2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2658-6533-2019-5-4-0-111843Клиническая медицинаМолекулярно-генетические детерминанты преэклампсииMolecular genetic determinants of pre-eclampsiaГоловченкоОлег ВасильевичGolovchenkoOleg V.gol.doc@mail.ru20195400

Актуальность: Преэклампсия (ПЭ) продолжает оставаться одним из наиболее тяжелых осложнений беременности. В формирование ПЭ вовлечены молекулярно-генетические факторы. Цель исследования: Изучить вовлеченность полиморфизма rs3798577, rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 в формирование преэклампсии. Материалы и методы: Группу для исследования составили 190 беременных с ПЭ и 324 женщины с физиологическим течением беременности (контрольная группа). Клиническое и клинико-лабораторное обследование беременных проводилось на сроке родоразрешения в Перинатальном центре областной клинической больницы Святителя Иоасафа г.Белгорода. Генотипирование полиморфных локусов rs3798577, rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 проводилось методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК с использованием соответствующих праймеров и зондов, меченных флюорохромами. Изучение ассоциаций исследуемых генетических маркеров и их эпистатических взаимодействий с развитием ПЭ осуществлялось методом логистической регрессии в программе PLINK v. 2.050. Результаты: Взаимодействие полиморфных вариантов rs9340799 x rs3798577 гена ESR1 имеет протективное значение для развития преэклампсии (OR=0,56, p=0,004, pbonf=0,012). Данные полиморфные локусы и сильно сцепленные (r2≥0,8) с rs9340799 шесть SNPs имеют значимые регуляторные эффекты: находятся в области более 20 регуляторных мотивов ДНК к факторам транскрипции Foxa, Foxd1, Foxf2, Foxj1, Foxk, Foxo, HDAC2, Sox, TCF12, p300 и др., локализованы в локусах ДНК, взаимодействующих с регуляторными белками (NRSF, SIN3AK20, TCF12), расположены в регионе модифицированных гистонов, маркирующих энхансеры и промоторы, регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в более 30 различных культурах клеток, тканях и органах, патогенетически значимых для развития ПЭ. Заключение: Эпистатическое взаимодействие полиморфных локусов rs9340799 x rs3798577 гена ESR1 ассоциировано с развитием ПЭ

Background: Pre-eclampsia (PE) is still one of the most severe complications of pregnancy. Molecular genetic factors are involved in the formation of PE. The aim of the study: To study the involvement of rs3798577, rs2234693 and rs9340799 polymorphisms of the ESR1 gene in the development of preeclampsia. Materials and methods: The studied group consisted of 190 pregnant women with PE and 324 women with physiological pregnancy (control group). The clinical study and clinical laboratory examination of pregnant women were carried out at the time of delivery in the Perinatal Center of the St. Joasaph Regional Clinical Hospital, Belgorod. The polymorphic loci rs3798577, rs2234693 and rs9340799 of the ESR1 gene were genotyped using the polymerase chain reaction of DNA synthesis using the corresponding primers and probes labeled with fluorochromes. The study of associations of the studied genetic markers and their epistatic interactions with the development of PE was carried out by the method of logistic regression in the program PLINK V. 2.050. Results: The interaction of polymorphic variants of rs9340799 x rs3798577 of the ESR1 gene is protective for the development of preeclampsia (OR = 0.56, p = 0.004, pbonf = 0.012). These polymorphic loci and strongly coupled (r2≥0.8) with rs9340799 six SNPs have significant regulatory effects: they are in the region of more than 20 regulatory DNA motifs to transcription factors Foxa, Foxd1, Foxf2, Foxj1, Foxk, Foxo, HDAC2, Sox, TCF12, p300, etc., localized in DNA loci interacting with regulatory proteins (NRSF, SIN3AK20, TCF12), are located in the region of modified histones marking enhancers and promoters, the region of hypersensitivity to DNase 1 in more than 30 different cell cultures, tissues and organs pathogenetically significant for the development of PE. Conclusion: Epistatic interaction of polymorphic loci rs9340799 x rs3798577 of ESR1 gene is associated with the development of PE.

