2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2019-5-1-0-11605ГенетикаИспользование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор)Using the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its modifications for analysis of gene-gene and gene-environment interactions in genetic-epidemiological studies (review)ПономаренкоИрина ВасильевнаPonomarenkoIrina V.ponomarenko_i@bsu.edu.ru20195100

Актуальность: При генетико-эпидемиологическом исследовании мультифакториальных признаков (заболеваний) важной задачей является оценка ген-генных и генно-средовых взаимодействий, ассоциированных с изучаемым фенотипом. Цель исследования: Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о возможностях метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его различных модификаций (GMDR, MB-MDR) при изучении ген-генных и генно-средовых взаимодействий. Материалы и методы: В обзор включены современные данные зарубежных и отечественных статей, найденные в Pubmed по данной теме. Результаты: Метод MDR дает возможность оценивать ген-генные и генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с качественными фенотипами с учетом коррекции на качественные ковариаты и проводить их валидацию с помощью пермутационного теста. Так же он позволяет проводить кросс-валидацию моделей, оценивать характер (synergy, additive, redundancy) и силу (доля вклада в энтропию) этих взаимодействий и их визуализировать графически. Данный метод не дает возможность изучать количественные фенотипы и учитывать количественные ковариаты. Метод MB-MDR позволяет анализировать межгенные и генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с качественными и количественными фенотипами, учитывать в анализе ковариаты, проводить валидацию полученных моделей с помощью пермутационного теста, а также определять отдельные комбинации факторов, ассоциированные с исследуемыми фенотипами с учетом ковариат и значимости (рисковое или протективное значение). Метод GMDR дает возможность оценивать ген-генные и генно-средовые взаимодействия, ассоциированные с качественными фенотипами с учетом коррекции на качественные и количественные ковариаты, проводить их валидацию с помощью пермутационного теста и визуализировать графически, позволяет проводить кросс-валидацию наиболее значимых моделей с учетом коррекции на ковариаты и множественные сравнения (пермутационный тест). Заключение: При генетико-эпидемиологическом исследовании наиболее оптимальным является использование вначале метода MB-MDR для установления наиболее значимых SNP×SNP и генно-средовых взаимодействий, их валидация с помощью пермутационного теста, а также определение конкретных комбинаций, ассоциированных с исследуемым фенотипом. Далее с помощью метода GMDR проведение кросс-валидации наиболее значимых моделей с учетом коррекции на ковариаты и множественные сравнения (пермутационный тест). Затем использование метода MDR для оценки характера (synergy, additive, redundancy) и силы (доля вклада в энтропию) SNP×SNP и генно-средовых взаимодействий и их графической визуализации.

Background: In the genetic and epidemiological study of multifactorial signs (diseases), an important task is to assess the genetic and genetic-environmental interactions associated with the studied phenotype. The aim of the study: To carry out a systematic analysis of the data available in the modern literature on the possibilities of the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its various modifications (GMDR, MB-MDR) in the study of gene-gene and gene-environment interactions. Materials and methods: The review includes modern data of foreign and domestic articles on this topic found in Pubmed. Results: The MDR method makes it possible to evaluate gene-gene and gene-environment interactions associated with qualitative phenotypes, taking into account the correction for qualitative covariates and to carry out their validation using a permutation test. It also allows for cross-validation of models, assessment of the nature (synergy, additive, redundancy) and strength (contribution to entropy) of these interactions and their graphical visualization. This method makes it impossible to study quantitative phenotypes and to take into account quantitative covariates. The MB-MDR method allows to analyze the intergenic and gene-environment interactions associated with qualitative and quantitative phenotypes, to take into account covariates in the analysis, to validate the obtained models using the permutation test, and to determine individual combinations of factors associated with the studied phenotypes, taking into account covariates and significance (risk or protective value). The GMDR method makes it possible to evaluate gene-gene and gene-environment interactions associated with qualitative phenotypes with regard to correction for qualitative and quantitative covariates, to carry out their validation using the permutation test and visualize graphically; it allows for cross-validation of the most significant models, taking into account correction for covariates and multiple comparisons (permutation test). Conclusion: In the genetic-epidemiological study, the most optimal method is to use the MB-MDR method to establish the most significant SNP×SNP and gene-environment interactions, their validation by means of the permutation test, as well as to determine the specific combinations associated with the phenotype under study. Next, using the GMDR method, cross-validation of the most significant models, taking into account the correction for covariates and multiple comparisons (permutation test), and, finally, the use of the MDR method to estimate the nature (synergy, additive, redundancy) and strength (contribution to entropy) of SNP×SNP and gene-environment interactions and their graphical visualization.

