2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2018-4-3-0-41513ГенетикаЭВОЛЮЦИОННО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РОЛИ РЕГУЛЯТОРНЫХ УЧАСТКОВ ГЕНА CORO2A В ФОРМИРОВАНИИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К ПРЕЭКЛАМПСИИ У РУССКИХ И ЯКУТОВEVOLUTIONARY-GENETIC ANALYSIS OF THE ROLE OF REGULATORY REGIONS IN CORO2A GENE IN THE DEVELOPMENT OF HEREDITARY PREDISPOSITION TO PREECLAMPSIA IN RUSSIAN AND YAKUT ETHNIC GROUPSСереброваВиктория НиколаевнаSerebrovaVictoria N.vika.serebrova@medgenetics.ruТрифоноваЕкатерина АлександровнаTrifonovaEkaterina A.СтепановВадим АнатольевичStepanovВадим A.20184300

Актуальность: Преэклампсия (ПЭ) признана одним из наиболее тяжелых осложнений беременности и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, поскольку в настоящее время отсутствуют прогностические биомаркеры и эффективная фармакологическая терапия ПЭ, а ее этиопатогенез остается плохо изученным. В связи с этим, изучение генетической компоненты ПЭ представляется актуальным. Цель исследования: Изучение генетической компоненты ПЭ по системе регуляторных полиморфных вариантов (rSNP) нового гена-кандидата CORO2A и выявление роли естественного отбора в ее формировании. Материалы и методы: Проанализировано 925 образцов ДНК женщин из этнических выборок русских и якутов (группа больных ПЭ, N=412 чел.; контрольная группа, N=513 чел.). Поиск rSNP проводили с помощью ресурса «RegulomeDB». Генотипирование осуществляли методом MALDI-TOF масс-спектрометрии. Для сравнения частот аллелей и генотипов между анализируемыми группами использовали критерий χ² Пирсона или двусторонний точный тест Фишера. Для поиска сигналов естественного отбора в эволюционной линии парвотряда Catarrhini использовали метод INSIGHT. Результаты: В этнической выборке русских для аллеля C регуляторного полиморфного варианта rs10985257 показана ассоциация с развитием ПЭ (p=0.005, OR=2.33, CI:1.32-4.11), тогда как аллель A (p=0.005, OR=0.43, CI:0.24-0.76) и генотип AA (p=0.02, OR=0.45, CI:0.24-0.85) обладают протективными свойствами. В эволюционной линии парвотряда Catarrhini выявлено действие слабого очищающего отбора для rs10985257, rs2231656 и rs78486797. Заключение: Продемонстрирована значимая роль rs10985257 и его адаптивных изменений на макроэволюционном уровне в формировании наследственной предрасположенности к ПЭ.

Background: Preeclampsia (PE) is one of the most serious pregnancy complications and is the leading cause of maternal and perinatal morbidity and mortality, because there are currently no prognostic biomarkers and effective pharmacological therapy of PE, and the etiopathogenesis of this pathology remains poorly understood. Therefore, studying the genetics components of PE is a promising approach. The aim of the study: To study PE genetics components via the regulatory polymorphic variants (rSNPs) of the new CORO2A candidate gene and to detect the role of natural selection in its formation. Materials and methods: We analyzed 925 DNA samples of women from two ethnic groups: Russian and Yakut (a group of patients with PE, N=412 women and a control group, N=513 women). The search of rSNPs was conducted using the online resource «RegulomeDB». Genotyping was performed using MALDI-TOF mass-spectrometry. Chi-square or Fisher's exact tests were used to compare the frequencies of alleles and genotypes between the analyzed groups. We used the INSIGHT method to detect the signals of natural selection in the evolutionary line of parvorder Catarrhini. Results: In the Russian population, for the allele C of regulatory polymorphism variant rs10985257 has been shown to associate with preeclampsia (p=0.005, OR=2.33, CI:1.32-4.11), while the allele A (p=0.005, OR=0.43, CI:0.24-0.76) and genotype AA (p=0.02, OR=0.45, CI:0.24-0.85) have protective properties. In the evolutionary line of parvorder Catarrhini we demonstrated the effect of weak negative selection for rs10985257, rs2231656 and rs78486797. Conclusions: We demonstrated a significant role of the rs10985257 and adaptive changes of this rSNP at the macroevolutionary level in the formation of hereditary predisposition to PE.

