Список литературы

2658-6533

Научные результаты биомедицинских исследований

2658-6533

10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-4

2179

Генетика

Исследование ассоциаций трёх полиморфных вариантов гена глутатионсинтазы (GSS) c риском развития ишемического инсульта

An association study of three polymorphisms in the glutathione synthase (GSS) gene with the risk of ischemic stroke

Бочарова

Юлия Александровна

Bocharova

Julia A.

y_u_l_i_a_03@mail.ru

2020

6400

Актуальность: Хорошо известно, что полиморфизмы генов ферментов антиоксидантной системы вносят существенный вклад в предрасположенность к ишемическому инсульту (ИИ) и влияют на тяжесть его проявлений. Цель исследования: Целью настоящего исследования было изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) rs13041792, rs1801310 и rs6088660 гена глутатионсинтазы (GSS), который вовлечен в первый этап биосинтеза глутатиона – одного из важнейших низкомолекулярных антиоксидантов. Материалы и методы: Материалом для исследования послужили образцы ДНК 1288 неродственных индивидов славянского происхождения (600 пациентов с диагнозом ИИ и 688 относительно здоровых индивидов). Генотипирование полиморфных вариантов гена GSS осуществлялось с использованием системы генетического анализа MassARRAY-4. Функциональное аннотирование SNPs проводилось с использованием различных онлайн-инструментов и баз данных. Результаты: Установлено, что генотип G/A rs1801310 ассоциировался с повышенным риском развития ишемического инсульта независимо от возраста (OR=1,42 95%CI 1,13-1,77, P=0,002). Анализ ассоциации, стратифицированный по полу, показал, что данный генотип был ассоциирован с повышенным риском развития ИИ исключительно у мужчин (OR=1,55 95%CI 1,15-2,10, P=0,004). Также было установлено, что SNP rs6088660 гена GSS ассоциировался с повышенным риском развития ишемического инсульта у женщин (OR=1,41 95%CI 1,09-2,83, P=0,008). Частый гаплотип rs13041792G-rs1801310G-rs6088660T (OR=1,38 95%CI 1,03-1,83 P=0,029) и редкий гаплотип rs13041792A-rs1801310A-rs6088660C (OR=9,78 95%CI 1,15-83,34 P=0,037) были ассоциированы с повышенным риском развития ишемического инсульта у женщин. Установлено, что генотип G/A SNP rs1801310 проявляет свое влияние на риск развития ИИ у мужчин независимо от фактора риска курения, тогда как у женщин независимо от генотипов SNP rs6088660 курение увеличивало риск развития болезни. Заключение: Биоинформатический анализ показал, что транскрипционная активность гена GSS может зависеть от исследованных аллельных вариантов в связи с тем, что они представляют собой мишени для регуляции экспрессии гена посредством модификации гистонов, а также транскрипционных факторов в различных тканях, в том числе тканях, имеющих патофизиологическое значение для развития ишемического инсульта.

Background: It is well known that gene polymorphisms of antioxidant defense enzymes contribute to the ischemic stroke (IS) predisposition and affect the severity of its manifestations. The aim of the study: The aim of this study was to investigate the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of rs13041792, rs1801310 and rs6088660 of the glutathione synthase gene (GSS), involved in the first stage of glutathione biosynthesis, one of the most important low molecular weight antioxidants. Materials and methods: DNA samples from 1288 unrelated individuals of Slavic origin (600 patients with a diagnosis of IS and 688 healthy subjects) were included in the study. Genotyping of GSS gene polymorphisms was done using the MassARRAY-4 system. Functional annotation of SNPs was performed using various online bioinformatic tools. Results: It was found that the G/A rs1801310 genotype was associated with an increased risk of ischemic stroke, regardless of age (OR=1.42 95%CI 1.13-1.77, P=0.002). Association analysis stratified by sex showed that this genotype was associated with an increased risk of IS exclusively in men (OR=1.55 95%CI 1.15-2.10, P=0.004). It was also found that SNP rs6088660 of the GSS gene was associated with the risk of ischemic stroke in women (OR=1.41 95%CI 1.09-2.83, P=0.008). The frequent haplotype rs13041792G-rs1801310G-rs6088660T (OR=1.38 95%CI 1.03-1.83) and the rare haplotype rs13041792A-rs1801310A-rs6088660C (OR=9.78 95%CI 1.15-83.34) were associated with the disease in women. The G/A SNP rs1801310 genotype showed an association with IS risk in men regardless of their smoking status which influenced the disease risk in women, regardless of the rs6088660 genotypes. Conclusion: Bioinformatic analysis showed that transcriptional activity of the GSS gene may depend on the studied polymorphisms due to the fact that they represent the targets for regulation of gene expression by histone modifications and binding transcription factors in a tissue specific manner, including the tissues involved into of ischemic stroke pathophysiology.