полиморфизмассоциацииSNP×SNP взаимодействиягенно-средовые взаимодействияMDRMB-MDRGMDRpolymorphismassociationsSNP×SNP interactionsgene-environment interactionsMDRMB-MDRGMDRСписок литературыDvornyk V., Haq W. Genetics of age at menarche: a systematic review // Human Reproduction Update. 2012. Vol. 18(2). P. 198-210. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmr050Genome-wide association studies and epistasis analyses of candidate genes related to age at menarche and age at natural menopause in a Korean population / J.A. Pyun [et al.]// Menopause. 2014. N 21. P. 522-9. DOI: 10.1097/GME.0b013e3182a433f7A Novel Polymorphism in the Promoter of the CYP4A11 Gene Is Associated with Susceptibility to Coronary Artery Disease / S. Sirotina [et al.] // Dis Markers. 2018. N 2018. P. 5812802. DOI:10.1155/2018/5812802PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses / S. Purcell [et al.] // Am J Hum Genet. 2007. N 81. P. 559-75. DOI: 10.1086/519795A Markov Chain Monte Carlo Technique for Identification of Combinations of Allelic Variants Underlying Complex Diseases in Humans / A.V. Favorov [et al.] // Genetics. 2005. Vol. 171(4). P. 2113-2121. DOI: 1534/genetics.105.048090Lvovs D., Favorova O.O., Favorov A.V. A Polygenic Approach to the Study of Polygenic Diseases // Acta naturae. 2012. Vol. 4(3(14)). P. 59-71.A roadmap to multifactor dimensionality reduction methods / D. Gola [et al.]// Brief Bioinform. 2015. Vol. 17(2). P. 293-308. DOI: https://doi.org/10.1093/bib/bbv038Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M.D. Ritchie [et al.] // Am J Hum Genet. 2001. Vol. 69(1). P. 138-47. DOI: https://doi.org/10.1086/321276Genome Wide Association Study of Age at Menarche in the Japanese Population / C. Tanikawa [et al.] // PLoS ONE. 2013. Vol. 8(5). P. e63821. DOI:10.1371/journal.pone.0063821Reverse Pathway Genetic Approach Identifies Epistasis in Autism Spectrum Disorders / I. Mitra [et al.] // PLoS Genet. 2017. Vol. 13(1). P. e1006516. DOI:10.1371/journal.pgen.1006516Combinations of Polymorphic Markers of Chemokine Genes, Their Receptors and Acute Phase Protein Genes As Potential Predictors of Coronary Heart Diseases / T.R. Nasibullin [et al.] // Acta Naturae. 2016. Vol. 8(1). P. 111-6.Variants of the Coagulation and Inflammation Genes Are Replicably Associated with Myocardial Infarction and Epistatically Interact in Russians / R.M. Barsova [et al.] // PLoS One. 2015. Vol. 10(12). P. e0144190. DOI:10.1371/journal.pone.0144190Variants of MicroRNA Genes: Gender-Specific Associations with Multiple Sclerosis Risk and Severity / I. Kiselev [et al.] // Int J Mol Sci. 2015. Vol. 16(8). P. 20067-81. DOI:10.3390/ijms160820067Genes of tumor necrosis factors and their receptors and the primary open angle glaucoma in the population of Central Russia / E. Tikunova [et al.] // Int J Ophthalmol. 2017. Vol. 10(10). P. 1490-1494. DOI:10.18240/ijo.2017.10.02A Comparative Study on Multifactor Dimensionality Reduction Methods for Detecting Gene-Gene Interactions with the Survival Phenotype / S. Lee [et al.] // Biomed Res Int. 2015. N 2015. P. 671859. DOI: http://dx.doi.org/10.1155/2015/671859A Multiple Interaction Analysis Reveals ADRB3 as a Potential Candidate for Gallbladder Cancer Predisposition via a Complex Interaction with Other Candidate Gene Variations / R. Rai [et al.] // Int J Mol Sci. 2015. Vol. 16(12). P. 28038-49. DOI:10.3390/ijms161226077Gene-gene and gene-environmental interactions of childhood asthma: a multifactor dimension reduction approach / M.W. Su [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7(2). P. e30694. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030694Interactions between genetic variants in AMH and AMHR2 may modify age at natural menopause / M.G. Braem [et al.] // PLoS One. 2013. Vol. 8(3). P. e59819. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0059819The Cumulative Effect of Gene-Gene and Gene-Environment Interactions on the Risk of Prostate Cancer in Chinese Men / M. Liu [et al.] // Int J Environ Res Public Health. 2016. Vol. 13(2). P. 162. DOI:10.3390/ijerph13020162Exploring the interaction among EPHX1, GSTP1, SERPINE2, and TGFB1 contributing to the quantitative traits of chronic obstructive pulmonary disease in Chinese Han population / L. An [et al.] // Hum Genomics. 