2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2658-6533-2020-6-1-0-31960Генетика<strong>Роль полиморфных вариантов гена контактин-ассоциированно-подобного белка-2 (<em>CNTNAP2</em>) в формировании различий в уровнях тревожности</strong><strong>The role of polymorphic variants of the contactin-associated-like protein-2 <em>(CNTNAP2)</em> gene in the formation of differences in anxiety levels</strong>ЕникееваРената ФануровнаEnikeevaRenata F.enikeevarf@gmail.comКазанцеваАнастасия ВалерьевнаKazantsevaAnastasiya V.Kazantsa@mail.ruДавыдоваЮлия ДмитриевнаDavydovaJulia D.Julia.dmitrievna@list.ruХуснутдиноваЭльза КамилевнаKhusnutdinovaElza K.elzakh@mail.ru20206100

Актуальность: Изучение многофакторной природы формирования тревожности обусловлено ее участием во многих аспектах развития человека: физического и психического здоровья, функционировании эмоциональной сферы и общения, учебной деятельности и других. В свою очередь, излишняя тревожность может приводить к развитию различных психопатологий, включая депрессивное, суицидальное, аддиктивное поведение, что обуславливает ее социальную значимость. Кроме классических путей моноаминергической нейротрансмиссии в формирование индивидуальных различий в уровне тревожности могут быть вовлечены нейробиологические механизмы, обуславливающие вариации в синаптической пластичности и нейротрофике. Контактин-ассоциированно-подобный белок-2 (contactin associated protein-like 2, Caspr2, кодируется геном CNTNAP2, 7q35) является важным элементом, вовлеченным в регуляцию этого процесса. Изменения в последовательности гена CNTNAP2 связывают с формированием ряда психопатологий и аффективных фенотипов. Цель исследования: Целью настоящего исследования являлась оценка основного эффекта полиморфных вариантов rs2530310, rs2710102 и rs10251794 гена CNTNAP2 и гаплотипического эффекта в формировании индивидуальных вариаций в уровне ситуативной и личностной тревожности у психически здоровых индивидов 17-24 лет разной этнической принадлежности. Материалы и методы: Уровень ситуативной и личностной тревожности был оценен с помощью опросника Спилбергера-Ханина у 523 психически здоровых индивидов (75,7% женщин) из Республики Башкортостан (средний возраст 20,99&plusmn;3,32 лет) разной этнической принадлежности. Генотипирование полиморфных локусов rs2530310, rs2710102 и rs10251794 в гене CNTNAP2 проведено с помощью ПЦР. Оценка основного эффекта полиморфных локусов и гаплотипов гена CNTNAP2 в вариации уровня тревожности осуществлялась в ходе линейного регрессионного анализа (PLINK v.1.09). Результаты: Была выявлена ассоциация полиморфного локуса rs10251794 гена CNTNAP2 с вариациями в уровне ситуативной тревожности как в общей выборке (&beta; = 1,97; P = 0,002; PFDR = 0,007), так и среди мужчин (&beta; = 3,14; P = 0,011; PFDR = 0,032) при рассмотрении аддитивного (A/A vs. A/T vs. T/T в локусе rs10251794) и доминантного эффекта аллеля (A/A + A/T vs. T/T в локусе rs10251794). Заключение: Полученные данные указывают на возможную вовлеченность гена контактин-ассоциированно-подобного белка-2, участвующего в регуляции синаптической пластичности и нейрогенеза, в формирование индивидуальных различий в эмоциональной сфере.