полиморфизмассоциацииSNP×SNP взаимодействияпреэклампсияpolymorphismassociationsSNP×SNP interactionspre-eclampsiaСписок литературыСидорова И.С. Решенные вопросы и нерешенные проблемы преэклампсии в России // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 5, N 2. С. 4-9. DOI: 10.17116/rosakush20151524-9Акушерские и перинатальные осложнения у юных первородящих / В.Е. Радзинский [и др.] // Доктор.Ру. 2019. N 7(162). С. 6-11. DOI: 10.31550/1727-2378-2019-162-7-6-11Association between the estrogen receptor α gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis / G. Zhao [et al.] // Biosci Rep. 2019. Vol. 39(2). P. BSR20181548. DOI:10.1042/BSR20181548Роль преэклампсии в исходах беременности: взгляд неонатолога / Л.А. Тимофеева [и др.] // Акушерство и гинекология. 2019. N 4. С. 73-8. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.73-78Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology / T. Chaiworapongsa [et al.] // Nat Rev Nephrol. 2014;10(8):466-480. DOI: 10.1038/nrneph.2014.102Association of pre-eclampsia risk with maternal levels of folate, homocysteine and vitamin B12 in Colombia: A case-control study / N.C. Serrano [et al.] // PLoS One. 2018;13(12):e0208137. DOI: 10.1371/journal.pone.0208137Сидорова И.С., Никитина Н.А. Обоснование современной концепции развития преэклампсии // Акушерство и гинекология. 2019. N 4. С. 26-33. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.26-33Endothelial dysfunction in the pathogenesis of pre-eclampsia in Ghanaian women / K. Adu-Bonsaffoh [et al.] // BMC Physiol. 2017. Vol. 17(1). P. 5. DOI: 10.1186/s12899-017-0029-4Фролова Н.И., Белокриницкая Т.Е., Колмакова К.А. Молекулярные маркеры и эпигенетические факторы риска преэклампсии в эпоху предиктивной медицины // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, N 4. С. 95-103. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-4-95-103Zhao L., Bracken M.B., DeWan A.T. Genome-wide association study of pre-eclampsia detects novel maternal single nucleotide polymorphisms and copy-number variants in subsets of the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) study cohort // Ann Hum Genet. 2013. Vol. 77(4). P. 277-287. DOI: 10.1111/ahg.12021Сереброва В.Н., Трифонова Е.А., Степанов В.А. Эволюционно-генетический анализ роли регуляторных участков гена CORO2A в формировании наследственной предрасположенности к преэклампсии у русских и якутов // Научные результаты биомедицинских исследований. 2018. Т. 4, N 3. С. 38-48. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-3-0-4.Роль полиморфизма регуляторных регионов гена VEGF-А в предрасположенности к развитию преэклампсии / Л.В. Акуленко [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2018. Т. 17, N 1. С. 22-6. DOI: 10.20953/1726-1678-2018-1- 22-26Генетические предикторы преэклампсии / С.Г. Цахилова [и др.] // Проблемы репродукции. 2017. Т. 23, N 1. С. 110-114. DOI: 10.17116/repro2017231110-114Genome-wide association scan identifies a risk locus for preeclampsia on 2q14, near the inhibin, beta B gene / M.P. Johnson [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7(3). P. e33666. DOI: 10.1371/journal.pone.0033666Plant T.M. The hypothalamo-pituitary-gonadal axis // The Journal of endocrinology. 2015. Vol. 226(2). P. T41-T54. DOI: 10.1530/JOE-15-0113Genome-wide association studies and epistasis analyses of candidate genes related to age at menarche and age at natural menopause in a Korean population / J.A. Pyun [et al.] // Menopause. 2014. Vol. 21(5). P. 522-9. DOI: 10.1097/GME.0b013e3182a433f7Полиморфизм гена ESR1 ассоциирован с возрастом менархе у женщин России / И.В. Пономаренко [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019. Т. 18, N 5. С. 29-34. DOI: 10.20953/1726-1678-2019-5-29-34Association of Estrogen Receptor 1 Genetic Polymorphisms with Recurrent Spontaneous Abortion Risk / X.Q. Yin [et al.] // Chin Med J (Engl). 2018. Vol. 131(15). P. 1857-1865. DOI: 10.4103/0366-6999.237412Polymorphism analysis in estrogen receptors alpha and beta genes and their association with infertile population in Pakistan / S. Liaqat [et al.] // EXCLI J. 2015. N 14. P. 1085-1094. DOI: 10.17179/excli2015-559Genetic polymorphisms of estrogen receptor genes are associated with breast cancer susceptibility in Chinese women / Z. Dai [et al.] // Cancer Cell Int. 2019. N 19. P. 11. DOI: 10.1186/s12935-019-0727-zVariant Alleles of the ESR1, PPARG, HMGA2, and MTHFR Genes Are Associated With Polycystic Ovary Syndrome Risk in a Chinese Population: A Case-Control Study / X. Jiao [et al.] // Front Endocrinol (Lausanne). 2018. N 9. P. 504. DOI: 10.3389/fendo.2018.00504Пономаренко И.В., Полоников А.В., Чурносов М.И.Полиморфные локусы гена LHCGR, ассоциированные с развитием миомы матки // Акушерство и гинекология. 2018. N 10. С. 86-91. DOI: 10.18565/aig.2018.10.86-91Genetic factors of hysteromyoma / I.V. Krivoshei [et al.] // Research Journal of Medical Sciences. 2015. Vol. 9(4). P. 182-185. DOI: 10.36478/rjmsci.2015.182.185Associations of cytokines genetic variants with myomatous knots sizes / M.I. Churnosov [et al.] // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2014. Vol. 5(6). P. 1344-1347.Изучение роли индекса массы тела в характере ассоциаций генетических полиморфизмов вазоактивных гормонов с показателями артериального давления у женщин в конце беременности / Е.А. Решетников [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011. N 4(99). С. 153-159.Bioinformatic analysis of the liability to the hyperplastic processes of the uterus / I.V. Krivoshei [et al.] // Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences. 2015. Vol. 6(5). С. 1563-1566.Полиморфный локус rs314276 гена LIN28B ассоциирован с возрастом менархе у женщин Центрального Черноземья России / И.В. Пономаренко [и др.] // Акушерство и гинекология. 2019. N 2. С. 98-104. DOI: 10.18565/aig.2019.2.98-104Ассоциации генетического полиморфизма ангиотензин-конвертирующего фермента с показателями артериального давления у беременных в зависимости от индекса массы тела / Е.А. Решетникова [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2016. N 19(240). С. 89-95.