // BMC Genomics. 2012. Vol. 13(4). P. S7.rSNPBase: a database for curated regulatory SNPs / L. Guo [et al.] // Nucleic Acids Res. 2014. Vol. 42(D1). P. D1033-D1039. DOI: 10.1093/nar/gkt1167.Systematic identification of trans eqtls as putative drivers of known disease associations / H.J. Westra [et al.] // Nat Genet. 2013. N 45. P. 1238-1243.Tak Y.G., Farnham P.J. Making sense of GWAS: using epigenomics and genome engineering to understand the functional relevance of SNPs in non-coding regions of the human genome // Epigenetics & Chromatin. 2015. N 8. P. 57. DOI: 10.1186/s13072-015-0050-4.The GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues // Nature. 2017. N 550. P. 204-213. DOI: 10.1038/nature24277.Thirty new loci for age at menarche identified by a meta-analysis of genome-wide association studies / C.E. Elks [et al.] // Nat. Genet. 2010. N 42. P. 1077-1085.Verification of the Chromosome Region 9q21 Association with Pelvic Organ Prolapse Using RegulomeDB Annotations / M.B. Khadzhieva [et al.] // BioMed Research International. 2015. N 2015. P. 837904. DOI: 10.1155/2015/837904.Ward L.D., Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease // Nucleic Acids Res. 2016. N 44. P. D877-D881.Ward L.D., Kellis M. HaploReg: a resource for exploring chromatin states, conservation, and regulatory motif alterations within sets of genetically linked variants // Nucleic Acids Res. 2012. N 40. P. D930-D934.Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies // Nucleic Acids Res. 2009. N 37. P. W600-5.Yermachenko A., Dvornyk V. UGT2B4 previously implicated in the risk of breast cancer is associated with menarche timing in Ukrainian females // Gene. 2014. Vol. 590(1). P. 85-89.