2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2658-6533-2019-5-4-0-21834ГенетикаАссоциация вариантов гаплогруппы Н1 митохондриальной ДНК с риском сердечно-сосудистых катастрофAssociation of the mitochondrial DNA haplogroup H1 variants with the risk of acute cardiovascular eventsГолубенкоМария ВладимировнаGolubenkoMaria V.maria.golubenko@medgenetics.ruБабушкинаНадежда ПетровнаBabushkinaNadezhda P.nad.babushkina@medgenetics.ruЗарубинАлексей АндреевичZarubinAleksei A.aleksei.zarubin@medgenetics.ruСалаховРамиль РинатовичSalakhovRamil R.ramil.salakhov@medgenetics.ruМакееваОксана АлексеевнаMakeevaOksana A.oksana.makeeva@medgenetics.ruМарковаВалентина ВалериевнаMarkovaValentina V.markovavalentinav@gmail.comАфанасьевСергей АлександровичAfanasievSergei A.tursky@cardio-tomsk.ruПонасенкоАнастасия ВалериевнаPonasenkoAnastasia V.ponaav@kemcardio.ruПузыревВалерий ПавловичPuzyrevValery P.p.valery@medgenetics.ru20195400

Актуальность: Митохондрии играют главную роль в обеспечении клетки энергией, но в то же время являются источником свободных радикалов, увеличивающих окислительный стресс. Известно, что генотип митохондриальной ДНК может влиять на эффективность поглощения кислорода и синтеза АТФ. В предыдущих исследованиях было показано, что гаплогруппа Н1 мтДНК может являться фактором риска развития жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Цель исследования: Выявить варианты мтДНК гаплогруппы Н1, влияющие на риск развития сердечно-сосудистых катастроф. Материалы и методы Проведено секвенирование полной последовательности мтДНК, принадлежащих к гаплогруппе Н1, в двух выборках: (1) индивиды, умершие от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте до 55 лет, либо имевшие повторные инфаркты миокарда или резкое прогрессирование сердечной недостаточности в течение года наблюдения после инфаркта миокарда; (2) индивиды старше 60 лет  без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, либо дожившие до 90 лет. Выявленные гаплотипы мтДНК были классифицированы по субгаплогруппам Н1. Медианная сеть гаплотипов была построена в программе Network v5.0. Результаты: В исследованных группах было выявлено 13 различных субгаплогрупп мтДНК. В группе с сердечно-сосудистыми катастрофами частота встречаемости полиморфизма Т16189С составила  18,75%, по сравнению с  выборкой долгожителей и индивидов без симптомов сердечно-сосудистых заболеваний (62,5%). Уровень значимости для двустороннего точного критерия Фишера был равен 0,029. Других статистически значимых различий между группами не было выявлено. Заключение: Полученные результаты  позволяют предположить, что полиморфизм Т16189С  на фоне гаплогруппы Н1 мтДНК может оказывать протективный эффект в отношении развития жизнеугрожающих состояний при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Background: Mitochondria play a major role in providing cells with energy, but at the same time they are a source of free radicals that increase oxidative stress. It is known that the mitochondrial DNA genotype can affect the efficiency of oxygen uptake and ATP synthesis. In previous studies, it was shown that haplogroup H1 mtDNA may be a risk factor for the development of life-threatening conditions in cardiovascular diseases. The aim of the study: To identify mtDNA variants of the haplogroup H1 affecting the risk of acute cardiovascular events. Materials and methods: The complete sequence of mtDNAs belonging to the H1 haplogroup was sequenced in two groups: (1) individuals who died of heart disease before the age of 55 years, or who had repeated myocardial infarction or heart failure progression within one year of follow-up after myocardial infarction; (2) individuals over 60 years without symptoms of cardiovascular disease, or sutviving to 90 years. MtDNA haplotypes were revealed and classified by belonging to H1 subhaplogroups. Median-joining network was constructed in the program Network v5.0. Results: 13 different H1 subhaplogroups were identified in the studied samples. In the group with acute cardiovascular events, the incidence of T16189C polymorphism was 18.75%, compared with a sample of long-livers and individuals without symptoms of cardiovascular disease (62.5%). The significance level for the two-sided Fisher's exact test was 0.029. There were no other statistically significant differences between the groups. Conclusion: The results suggest that in case of mtDNA haplogroup H1background, T16189C polymorphism can have a protective effect on the risk of life-threatening conditions in cardiovascular diseases.

митохондриальная ДНКсердечно-сосудистые заболеваниягенетический полиморфизмmitochondrial DNAcardiovascular diseasesgenetic polymorphism

Работа выполнена при финансовой поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН II.1 «Митохондриальная дисфункция и изменчивость митохондриального генома в развитии инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти». Для выполнения работы использованы образцы ДНК из биоколлекции «Биобанк населения Северной Евразии». Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП «Медицинская геномика» Томского НИМЦ.

