2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2018-4-3-0-21503ГенетикаМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ КОМБИНАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ СИСТЕМЫ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ С РАЗВИТИЕМ ИЗОЛИРОВАННОГО ДЕФЕКТА МЕЖЖЕЛУДОЧКОВОЙ ПЕРЕГОРОДКИ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕMOLECULAR-GENETIC ANALYSIS OF ASSOCIATIONS OF POLYMORPHOUS GENES COMBINATIONS OF THE XENOBIOTICS BIOTRANSFORMATION WITH THE ISOLATED VENTRICULAR SEPTAL DEFECT DEVELOPMENT IN THE KRASNODAR TERRITORYЛазаревКонстантин ЮрьевичLazarevKonstantin Yu.lazarev_ku@mail.ruБрайкоОльга ПавловнаBraikoOlga P.20184300

Актуальность: Изучение вовлеченности полиморфизма генов-кандидатов системы биотрансформации ксенобиотиков в формирование врожденных пороков развития у детей является одной из актуальных задач современной медицины. Цель исследования: Определить ассоциации комбинаций полиморфизмов генов системы биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью формирования дефекта межжелудочковой перегородки (ДМЖП) у детей в Краснодарском крае. Материалы и методы: В исследование включены дети с верифицированным ДМЖП (100 человек), средний возраст 3.11±0.81 лет. Группой популяционного контроля явились родители детей с ДМЖП, не имеющие врожденных пороков развития. Все исследуемые имели славянскую национальность и являются коренными жителями Краснодарского края. Проведены выделение ДНК и амплификация полиморфизмов генов в режиме реального времени; проведен анализ полученных генотипов при помощи метода дискриминации аллелей. Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга и для сравнения распределений частот генотипов и аллелей в выборке больных и здоровых использовали критерий χ2. Результаты: Показана статистическая достоверность 5 комбинаций генотипов,  имеющих повышенный риск формирования ДМЖП: CYP1B 1432AA х NAT2 590GG, CYP1B1 432GG х CYP3A4 664TT, CYP3A4 664TT х CYP3A5 6986AA – для лиц мужского пола, CYP1B1 432AG х NAT2 590АА, CYP2C9 1075AC х CYP3A4 664TC – для лиц женского пола, с показателями (р<0.05, OR=3.29, 95% CI=1.11-9.74), (р<0.05, OR=14.23, 95% CI=1.72-117.86), (р<0.05, OR=4.75, 95% CI=0.98-23.10), (р<0.05, OR=2.66, 95% CI=0.95-7.41), (р<0.05, OR=7.07, 95% CI=0.77-64.83) соответственно и 3 комбинации протективного характера NAT2 590GA х ABCB1 3435CT (р<0.05, OR=0.37, 95% CI=0.15-0.94), CYP1B1 432АА х CYP2C9 1075AA (р<0.05, OR=0.40, 95% CI=0.17-1.00) – для лиц мужского пола,  CYP2C9 1075AC х CYP3A56986AA (р<0.05, OR=0.36, 95% CI=0.13-1.03) – для лиц женского пола. Заключение: Установлены 8 парных сочетаний генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированных с риском развития изолированного дефекта межжелудочковой перегородки.

Background: The study of the involvement of polymorphisms of candidate genes of the biotransformation system of xenobiotics in the formation of congenital malformations in children is one of the urgent problems of modern medicine. The aim of the study: To estimate the polymorphous genes associations of the xenobiotic biotransformation system with ventricular septal defect predilection in children in Krasnodar region. Materials and methods: Children with verified VSD (100 participants), mean age 3.11+0.85, were tested in the research,. The parents (without congenital minimum effective temperature) of children with VSD were tested as a population group. The participants were the innates of the Krasnodar Territory and belonged to the Slavic nationality. The DNA and polymorphous genes amplification were made in the real time mode; the derived genotypes were analysed by the alleles’ discrimination method. The x2 criterion, for concordance estimation genotypes distribution of expected meanings by Hardy- Weinberg equilibrium and for the comparison of frequency genotypes and alleles distribution (among healthy and diseased patients), were used. Results: The statistical validity (having high risk of VSD formation) of 5 genotypes combinations was revealed: CYP1B 1432AA x NAT2 590GG, CYP1B1 432GG x CYP03A4 664TT, CYP3A4 664TT x CYP3A5 6986AA – male gender, CYP1B1 432AG x NAT2 590AA, CYP2C9 1075AC x CYP3A4 664TC – female gender, with indices (р<0.05, OR=3.29, 95% CI=1.11-9.74), (р<0.05, OR=14.23, 95% CI=1.72-117.86), (р<0.05, OR=4.75, 95% CI=0.98-23.10), (р<0.05, OR=2.66, 95% CI=0.95-7.41), (р<0.05, OR=7.07, 95% CI=0.77-64.83), including 3 combinations of protective character NAT2 590GA х ABCB1 3435CT (р<0.05, OR=0.37, 95% CI=0.15-0.94), CYP1B1 432АА х CYP2C9 1075AA (р<0.05, OR=0.40, 95% CI=0.17-1.00) – male gender, CYP2C9 1075AC х CYP3A56986AA (р<0.05, OR=0.36, 95% CI=0.13-1.03) – female gender. Conclusion: Eight pairs of combinations of genotypes of xenobiotic biotransformation enzymes associated with the risk of developing an isolated defect of the interventricular septum were established.

