2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2658-6533-2020-6-3-0-62108Генетика<strong>Полиморфизм гена <em>VEGFA</em>, курение и ишемическая болезнь сердца: значимость генно-средовых взаимодействий для развития заболевания</strong><strong>Polymorphism of the <em>VEGFA </em>gene, smoking and coronary heart disease: the significance of gene-environmental interactions for disease susceptibility </strong><br /> &nbsp;СолодиловаМария АндреевнаSolodilovaMaria A.solodilovama@kursksmu.netМедведеваМария ВладиславовнаMedvedevaMaria V.medvedevamariakgavm@yandex.ruБыкановаМарина АлексеевнаBykanovaMarina A.BikanovaMA@kursksmu.netВасильеваОксана ВладимировнаVasilyevaOksana V.VasilevaOV2@kursksmu.netИвановВладимир ПетровичIvanovVladimir P.IvanovVP@kursksmu.net20206300

Актуальность: В России ишемическая болезнь сердца (ИБС) является очень распространенным заболеванием, характеризующимся высокой смертностью, поэтому проблема раннего прогноза и профилактики данного заболевания представляется особенно актуальной. В связи с мультифакториальной этиологией ИБС, понимание генетических факторов развития заболевания медицинскими работниками является перспективным для более полноценного формирования групп риска среди населения нашей страны и проведения предупредительных мероприятий. Цель исследования: Изучение роли взаимодействий полиморфизмов гена сосудистого эндотелиального фактора роста-А (VEGFA) и курения в развитии ИБС. Материалы и методы: Образцы ДНК 1214 неродственных индивидов (555 больных ИБС и 659 здоровых лиц) использовались для генотипирование SNPs rs3025039, rs2010963, rs833061, rs3025000 и rs833068 гена VEGFA методом ПЦР льном времени (ПЦР-РВ) с помощью TaqMan-зондов. Результаты: Мы впервые выявили ассоциации полиморфных вариантов rs2010963, rs833061, rs3025000 и rs833068 с риском развития ИБС исключительно у курильщиков независимо от пола и возраста (PGxE&pound;0,01). Установлено, что аллели rs2010963C, rs833061T, rs3025000T и rs833068A были ассоциированы с повышением уровня экспрессии гена VEGFA в тканях организма. Заключение: SNPs rs3025000 и rs833068 в рамках данной работы были впервые нами представлены как генетические маркеры предрасположенности к ишемической болезни сердца. Рассмотренные полиморфные варианты гена VEGFA (rs2010963, rs833061, rs3025000 и rs833068) ассоциированы с риском развития ИБС посредством потенцирования негативных влияний химических компонентов табачного дыма на формирование атеросклеротического процесса в коронарных артериях.

Background: Coronary heart disease (CHD) is a common disease with a high mortality rate in Russia, so the problem of early prognosis and prevention of this disease is particularly relevant. In connection with the multifactorial etiology of CHD, understanding the genetic factors of the disease development for medical professionals is promising for more complete formation of risk groups among the population of our country and carrying out preventive measures. The aim of the study: To investigate the role of interactions between VEGFA gene polymorphisms and smoking in coronary heart disease (CHD) risk. Materials and methods: DNA samples from 1214 unrelated individuals (555 CHD patients and 659 controls) were genotyped for SNPs rs3025039, rs2010963, rs833061, rs3025000 and rs833068 of VEGFA by the TaqMan-based assays. Results: In this study, we found that the alleles rs2010963C, rs833061T, rs3025000T, and rs833068A were associated with increased expression of the VEGFA gene in body tissues. For the first time we have identified associations of the polymorphic variants of rs2010963, rs833061, rs3025000 and rs833068 with the risk of developing coronary heart disease exclusively in smokers, regardless of gender and age (PGxE&pound;0,01). Conclusion: In the framework of this work, SNPs rs3025000 and rs833068 were first presented by us as genetic markers of predisposition to coronary heart disease. The considered polymorphic variants of the VEGFA gene (rs2010963, rs833061, rs3025000 and rs833068) are associated with the risk of developing heart artery disease by potentiating the negative effects of the chemical components of smoke on the formation of the atherosclerotic process in the coronary arteries.

