2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2313-8955-2019-5-1-0-31607ГенетикаМолекулярно-цитогенетическое исследование детей, родившихся недоношенными: выявление геномных аномалийMolecular cytogenetic study of preterm infants: genomic anomalies detectionВорсановаСветлана ГригорьевнаVorsanovaSvetlana G.svorsanova@mail.ruКуриннаяОксана СергеевнаKurinnayaOksana S.ЮровЮрий БорисовичYurovYuri B.ЗеленоваМария АлександровнаZelenovaMaria A.maria_zelenova@yahoo.comКешишянЕлена СоломоновнаKeshishianElena S.ВоиноваВиктория ЮрьевнаVoinovaVictoria Y.vivoinova@yandex.ruДемидоваИрина АлександровнаDemidovaIrina A.demidovaia@yandex.ruЮровИван ЮрьевичIourovIvan Y.ivan.iourov@gmail.com20195100

Актуальность: С интенсивным внедрением молекулярно-цитогенетических технологий в медицинскую практику стало возможным выявлять геномные перестройки с недоступным ранее разрешением (молекулярное кариотипирование), в том числе у детей, рождённых недоношенными с малой массой тела. Тем не менее, подобные исследования в этих группах детей практически не проводятся, не показана связь их рождения с различными нарушениями развития и геномными аномалиями. Цель исследования: Анализ молекулярно-цитогенетических исследований геномных вариаций в группе детей, родившихся в сроке до 37 недель беременности с малой массой тела и различными нарушениями развития. Материалы и методы: Проведены цитогенетические и молекулярно-цитогенетические исследования вариаций генома в группе, состоящей из 52 детей, родившихся в сроке от 26 до 37 недель с небольшой массой тела, микроаномалиями (МАР) и пороками развития (ВПР). Оценка результатов проводилась с помощью ранее разработанной биоинформатической технологии, необходимой для корректной интерпретации фенотипических последствий геномных вариаций. Результаты: У детей, родившихся недоношенными с ВПР и МАР, а в дальнейшем с задержкой психомоторного развития, в 96,15% случаев выявлены различные нарушения генома, что позволяло предположить роль этих нарушений в клинических проявлениях и возможную их значимость в недоношенности. Обнаружены численные и структурные аномалии хромосом в 11,5% случаев. Мозаичные случаи нарушения генома, которые встречались совместно с регулярными, выявлены в 25%. Делеции и дупликации генома встречались практически в одинаковом числе. По хромосомеX выявлены аномалии в большем числе (30,8%) случаев. Геномные перестройки, включая сочетанные, обнаружены у 19 из 52 (36,5%) пациентов с врожденными пороками сердца, у 7 детей (13,5%) – с расстройствами аутистического спектра, у 8 детей (15,4%) – с эпилепсией (судороги/эпиактивность), у 10 (19,2%) – с нефрологическими нарушениями. Практически все пациенты при дальнейшем возрастном исследовании были с нарушениями психомоторного развития. Заключение: При биоинформатическом анализе c использованием приоритизации генов, у всех исследованных детей было выявлено большое число генов (около 1500), связанных с клинической картиной; среди них часто встречался ген FMR1 [OMIM:309550]. Вариабельность полученных нами клинических и молекулярных результатов не позволяет провести корректные сопоставления патологической значимости геномных нарушений в плане рождения недоношенных и маловесных детей. Полученные нами данные и проведённый анализ может указывать на целесообразность и продолжение исследований, направленных на решение проблем недоношенности.

Background: The intensive implementation of molecular cytogenetic technologies into medical practice has made it possible to detect genomic rearrangements with previously unavailable resolution (molecular karyotyping), including premature and low weight babies. However, such studies in these groups of children have never been carried out, and the relationship of their birth with various developmental disorders and genomic anomalies is yet to be studied. The aim of the study: The research objective is to study a group of children with low birth weight and various developmental disorders, born before 37 weeks of gestation, Materials and methods: Cytogenetic and molecular cytogenetic studies of genome variations in the group of 52 children born between 26-37 weeks of gestation with small body weight, facial dysmorphisms and congenital malformations were performed. For correct interpretation of the phenotypic consequences of genomic variations the results were analyzed with the use of the previously described bioinformatic technology. Results: 96.15% of premature babies with congenital malformations and facial dysmorphisms, and later demonstrating a psychomotor development delay, were diagnosed with various genomic disorders, therefore suggesting a role of these disorders in clinical manifestations and their possible significance for premature birth. The cytogenetic study revealed numerical and structural chromosome abnormalities in 11.5% of cases. Mosaic genomic abnormalities, co-occurring with regular rearrangements, were found in 25%. Genomic deletions and duplications were found in almost the same proportion. The X chromosome exhibited the largest number of rearrangements (30.8%) among other chromosomes. Genomic variations, including combined rearrangements, were found in 19 of 52 (36.5%) patients with congenital heart defects, in 7 children (13.5%) with autism spectrum disorders; in 8 children (15.4%) with epilepsy (convulsions/seizure patterns), in 10 individuals (19.2%) with nephrologic disorders. Almost all patients demonstrated psychomotor development disorders further in life. Conclusion: In all children under the study, the bioinformatic analysis, based on the use of gene prioritization, has revealed a large number of genes (about 1500) associated with the clinical picture, with FMR1 gene [OMIM: 309550] as the most frequent. The variability of clinical and molecular results of this study does not yet allow us to make correct comparisons of the pathological significance of genomic disorders related to premature and low weight babies. Both the obtained data and analysis can demonstrate the viability and long-term benefits of the studies aimed at solving the problems of prematurity.