Background:&nbsp;The study of the multifactor nature of anxiety is caused by its role in multiple aspects of human development including physical and mental health, emotional sphere and social activity, education, etc. In turn, excessive anxiety can result in developing various psychopathologies including depression, suicidal and addictive behavior, thus determining its social significance. Together with the monoaminergic neurotransmission, the neurobiological mechanisms involved in synaptic plasticity and neurotrophics can cause individual differences in anxiety. The contactin associated protein-like 2 (Caspr2 encoded by the CNTNAP2 gene, 7q35) is one of the significant elements of this process. Changes in the nucleotide sequence of the CNTNAP2 gene are associated with developing several psychopathologies and affective-related phenotypes. The aim of the study:&nbsp;The present study is aimed at estimating the main effect of the polymorphic variants rs2530310, rs2710102 and rs10251794 of the CNTNAP2 gene and the haplotypic effect in the formation of individual variations in the level of situational and personal anxiety in mentally healthy individuals of different ethnicity aged 17-24 years. Materials and methods:&nbsp;State and trait anxiety were assessed with the Spielberger State-Trait Anxiety Inventory (STAI) in 523 mentally healthy individuals (75,7% of women) of different ethnicity from the Republic of Bashkortostan (mean age: 20.99 &plusmn; 3.32 years). Genotyping of the CNTNAP2 gene polymorphisms (rs2530310, rs2710102 and rs10251794) was conducted with PCR. The evaluation of the main effect of polymorphic loci and haplotypes of the CNTNAP2 gene in variations in the level of anxiety was carried out in the course of linear regression analysis (PLINK v.1.09). Results:&nbsp;As a result of the analysis, CNTNAP2&nbsp;rs10251794 was associated with state anxiety in the total sample (&beta; = 1.97; P = 0.002; PFDR = 0.007) and in men (&beta; = 3.14; P = 0.011; PFDR = 0.032), while considering the additive effect of minor allele (A/A vs. A/T vs. T/T in rs10251794) and dominant effect of minor allele (A/A + A/T vs. T/T in rs10251794), which survived FDR-correction for multiple testing. Conclusion:&nbsp;The obtained data indicate the possible involvement of contactin associated protein-like 2 regulating synaptic plasticity and neurogenesis in individual differences in emotional control and anxiety-related traits.

тревожностьконтактинсинаптическая пластичностьанализ ассоциацийпсихогенетикаполиморфный локусanxietysynaptic plasticityassociation analysispsychogeneticsSNP

Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки РФ (№АААА-А16-116020350032-1) при частичной поддержке РФФИ (проект № 17-29-02195). Образцы ДНК для исследования взяты из ЦКП &quot;Коллекция биологических материалов человека&quot; ИБГ УФИЦ РАН, поддержанного Программой биоресурсных коллекций ФАНО России (соглашением № 007-030164/2).

Список литературыАнохин П.К. Эмоции. Психология эмоций. М.: Педагогика, 1994. С. 214-276 .Вейн A.M., Воробьева О.В., Дюкова Г.М. Стресс, депрессия и психосоматические заболевания. М.: Медицина, 2003. 16 с.The origin of anxiety disorders - an evolutionary approach / L.E. Willers [et al.] // Mod. Trends Pharmacopsychiatry. 2013. Vol. 29. P. 16-23. DOI: 10.1159/000351919The genetic and environmental aetiology of spatial, mathematics and general anxiety / M. Malanchini [et al.] // Sci. Rep. 2017. Vol. 7. P. 42218. DOI: 10.1038/srep42218The role of dopamine transporter (SLC6A3) and dopamine D2 receptor/ankyrin repeat and kinase domain containing 1 (DRD2/ANKK1) gene polymorphisms in personality traits / A. Kazantseva [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2011. Vol. 35(4). P. 1033-1040. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2011.02.013Brain derived neurotrophic factor gene (BDNF) and personality traits: The modifying effect of season of birth and sex / A. Kazantseva [et al.] // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2015. Vol. 56. P. 58-65. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2014.08.001Penzes P., Woolfrey K.M., Srivastava D.P. Epac2- mediated dendritic spine remodeling: implications for disease // Mol. Cell. Neurosci. 2010. Vol. 46. P. 368-380. DOI: 10.1016/j.mcn.2010.11.008Selective changes in thin spine density and morphology in monkey prefrontal cortex correlate with aging-related cognitive impairment / D. Dumitriu [et al.] // J. Neurosci. 2010. Vol. 30. P. 7507-7515. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6410-09.2010Казанцева А., Хуснутдинова Э. Гены vs Среда, или что управляет нашим поведением. Уфа: РИЦ БашГУ. 2017. 186 с.Patient-derived hiPSC neurons with heterozygous CNTNAP2 deletions display altered neuronal gene expression and network activity / E. Flaherty [et al.] // NPJ Schizophr. 2017. Vol. 3(1). P. 35. DOI: 10.1038/s41537-017-0033-5Fabbri C., Serretti A. Genetics of long-term treatment outcome in bipolar disorder // Progress in Neuro-Psychopharmacology &amp; Biological Psychiatry. 2016. Vol. 65. P. 17-24. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2015.08.008Utility of Scalp Hair Follicles as a Novel Source of Biomarker Genes for Psychiatric Illnesses / M. Maekawa [et al.] // Biol. Psychiatry. 2015. Vol. 78(2). P. 116-125. DOI: 10.1016/j.biopsych.2014.07.025Defining the contribution of CNTNAP2 to autism susceptibility / S. Sampath [et al.] // PLoS One. 2013. Vol. 8(10). P. e77906. DOI: 10.1371/journal.pone.0077906Lai M.C., Lombardo M.V., Baron-Cohen S. Autism // Lancet. 2014. Vol. 83(9920). P. 896-910. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61539-1Genetic variation in CNTNAP2 alters brain function during linguistic processing in healthy individuals / H.C. Whalley [et al.] // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2011. Vol. 156(B). P. 941-948. DOI: 10.1002/ajmg.b.31241Interaction effect between handedness and CNTNAP2 polymorphism (rs7794745 genotype) on voice-specific frontotemporal activity in healthy individuals: an fMRI study / M. Koeda [et al.] // Front. Behav. Neurosci. 2015. Vol. 9. P. 87. DOI: 10.3389/fnbeh.2015.00087CNTNAP2 gene dosage variation is associated with schizophrenia and epilepsy / J.I. Friedman [et al.] // Molecular Psychiatry. 2008. Vol. 13(3). P. 261-266. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.mp.4002049Genome-wide association scan for five major dimensions of personality / A. Terracciano [et al.] // Mol. Psychiatry. 2010. Vol. 15(6). P. 647-656. DOI: 10.1038/mp.2008.113Ханин Ю.Л. Краткое руководство к применению шкалы реактивной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера. М.: Медицина, 1976. 18 с.Гены семейства нейрексинов (CNTNAP2 и NRXN1): их роль в развитии математической тревожности / А.В. Казанцева [и др.] // Медицинская генетика. 2016. Т. 15, N 11. С. 17-23.Alarc&oacute;n M., Abrahams B.S., Stone J.L. Linkage, Association, and Gene-Expression Analyses Identify CNTNAP2 as an Autism-Susceptibility Gene // The American Journal of Human Genetics. 2008. Vol. 82, N 1. P. 150-159. DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.09.005Pe&ntilde;agarikano O., Geschwind D.H. What does CNTNAP2 reveal about autism spectrum disorder? // Trends in molecular medicine. 2012. Vol. 18, N 3. P. 156-63. DOI: 10.1016/j.molmed.2012.01.003Widespread differences in cortex DNA methylation of the &quot;language gene&quot; CNTNAP2 between humans and chimpanzees / E. Schneider [et al.] // Epigenetics. 2014. Vol. 9(4). P. 533-545. DOI: 10.4161/epi.27689Estrogens Suppress a Behavioral Phenotype in Zebrafish Mutants of the Autism Risk Gene, CNTNAP2 / E.J. Hoffman [et al.] // Neuron. 