Список литературыMolecular and bioenergetic differences between cells with African versus European inherited mitochondrial DNA haplogroups: implications for population susceptibility to diseases / M.C. Kenney [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. 2014. Vol. 1842(2). P. 208-219. DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.10.016Human retinal transmitochondrial cybrids with J or H mtDNA haplogroups respond differently to ultraviolet radiation: implications for retinal diseases [Electronic] / D. Malik [et al.] // PLoS One. 2014. Vol. 9. N 2. Art. e99003. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099003 (дата обращения 20.09.2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0099003Functional differences between mitochondrial haplogroup T and haplogroup H in HEK293 cybrid cells [Electronic] / E.E. Mueller [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 12. Art. e52367. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0052367#targetText=Mitochondrial%20haplogroup%20H%20and%20T,individuals%20with%20the%20respective%20haplogroup (дата обращения 20.09.2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0052367Васильев В.Б. Генетические основы митохондриальных болезней. : Нестор-История, 2006. 146 с.Sudden adult death syndrome in m.3243A>G related mitochondrial disease: an unrecognized clinical entity in young, asymptomatic adults / Y.S. Ng [et al.] // Eur. Heart J.2016. Vol. 37. N 32. P. 2552-2559. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv306Association between mitochondrial DNA copy number and sudden cardiac death: findings from the Atherosclerosis Risk in Communities study (ARIC) / Y. Zhang [et al.] // Eur. Heart J. 2017. Vol. 38. N 46. P. 3443-3448. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx354Mitochondrial DNA and TFAM gene variation in early-onset myocardial infarction: Evidence for an association to haplogroup H / M. Palacin [et al.] // Mitochondrion. 2011. Vol. 11. N 1. P. 176-181. DOI: 10.1016/j.mito.2010.09.004Mitochondrial Haplogroups H and J: Risk and Protective Factors for Ischemic Cardiomyopathy [Electronic] / M. Fernandez-Caggiano [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7. N 8. Art. e44128. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0044128 (дата обращения 20.09.2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0044128Ассоциации полиморфизма митохондриальной ДНК с инфарктом миокарда и прогностически значимыми признаками атеросклероза / М.В. Голубенко [и др.] // Молекул. биол. 2015. Т. 49. N 6. C. 968-976. DOI: 10.7868/S0026898415050080        Полиморфизм митохондриальной ДНК и заболевания сердечно-сосудистого континуума / М.В. Голубенко [и др.] // Медицинская генетика. 2018. Т. 17. N 1. C. 9-13. DOI: 10.25557/2073-7998.2018.01.9-13The mitochondrial DNA variant 16189T>C is associated with coronary artery disease and myocardial infarction in Saudi Arabs / K.K. Abu-Amero [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2010. Vol. 14. N 1. P. 43-47. DOI: 10.1089/gtmb.2009.0095Association of a 5178C-->A (Leu237Met) polymorphism in the mitochondrial DNA with a low prevalence of myocardial infarction in Japanese individuals / K. Takagi [et al.] // Atherosclerosis. 2004. Vol. 175.N 2. P. 281-286. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2004.03.008Mitochondrial haplogroups modify the risk of developing hypertrophic cardiomyopathy in a Danish population [Electronic] / C.M. Hagen [et al.] // PLoS One. 2013. Vol. 8. N 8. Art. e71904. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0071904 (дата обращения 15.09.2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0071904Жейкова Т.В. Генетическая основа регуляции окислительного стресса: связь с продолжительностью жизни и ишемической болезнью сердца: автореф. дисс. … канд. мед. наук. Томск, 2013. 24 с.Preparing Whole Genome Human Mitochondrial DNA Libraries for Next Generation Sequencing (NGS) Using Illumina Nextera XT / H. Stawski [et al.] // Poster presentation at the 65th Annual American Academy of Forensic Sciences Conference. In: Proceedings of the American Academy of Forensic Sciences. Washington, D.C., 2013.mtDNA-Server v 1.0.7. [Electronic]. 2016. URL: http://mtdna-server.uibk.ac.at/index.html (дата обращения 01.12.2018)mtDNA-Server: Next-Generation Sequencing Data Analysis of Human Mitochondrial DNA in the Cloud / W. Hansi [et al.] // Nucleic Acids Research. 2016. Vol. 8. N 44(W1). P. W64-69.PhyloTreemt. [Electronic]. URL: https://phylotree.org (дата обращения 01.12.2018).van Oven M., Kayser M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation // Hum Mutat. 2009. Vol. 30. N 2. P. E386-E394. DOI: 10.1002/humu.20921Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA / R.M. Andrews [et al.] // Nat Genet. 1999. Vol. 23. N 2. P. 147. DOI: 10.1038/13779Association between a common mitochondrial DNA D-loop polycytosine variant and alteration of mitochondrial copy number in human peripheral blood cells / C.W. Liou [et al.] // J. Med. Genet. 2010. Vol. 47. P. 723-728. DOI: 10.1136/jmg.2010.077552A mitochondrial DNA variant at position 16189 is associated with type 2 diabetes mellitus in Asians / K.S. Park [et al.] // Diabetologia. 2008. Vol. 51. P. 602-608. DOI: 10.1007/s00125-008-0933-zThe association of the mitochondrial DNA OriB variant (16184-16193 polycytosine tract) with type 2 diabetes in Europid populations / Z. Ye [et al.] // Diabetologia. 2013. Vol. 56. P. 1907-1913. DOI: 10.1007/s00125-013-2945-6The mitochondrial T16189C polymorphism is associated with coronary artery disease in Middle European populations [Electronic] / E.E. Mueller [et al.] // PLoS One. 2011. Vol. 26. N 6(1). Art. e16455. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0016455 (дата обращения 15.09.2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0016455A "Copernican" reassessment of the human mitochondrial DNA tree from its root / D.M. Behar [et al.] // Am J Hum Genet. 2012. Vol 90. N 4. P.675-84. DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.03.002Evidence for site-specific occupancy of the mitochondrial genome by nuclear transcription factors [Electronic] / G.K. Marinov [et al.]// PLoS One. 2014. Vol. 9. N 1. Art. e84713. URL: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0084713 (дата обращения 15.09.2019). DOI: 10.1371/journal.pone.0084713Naturally occurring mitochondrial-derived peptides are age-dependent regulators of apoptosis, insulin sensitivity, and inflammatory markers / L.J. Cobb [et al.] // Aging (Albany NY). 2016. Vol. 8. N. 4. P.796-809. DOI: 10.18632/aging.100943