2016. Vol. 10(1). P. 13. DOI:10.1186/s40246-016-0076-0Effects of High-Order Interactions among IGFBP-3 Genetic Polymorphisms, Body Mass Index and Soy Isoflavone Intake on Breast Cancer Susceptibility / Q. Wang [et al.] // PLoS One. 2016. Vol. 11(9). P. e0162970. DOI:10.1371/journal.pone.0162970Genetic polymorphisms associated with the inflammatory response in bacterial meningitis / F.L. Fontes [et al.] // BMC Med Genet. 2015. N 16. P. 70. DOI:10.1186/s12881-015-0218-6PACSIN2 polymorphism is associated with thiopurine-induced hematological toxicity in children with acute lymphoblastic leukaemia undergoing maintenance therapy / A. Smid [et al.] // Sci Rep. 2016. N 6. P. 30244. DOI:10.1038/srep30244Interactions among variants in TXA2R, P2Y12 and GPIIIa are associated with carotid plaque vulnerability in Chinese population / X. Yi [et al.] // Oncotarget. 2018. Vol. 9(25). P. 17597-17607. DOI:10.18632/oncotarget.24801Genetic polymorphisms in CDH1 are associated with endometrial carcinoma susceptibility among Chinese Han women / Y.H. Geng [et al.] // Oncol Lett. 2018. Vol. 16(5). P. 6868-6878. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2018.9469Effect of GRM7 polymorphisms on the development of noise-induced hearing loss in Chinese Han workers: a nested case-control study / P. Yu [et al.] // BMC Med Genet. 2018. Vol. 19(1). P. 4. DOI:10.1186/s12881-017-0515-3Dvl3 polymorphism interacts with life events and pro-inflammatory cytokines to influence major depressive disorder susceptibility / J. Zhang [et al.] // Sci Rep. 2018. Vol. 8(1). P. 14181. DOI:10.1038/s41598-018-31530-2Childhood trauma interacted with BDNF Val66Met influence schizophrenic symptoms / X.J. Bi [et al.] // Medicine (Baltimore). 2018. Vol. 97(13). P. e0160. DOI: 10.1097/MD.0000000000010160Polymorphisms of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 and risk of coronary heart disease in Russian population / A. Polonikov [et al.] // Gene. 2017. N 627. P. 451-459. DOI: 10.1016/j.gene.2017.07.004A comprehensive contribution of genes for aryl hydrocarbon receptor signaling pathway to hypertension susceptibility / A.V. Polonikov [et al.] // Pharmacogenet Genomics. 2017. Vol. 27(2). P. 57-69. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000261A flexible computational framework for detecting, characterizing,and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility / J. Moore [et al.] // Journal of Theoretical Biology. 2006. Vol. 241(2). P. 252-261. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2005.11.036Москаленко М.И. Вклад генетических полиморфизмов матриксных металлопротеиназ в формирование предрасположенности к эссенциальной гипертензии: дис. … канд. биол. наук. Белгород, 2017. 231с.Mbmdr: an R package for exploring gene–gene interactions associated with binary or quantitative traits / M.L. Calle [et al.] // Bioinformatics. 2010. Vol. 26(17). P. 2198-2199. DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btq352Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M.L. Calle [et al.] // Stat Med. 2008. Vol. 27(30). P. 6532-6546. DOI: https://doi.org/10.1002/sim.3431Mahachie John JM, Van Lishout F, Van Steen K. Model-Based Multifactor Dimensionality Reduction to detect epistasis for quantitative traits in the presence of error-free and noisy data // Eur J Hum Genet. 2011. Vol. 19(6). P. 696-703. DOI: https://doi.org/10.1038/ejhg.2011.17Lower-order effects adjustment in quantitative traits model-based multifactor dimensionality reduction / John JM Mahachie [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7(1). P. e29594. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0029594A generalized combinatorial approach for detecting gene by gene and gene by environment interactions with application to nicotine dependence / X.Y. Lou [et al.] // American Journal of Human Genetics. 2007. Vol. 80(6). P. 1125-1137. DOI: https://doi.org/10.1086/518312Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene–gene interactions using MDR and GMDR approaches / G.B. Chen [et al.] // PLoS One. 2011. N 6. P. e16981. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0016981Миланова С.Н. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов-кандидатов и генно-средовых взаимодействий с формированием гипертонической болезни и ее осложнений: дис. … канд. мед. наук. Белгород, 2018.Association of genetic polymorphisms with age at menarche in Russian women / I. Ponomarenko [et al.] // Gene. 2019. N 686. P. 228-236. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2018.11.042