2016. Vol. 89(4). P. 725-733. DOI: 10.1016/j.neuron.2015.12.039Gray Matter Structural Alterations in Social Anxiety Disorder: A Voxel-Based Meta-Analysis / X. Wang [et al.] // Front. Psychiatry. 2018. Vol. 9. P. 449. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00449A common genetic variant in the neurexin superfamily member CNTNAP2 is associated with increased risk for selective mutism and social anxiety-related traits / M.B. Stein [et al.] // Biol. Psychiatry. 2011. Vol. 69(9). P. 825-831. DOI: 10.1016/j.biopsych.2010.11.008CNTNAP2 is significantly associated with schizophrenia and major depression in the Han Chinese population / W. Ji [et al.] // Psychiatry Res. 2013. Vol. 207(3). P. 225-228. DOI: 10.1016/j.psychres.2012.09.024Comprehensive cross-disorder analyses of CNTNAP2 suggest it is unlikely to be a primary risk gene for psychiatric disorders / C. Toma [et al.] // PLoS Genet. 2018. Vol. 14(12). P. e1007535. DOI: 10.1371/journal.pgen.1007535Analysis of two language-related genes in autism: a case-control association study of FOXP2 and CNTNAP2 / C. Toma [et al.] // Psychiatr. Genet. 2013. Vol. 23(2). P. 82-85. DOI: 10.1097/YPG.0b013e32835d6fc6Association study between autistic-like traits and polymorphisms in the autism candidate regions RELN, CNTNAP2, SHANK3, and CDH9/10 / L. Jonsson [et al.] // Mol. Autism. 2014. Vol. 5(1). P. 55. DOI: 10.1186/2040-2392-5-55CNTNAP2 gene in high functioning autism: no association according to family and meta-analysis approaches / A.M. Werling [et al.] // J. Neural Transm. (Vienna). 2016. Vol. 123(3). P. 353-363. DOI: 10.1007/s00702-015-1458-5Association between CNTNAP2 polymorphisms and autism: A family-based study in the chinese han population and a meta-analysis combined with GWAS data of psychiatric genomics consortium / T. Zhang [et al.] // Autism Res. 2019. Vol. 12(4). P. 553-561. DOI: 10.1002/aur.2078Targeted resequencing of 358 candidate genes for autism spectrum disorder in a Chinese cohort reveals diagnostic potential and genotype-phenotype correlations / W.Z. Zhou [et al.] // Hum. Mutat. 2019. Vol. 40. P. 801-815. DOI: 10.1002/humu.23724Nomura J., Kannan G., Takumi T. Rodent models of genetic and chromosomal variations in psychiatric disorders // Psychiatry Clin. Neurosci. 2017. Vol. 71(8). P. 508-517. DOI: 10.1111/pcn.12524.Изучение ассоциаций ряда полиморфных локусов генов серотонинергической системы с униполярной депрессией / Т.Г. Носкова [и др.] // Генетика. 2009. Т. 45, N 6. С. 842-848. DOI: 10.1134/S1022795409060143Роль эпигенетических факторов в развитии депрессивных расстройств / Р.Н. Мустафин [и др.] // Генетика. 2018. Т. 54, N 12. С. 1376-1389.Impact on birth&nbsp;weight of maternal smoking throughout pregnancy mediated by DNA methylation / S.H. Witt [et al.] // BMC Genomics. 2018. Vol. 19(1). P. 290. DOI: 10.1186/s12864-018-4652-7Vitamin B12 status of pregnant Indian women and cognitive function in their 9-year-old children / V. Bhate [et al.] // Food and nutrition bulletin. 2008. Vol. 29, N 4. P. 249.Dhobale M., Joshi S. Altered maternal micronutrients (folic acid, vitamin B12) and omega 3 fatty acids through oxidative stress may reduce neurotrophic factors in preterm pregnancy //Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2012. Vol. 25, N 4. С. 317-323. DOI: 10.3109/14767058.2011.579209Кутлумбетова Ю.Ю. Изучение роли генов рецепторов нейропептидов, половых гормонов и семейства нейротрофинов в формировании свойств личности: дис. &hellip; канд. биол. наук. Уфа, 2014. 206 с.Multi-ancestry study of blood lipid levels identifies four loci interacting with physical activity / T.O. Kilpel&auml;inen [et al.] // Nat. Commun. 2019. Vol. 10(1). P. 376. DOI: 10.1038/s41467-018-08008-w