геномные технологиинедоношенностьмолекулярное кариотипированиенарушение психомоторного развитияgenomic technologiesprematuritymolecular karyotypingpsychomotor development delay

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ и CITMA – Ciencia, Tecnología y Medio Ambiente de la República de Cuba – в рамках научного проекта № 18-515-34005

Список литературыНестабильность хромосом в нервных клетках человека в норме и при нервно-психических заболеваниях / Ю.Б. Юров [и др.] // Генетика. 2010. Т. 46, N 10. С. 1352-1355.Iouruv I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. Somatic cell genomics of brain disorders: a new opportunity to clarify genetic-environmental interactions // Cytogenet Genome Res. 2013. Vol. 139(3). P. 181-188.Kloosterman W.P., Hochstenbach R. Deciphering the pathogenic consequences of chromosomal aberrations in human genetic disease // Mol Cytogenet. 2014. Vol. 7(100). P. 5. DOI: https://doi.org/10.1186/s13039-014-0100-9Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Soloviev I.V., et al. Molecular cytogenetic diagnosis and somatic genome variations // Curr Genom. 2010. Vol. 11(6). P. 440-446. DOI: https://doi.org/10.2174/138920210793176010Молекулярно-цитогенетические и биоинформатические исследования делеции хромосомы 6 (6q22.1-q23.2): возможности интерактомного анализа / И.Ю. Юров [и др.] // Современные проблемы науки и образования. 2017. N 6. С.137-137.Carvill G.L., Mefford H.C. Microdeletion syndromes // CurrOpin Genet. 2013. Vol. 23(3). P. 232-239. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gde.2013.03.0044q21.2q21.3 duplication: molecular and neuropsychological aspects / I.Y. Iouruv [et al.] // Curr Genomics. 2018. Vol. 19(3). P.173-178. DOI: https://doi.org/10.2174/1389202918666170717161426Microdeletion and microduplication syndromes / A. Weise [et al.] // J Histochem Cytochem. 2012. Vol. 60(5). Р. 346-358. DOI: https://doi.org/10.1369/0022155412440001Структурная вариация генома в виде микродупликации короткого плеча хромосомы 5, ассоциированная с мозаичной анеуплоидией / С.Г. Ворсанова [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. N 9, Ч. 1. C. 39-43.Структурные вариации генома при аутистических расстройствах с умственной отсталостью / И.Ю. Юров [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. 2016. N 116(7). С. 50-54. DOI: 10.17116/jnevro20161167150-54Chromosomal instability (CIN): what it is and why it is crucial to cancer evolution / H.H. Heng [et al.] // Cancer Metastasis Rev. 2013. N 32. P. 325-340. DOI: https://doi.org/10.1007/s10555-013-9427-73p22.1p21.31 microdeletion identifies CCK as Asperger syndrome candidate gene and shows the way for therapeutic strategies in chromosome imbalances / I.Y. Iouruv [et al.] // Mol Cytogenet. 2015. N 8. P. 82. DOI: https://doi.org/10.1186/s13039-015-0185-9Clausson B., Lichtenstein P., Cnattingius S. Genetic influence on birthweight and gestational length determined by studies in offspring of twins // . 2000. Vol. 107(3). P. 375-381. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2000.tb13234.xHallman M. Premature birth and diseases in premature infants: common genetic background? // . 2012. Vol. 25(1). P. 21-24. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2012.667600The genetics of preterm birth: Progress and promise / N.K. Monangi [et al.] // M: https://doi.org/10.1053/j.semperi.2015.09.005Riegel M. Human molecular cytogenetics: from cells to nucleotides // Genet Mol Biol. 2014. Vol. 37(1). P. 194-209. DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S1415-47572014000200006Кешишян Е.С., Сахарова Е.С. Психомоторное развитие как критерий неврологического здоровья недоношенного ребёнка // Лечащий врач. 2004. N 5. С. 57.The genomics of preterm birth: from animal models to human studies / K.Y. Bezold [et al.] // . 2013. Vol. (4). P. 34. DOI: https://doi.org/10.1186/gm438Cognitive and behavioral outcomes of school-aged children who were born preterm: a meta-analysis / Bhutta A.T. [et al.] // . 2002. Vol. 288(6). P. 728-737. DOI: 10.1001/jama.288.6.728Genetic and environmental influences on birth weight, birth length, head circumference, and gestational age by use of population-based parent-offspring data / A. Lunde [et al.] // Am J Epidemiol. 2007. Vol. 165(7). P. 734-741. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwk107Современные представления о молекулярной генетике и геномике аутизма / С.Г. Ворсанова [и др.] // Фундаментальные исследования. 2013. N 4, Ч. 2. С. 356-367.Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Геномные и хромосомные болезни центральной нервной системы: молекулярные и цитогенетические аспекты. М.: Медпрактика-М, 2014. С. 384.Vorsanova S.G., Yurov Y.B., Iouruv I.Y. Neurogenomic pathway of autism spectrum disorders: linking germline and somatic mutations to genetic-environmental interactions // Curr Bioinform. 2017. Vol. 12(1). P. 19-26.5p13.3p13.2 duplication associated with developmental delay, congenital malformations and chromosome instability manifested as low-level aneuploidy / I.Y. Iouruv [et al.] // Springer Plus. 2015. N 4(616). P.6. DOI: https://doi.org/10.1186/s40064-015-1399-3Platt M.J., Cans C., Johnson A. Trends in cerebral pulsy among infants of very low birth weight (<1500g) or born prematurely (<32 weeks) in 16 European centres: a data base study // Lancet. 2007. N 369. P. 43-50. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60030-0Copy number variants in short children born small for gestational age / J.M. Wit [et al.] // . 2014. Vol. 82(5). P. 310-318. DOI: 10.1159/000367712Юров И.Ю., Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б. Трансляционные молекулярно-генетические исследования аутизма // Психиатрия. 2013. N 1(57). С. 51-57.Приоритизация процессов-кандидатов при умственной отсталости и аутизме на основе данных молекулярного кариотипирования о вариациях числа копий последовательностей ДНК / М.А. Зеленова [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2018. N 3. С. 100-104.Iouruv I.Y., Vorsanova S.G., Yurov Y.B. In silico molecular cytogenetics: a bioinformatic approach to prioritization of candidate genes and copy number variations for basic and clinical genome research // Mol Cytogenet. 2014. Vol. 7(98). P. 9. DOI: https://doi.org/10.1186/s13039-014-0098-zБиомаркеры неонкологических болезней мозга, обусловленных хромосомной нестабильностью, у детей / С.Г. Ворсанова [и др.] // Научный результат. Сер. Медицина и фармация. 2018. Т. 4, N 2. С. 8-18. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-2Yurov Y.B., Vorsanova S.G., Iouruv I.Y. Network-based classification of molecular cytogenetic data // Curr Bioinform. 2017. Vol. 12(1). P. 27-33.Children born small for gestational age: differential diagnosis, molecular-genetic evaluation and implications [Electronic] / M.J. Finken [et al.] // Endocrinol Rev. 2018. DOI: 10.1210/er.2018-00083Behavioral phenotypes in genetic syndromes associated with intellectual disability and autism / M.A. Zelenova [et al.] // Clin Neuro Neurological Res Int J. 2018. Vol. 1(1). P. 180001.Behavioral variability and somatic mosaicism: a cytogenomic hypothesis / S.G. Vorsanova [et al.] // Curr Genom. 2018. Vol. 19(3). P. 158-162. DOI: https://doi.org/10.2174/1389202918666170719165339Unexplained autism is frequently associated with low-level mosaic aneuploidy / Y.B. Yurov [et al.] // J Med Genet. 2007. N 44. P. 521-525. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmg.2007.049312Genome-wide screening of copy number variants in children born small for gestational age reveal several candidate genes involved in growth pathways [Electronic] / A.P. Canton [et al.] // Eur J Endocrinol. 2014. EJE-14.Genetic analyses in small-for-gestational-age newborns / S.E. Stalman [et al.] // . 2018. Vol. 103(3). P. 917-925. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01843Major congenital anomalies place extremely low birth weight infants at higher risk for poor growth and developmental outcomes [Electronic] / R.V. Walden [et al.] // Pediatrics. 2007. Vol. 120(6). P. e1512.Common genetic variants and risk of brain injury after preterm birth [Electronic] / J.P. Boardman [et al.] // Pediatrics. 2014. Vol. 133(6). P. e1655-63.A genome-wide association study of spontaneous preterm birth in a European population / W. Wu [et al.] // . 2013. N 2. P. 225. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000research.2-255.v1A genome wide association study of early spontaneous preterm delivery / H. Zhang [et al.] // Genet epidemiol. 2015. Vol. 39(3). P. 217-226. DOI: https://doi.org/10.1002/gepi.21887Genetic associations with gestational duration and spontaneous preterm birth / G. Zhang [et al.] // . 2017. Vol. 377(12). P. 1156-1167. DOI: 10.1056/NEJMoa1612665Outcome of extremely preterm infants (<1,000 g) with congenital heart defects from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network / A. Pappas [et al.] // Pediatr Cardiol. 2012. Vol. 33(8). P. 1415-1426. DOI: https://doi.org/10.1007/s00246-012-0375-8