врожденный дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП)ферменты биотрансформации ксенобиотиков (ФБК)полиморфизммаркер предрасположенностиКраснодарский крайcongenital ventricular septal defect (VSD)enzymes of xenobiotics biotransformation (EXB)polymorphismpredilection markerKrasnodar regionСписок литературыВрожденные пороки сердца: распространенность в популяции, факторы риска / А.В. Богачева [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. 2012. N 1. С. 19-24.Динамика частоты врожденных пороков развития в РФ (по данным федеральной базы мониторинга ВПР за 2006-2012 гг.) / Н.С. Демикова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015. N 2. С. 72-77.Особенности эпидемиологии врожденных пороков сердца у детей г. Кемерово как крупного промышленного центра / А.В. Шабалдин [и др.] // . 2014. N 4. С. 38-46.Врожденные аномалии (пороки) системы кровообращения у населения России и их оперативное лечение (2005-2014 годы) / Л.А. Бокерия [и др.] // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2016. N 4. С. 202-206.Лазарев К.Ю., Голубцов В.И. Анализ структуры и распространенности изолированных врожденных пороков развития системы кровообращения среди новорожденных Краснодарского края (по результатам мониторинга 1998-2009гг) // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. Т. 2, N 125. С. 95-100.Влияние социальных, медицинских и экологических факторов на формирование спорадических врожденных пороков сердца / А.В. Шабалдин [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018. Т. 63, N 1. С. 14-21.Glutathione S-transferase genes and the risk of type 2 diabetes mellitus: Role of sexual dimorphism, gene-gene and gene-smoking interactions in disease susceptibility / I. Azarova [et al.] // J Diabetes. 2018. Vol. 10(5). P. 398-407. doi: 10.1111/1753-0407.12623.Robert A.M. Tacrolimus pharmacokinetics and pharmacogenetics: influence of adenosine triphosphate-binding cassette B1 (ABCB1) and cytochrome (CYP) 3A polymorphisms // Fundamental and clinical pharmacology. 2007. Vol. 21(4). P. 427-435.Saab Y.B., Robert A.M., Langaee T. Genetic Polymorphisms of CYP2C9: Comparison of Prevalence in the Lebanese Population with Other Populations // Pharmacology & Pharmacy. 2011. N 2. P. 88-93.The contribution of CYP2C gene subfamily involved in epoxygenase pathway of arachidonic acids metabolism to hypertension susceptibility in Russian population / A. Polonikov [et al.] // Clin Exp Hypertens. 2017. Vol. 39(4). P. 306-311. doi: 10.1080/10641963.2016.1246562.Haiyan J. Biomarker insights. 2010. N 5. P. 21-27.A Novel Polymorphism in the Promoter of the CYP4A11 Gene Is Associated with Susceptibility to Coronary Artery Disease / S. Sirotina [et al.] // Dis Markers. 2018. P. 5812802. doi: 10.1155/2018/5812802.Polymorphisms of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 and risk of coronary heart disease in Russian population / A. Polonikov [et al.] // Gene. 2017. N 627. P. 451-459. doi: 10.1016/j.gene.2017.07.004.Cotoa,e E. Functional polymorphisms in the CYP3A4, CYP3A5, and CYP21A2 genes in the risk for hypertension in pregnancy // Biochemical and biophysical research communications. 2010. Vol. 397(3). P. 576-579.J.G. The distribution of allelic and genotypic frequencies of  N-Acetyltransferase-2 variants in an Argentine population // J infect dev ctries. 2012. Vol. 6(9). P. 671-674.Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002. 312 с.