преэклампсиярегуляторный однонуклеотидный полиморфный вариант (rSNP)ассоциативное исследованиеген CORO2Aплацентатранскриптоместественный отборpreeclampsiaregulatory single-nucleotide polymorphisms (rSNPs)association studyCORO2A geneplacentatranscriptomenatural selectionСписок литературыCorbo R.M., Gambina G., Scacchi R. How contemporary human reproductive behaviors influence the role of fertility-related genes: the example of the p53 gene // PLoS One. 2012. Vol. 7(4). e35431.A phylomedicine approach to understanding the evolution of auditory sensory perception and disease in mammals / J.D. Kirwan [et al.] // Evol Appl. 2013. Vol. 6(3). P. 412-422.Saeb A.T., Al-Naqeb D. The impact of evolutionary driving forces on human complex diseases: a population genetics approach // Scientifica (Cairo). 2016. 2016:2079704.Scheinfeldt L.B., Tishkoff S.A. Recent human adaptation: genomic approaches, interpretation and insights // Nat Rev Genet. 2013. Vol. 14(10). P. 692-702.Boeldt D.S. Bird I.M. Vascular adaptation in pregnancy and endothelial dysfunction in preeclampsia // J Endocrinol. 2017. Vol. 232(1). P. R27-R44.Tannetta D., Sargent I. Placental disease and the maternal syndrome of preeclampsia: missing links? // Curr Hypertens Rep. 2013. Vol. 15(6). P. 590-599.Характеристика транскриптома плацентарной ткани у женщин с физиологической беременностью и преэклампсией / Е.А. Трифонова [и др.] // Acta Naturae. 2014. T. 6, N 2(21). С. 77-90.A lesson for cancer research: placental microarray gene analysis in preeclampsia / F. Louwen F [et al.] // Oncotarget. 2012. Vol. 3(8). P. 759-773.Поиск регуляторных SNPs, связанных с развитием рака толстой кишки, в генах АРС и МLH1 / Е.В. Антонцева [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2011. Т. 15, N 4. С. 644-652.Jones B.L., Swallow D.M. The impact of cis-acting polymorphisms on the human phenotype // Hugo J. 2011. Vol. 5(1-4). P. 13-23.Abrams E.T., Rutherford J.N. Framing postpartum hemorrhage as a consequence of human placental biology: an evolutionary and comparative perspective // Am Anthropol. 2011. Vol. 113(3). P. 417-430.Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. Fetal-maternal conflict, trophoblast invasion, preeclampsia, and the red queen // Hypertens Pregnancy. 2008. Vol. 27(2). P. 183-196.Elliot M.G. Oxidative stress and the evolutionary origins of preeclampsia // J Reprod Immunol. 2016. N 114. P. 75-80.Preeclampsia and human reproduction. An essay of a long term reflection / P.Y. Robillard [et al.] // J Reprod Immunol. 2003. Vol. 59(2). P. 93-100.A transcriptional profile of the decidua in preeclampsia / M. Løset [et al.] // Am J Obstet Gynecol. 2011. Vol. 204(1). P. e1-27.Identification of differential gene expression profiles in placentas from preeclamptic pregnancies versus normal pregnancies by DNA microarrays / T. Meng [et al.] // OMICS. 2012. Vol. 16(6). P. 301-311.Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB / A.P. Boyle [et al.] // Genome Res. 2012. Vol. 22(9). P. 1790-1797.Разин С.В., Гаврилов А.А., Ульянов С.В. Регуляторные элементы эукариотического генома, контролирующие транскрипцию // Молекулярная биология. 2015. Т. 49, N 2. С. 212-223.Mapping determinants of human gene expression by regional and genome-wide association / V.G. Cheung [et al.] // Nature. 2005. Vol. 437(7063). P. 1365-1369.Степанов В.А., Трифонова Е.А. Мультиплексное генотипирование однонуклеотидных полиморфных маркеров методом масс-спектрометрии MALDI-TOF: частоты 56 SNP в генах иммунного ответа в популяциях человека // Молекулярная биология. 2013. Т. 47, N 6. С. 976-986.Inference of natural selection from interspersed genomic elements based on polymorphism and divergence / I. Gronau [et al.] // Mol Biol Evol. 2013. Vol. 30(5). P. 1159-1171.Genome-wide inference of natural selection on human transcription factor binding sites / L. Arbiza [et al.] // Nat Genet. 2013. Vol. 45(7). P. 723-729.Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Роль регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии // Медицинская генетика. 2016. Т. 15, N 5. С. 32-34.A global reference for human genetic variation // 1000 Genomes Project Consortium. Nature. 2015. Vol. 526(7571). P. 68-74.Coronin 2A mediates actin-dependent de-repression of inflammatory response genes / W. Huang [et al.] // Nature. 2011. Vol. 470(7334). P. 414-418.Downregulation of cytochromes P450 in growth-stimulated rat hepatocytes: role of c-Myc induction and impaired C/EBP binding to DNA / M. Tinel [et al.] // J Hepatol. 2003. Vol. 39(2). P. 171-178.Gathiram P., Moodley J. Pre-eclampsia: its pathogenesis and pathophysiology // Cardiovasc J Afr. 2016. Vol. 27(2). P. 71-78.Saito S., Sakai M. Th1/Th2 balance in preeclampsia // J Reprod Immunol. 2003. Vol. 59(2). P. 161-173.Radde J., Löning T., Bamberger A.M. Expression pattern of the CCAAT/enhancer-binding protein C/EBP-beta in gestational trophoblastic disease // Int J Gynecol Pathol. 2004. Vol. 23(4). P. 373-377.Oxidative stress-induced C/EBPβ inhibits β-catenin signaling molecule involving in the pathology of preeclampsia / B. Zhuang [et al.] // Placenta. 2015. Vol. 36(8). P. 839-846.