ишемическая болезнь сердцаген сосудистого эндотелиального фактора роста-А (VEGFA)однонуклеотидный полиморфизм (SNP)курениегенно-средовые взаимодействияаннотирование SNPэпигенетические модификацииcoronary heart diseasevascular endothelial growth factor A gene (VEGFA)single nucleotide polymorphism (SNP)smokinggene-environment interactionsSNP annotationepigenetic modificationsСписок литературыБойцов СА, Зайратьянц ОВ, Андреев ЕМ, и др. Сравнение показателей смертности от ишемической болезни сердца среди мужчин и женщин старше 50 лет в России и США. Российский кардиологический журнал. 2017;(6):100-107. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-6-100-107Бокерия ЛА. Сердечно-сосудистая хирургия. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. Москва: НЦССХ им. А.Н. Бакулева. РАМН; 2012.Матвеева СА. Своевременная оценка факторов риска ишемической болезни сердца &ndash; основа профилактики ее осложнений. Клиническая медицина. 2012;90(11):19-23.Poulter N. Coronary heart disease is a multifactorial disease. 1999;12(S6):92S-95S. DOI: https://doi.org/10.1016/S0895-7061(99)00163-6Khera AV, Kathiresan S. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation. . 2017;18(6):331-344. DOI: https://doi:10.1038/nrg.2016.160Полоников АВ, Иванов ВП, Солодилова МА. Эколого-токсикогенетическая концепция мультифакториальных заболеваний: от понимания этиологии до клинического применения. Медицинская генетика. 2008;7(11):3-20.Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischemic heart disease: an evaluation of evidence. BMJ. 1997;315(7114):973-980. DOI: https://doi:10.1136/bmj.315.7114.973Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress. Endocrine Reviews. 2004;25(4):581-611. DOI: https://doi:10.1210/er.2003-0027Wang Y, Huang Q, Liu J, et al. Vascular endothelial growth factor A polymorphisms are associated with increased risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Oncotarget. 2017;8(18):30539-30551. DOI: https://10.18632/oncotarget.15546Ma WQ, Wang Y, Han XQ, et al. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis. BMC Medical Genetics. 2018;19(1):108. DOI: https://doi:10.1186/s12881-018-0628-3Полоников АВ, Ушачев ДВ, Шестаков АМ, и др. Полиморфизм Gly460Trp гена a-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции. Кардиология. 2011;51(10):33.Полоников АВ, Солодилова МА, Иванов ВП, и др. Защитный эффект полиморфизма GLY272SER гена GNB3 в развитии гипертонической болезни и его взаимосвязь со средовыми факторами риска развития заболевания. Терапевтический архив. 2011;83(4):55-60.Polonikov A, Vialykh E, Vasil&#39;eva O, et al. Genetic variation in glutathione S-transferase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension. Journal of Molecular Neuroscience. 2012;47(3):511-513. DOI: https://doi: 10.1007/s12031-012-9764-yПолоников АВ, Иванов ВП, Солодилова МА. Промоторный полиморфизм -1293G&gt;C гена CYP2E1 увеличивает риск развития гипертонической болезни у мужчин, злоупотребляющих алкоголем. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(6):695-698.Бушуева ОЮ, Булгакова ИВ, Иванов ВП, и др. Ассоциация полиморфизма Е158K гена флавиновой монооксигеназы 3 с риском развития ишемической болезни сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;159(6):754-757. DOI: https://doi: 10.1007/s10517-015-3073-8Долженкова ЕМ, Барышев АС, Иванова НВ, и др. Исследование взаимосвязи полиморфизмов -1612 5A/6A гена MMP3 и 2003G&gt;A гена MMP9 c риском развития ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России. Курский научно-практический вестник &laquo;Человек и его здоровье&raquo;. 2016;3:63-66. DOI: https://doi.org/10.21626/vestnik/2016-3/10Sirotina S, Ponomarenko I, Kharchenko A, et al. A novel polymorphism in the promoter of the CYP4A11 gene is associated with susceptibility to coronary artery disease. Disease Markers. 2018;2018:5812802. DOI: https://doi: 10.1155/2018/5812802Пономаренко ИВ. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях. Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(2):40-54. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-5Sol&eacute; X, Guin&oacute; E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928-1929. DOI: https://10.1093/bioinformatics/btl268Shin S, Hudson R, Harrison C, et al. atSNP Search: a web resource for statistically evaluating influence of human genetic variation on transcription factor binding. Bioinformatics. 2019;35(15):2657-2659. DOI: https://doi: 10.1093/bioinformatics/bty1010Zuo C, Shin S, Keleş S. atSNP: transcription factor binding affinity testing for regulatory SNP detection. Bioinformatics. 2015;31(20):3353-3355. DOI: https:// 10.1093/bioinformatics/btv328Chen Y, Dawes PT, Packham JC, et al. Interaction between smoking and polymorphism in the promoter region of the VEGFA gene is associated with ischemic heart disease and myocardial infarction in rheumatoid arthritis. The Journal of Rheumatology. 2011;38(5):802-809. DOI: https://doi: 10.3899/jrheum.101095Zhai R, Liu G, Asomaning K, et al. Genetic polymorphisms of VEGF, interactions with cigarette smoking exposure and esophageal adenocarcinoma risk. Carcinogenesis. 2008;29(12):2330-2334. DOI: https://doi: 10.1093/carcin/bgn210Awata T, Inoue K, Kurihara S, et al. A common polymorphism in the 5&#39;-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51(5):1635-1639. DOI: https://doi: 10.2337/diabetes.51.5.1635Wysocka J, Swigut T, Xiao H, et al. A PHD finger of NURF couples histone H3 lysine 4 trimethylation with chromatin remodelling. Nature. 2006;442(7098):86-90. DOI: https://doi:10.1038/nature04815Suming H, Litt MD, Blakey CA. Epigenetic gene expression and regulation. Oxford (UK): Academic Press; 2015.Morris SA, Rao B, Garcia BA, et al. Identification of histone H3 lysine 36 acetylation as a highly conserved histone modification. Journal of Biological Chemistry. 2007;282(10):7632-7640. DOI: https://doi:10.1074/jbc.M607909200Rada-Iglesias A. Is H3K4me1 at enhancers correlative or causative? Nature Genetics. 2018;50(1):4-5. DOI: https://doi: 10.1038/s41588-017-0018-3Farid M, Kanaji N, Nakanishi M, et al. Smad3 mediates cigarette smoke extract (CSE) induction of VEGF release by human fetal lung fibroblasts. Toxicology Letters. 2013;220(2):126-134. DOI: https://doi: 10.1016/j.toxlet.2013.04.011Oviedo A, Lebrun S, Kogel U, et al. Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 6: 90-day OECD 413 rat inhalation study with systems toxicology endpoints demonstrates reduced exposure effects of a mentholated version compared with mentholated and non-mentholated cigarette smoke. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2016;81(2):S93-S122. DOI: https://doi: 10.1016/j.yrtph.2016.11.004Phillips B, Veljkovic E, Bou&eacute; S, et al. An 8-month systems toxicology inhalation/cessation study in Apoe-/- mice to investigate cardiovascular and respiratory exposure effects of a candidate modified risk tobacco product, THS 2.2, compared with conventional cigarettes. Toxicological Sciences. 2016;149(2):411-432. DOI: https://doi: 10.1093/toxsci/kfv243Iskandar AR, Martin F, Leroy P, et al. Comparative biological impacts of an aerosol from carbon-heated tobacco and smoke from cigarettes on human respiratory epithelial cultures: A systems toxicology assessment. Food and Chemical Toxicology. 2018;115:109-126. DOI: https://doi: 10.1016/j.fct.2018.02.063Iskandar AR, Mathis C, Schlage WK, et al. A systems toxicology approach for comparative assessment: Biological impact of an aerosol from a candidate modified-risk tobacco product and cigarette smoke on human organotypic bronchial epithelial cultures. Toxicology in Vitro. 2017;39:29-51. DOI: https://doi: 10.1016/j.tiv.2016.11.009Zanetti F, Sewer A, Mathis C, et al. Systems Toxicology Assessment of the Biological Impact of a Candidate Modified Risk Tobacco Product on Human Organotypic Oral Epithelial Cultures. Chemical Research in Toxicology. 2016;29(8):1252-1269. DOI: https://doi: 10.1021/acs.chemrestox.6b00174Sundar IK, Nevid MZ, Friedman AE, et al. Cigarette smoke induces distinct histone modifications in lung cells: implications for the pathogenesis of COPD and lung cancer. Journal of Proteome Research. 2014;13(2):982-996. DOI: https://doi: 10.1021/pr400998nDi YP, Zhao J, Harper R. Cigarette smoke induces MUC5AC protein expression through the activation of Sp1. Journal of Biological Chemistry. 2012;287(33):27948-27958. DOI: https://doi: 10.1074/jbc.M111.334375Yordy JS, Moussa O, Pei H, et al. SP100 inhibits ETS1 activity in primary endothelial cells. Oncogene. 2005;24(5):916-931. DOI: https://10.1038/sj.onc.1208245ENCODE Project Consortium. The ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) Project. Science. 2004;306(5696):636-640. DOI: https://10.1126/science.1105136Ng YS, Krilleke D, Shima DT. VEGF function in vascular pathogenesis. Experimental Cell Research. 2006;312(5):527-537. DOI: https://10.1016/j.yexcr.2005.11.008Liao XH, Xiang Y, Li H, et al. VEGF-A stimulates STAT3 activity via nitrosylation of myocardin to regulate the expression of vascular smooth muscle cell differentiation markers. Scientific Reports. 2017;7(1):2660. DOI: https://doi: 10.1038/s41598-017-02907-6Zhao Q, Egashira K, Hiasa K, et al. Essential role of vascular endothelial growth factor and Flt-1 signals in neointimal formation after periadventitial injury. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2004;24(12):2284-2289. DOI: https://10.1161/01.ATV.0000147161.42956.80Ohtani K, Egashira K, Hiasa K, et al. Blockade of vascular endothelial growth factor suppresses experimental restenosis after intraluminal injury by inhibiting recruitment of monocyte lineage cells. Circulation. 2004;110(16):2444-2452. DOI: https://10.1161/01.CIR.0000145123.85083.66Lucerna M, Zernecke A, de Nooijer R, et al. Vascular endothelial growth factor-A induces plaque expansion in ApoE knock-out mice by promoting de novo leukocyte recruitment. Blood. 2007;109(1):122-129. DOI: https://10.1182/blood-2006-07-031773