ишемический инсультметаболизм глутатионаглутатионсинтаза (GSS)однонуклеотидный полиморфизм (SNP)экспрессия генагенно-средовые взаимодействияполовой диморфизм

ischemic strokeglutathione metabolismglutathione synthase (GSS)single nucleotide polymorphism (SNP)gene expressiongene-environment interactionssexual dimorphism

Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (соглашение № 15‐15‐10010).

Список литературы

Feigin VL, Lawes CM, Bennett DA, et al. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century. The Lancet Neurology. 2003;2(1):43-53. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(03)00266-7

Dichgans M. Genetics of ischaemic stroke. The Lancet Neurology. 2007;6(2):149-161. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(07)70028-5

Allen CL, Bayraktutan U. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke. International Journal of Stroke. 2009;4(6):461-470. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1747-4949.2009.00387.x

Ciancarelli I, Di Massimo C, De Amicis D, et al. Evidence of redox unbalance in post-acute ischemic stroke patients. Current Neurovascular Research. 2012;9(2):85-90. DOI: https://doi.org/10.2174/156720212800410885

Chehaibi K, Trabelsi I, Mahdouani K, et al. Correlation of Oxidative Stress Parameters and Inflammatory Markers in Ischemic Stroke Patients. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2016;25(11):2585-2593. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.06.042

Sies H. Oxidative stress: a concept in redox biology and medicine. Redox Biology. 2015;4:180-3. DOI: https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.002

Kattoor AJ, Pothineni NVK, Palagiri D, et al. Oxidative Stress in Atherosclerosis. Current Atherosclerosis Reports. 2017;19(11):42. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-017-0678-6

Voetsch B, Jin RC, Bierl C, et al. Promoter polymorphisms in the plasma glutathione peroxidase (GPx-3) gene: a novel risk factor for arterial ischemic stroke among young adults and children. Stroke. 2007;38(1):41-49. DOI: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000252027.53766.2b

Türkanoğlu A, Can Demirdöğen B, Demirkaya S, et al. Association analysis of GSTT1, GSTM1 genotype polymorphisms and serum total GST activity with ischemic stroke risk. Neurological Sciences. 2010;31(6):727-34. DOI: https://doi.org/10.1007/s10072-010-0330-5

Polonikov A, Vialykh E, Vasil'eva O, et al. Genetic variation in glutathione S-transferase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension. Journal of Molecular Neuroscience. 2012;47(3):511-513. DOI: https://doi.org/10.1007/s12031-012-9764-y

Lee BJ, Marchionni L, Andrews CE, et al. Analysis of differential gene expression mediated by clozapine in human postmortem brains. Schizophrenia Research. 2017;185:58-66. DOI: https://doi.org/10.1016/j.schres.2016.12.017

Song J, Park J, Oh Y, et al. Glutathione suppresses cerebral infarct volume and cell death after ischemic injury: involvement of FOXO3 inactivation and Bcl2 expression. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015;2015:426069. DOI: https://doi.org/10.1155/2015/426069

Kahl A, Stepanova A, Konrad C, et al. Critical Role of Flavin and Glutathione in Complex I-Mediated Bioenergetic Failure in Brain Ischemia/Reperfusion Injury. Stroke. 2018;49(5):1223-1231. DOI: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.117.019687

Вялых ЕК, Солодилова МА, Бушуева ОЮ, и др. Связь полиморфизма гена каталазы с повышенным риском развития церебрального инсульта у больных гипертонической болезнью. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2012;112(8-2):3-7.

Полоников АВ, Иванов ВП, Солодилова МА. Промоторный полиморфизм -1293G>C гена CYP2E1 увеличивает риск развития гипертонической болезни у мужчин, злоупотребляющих алкоголем. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;155(6):695-698.

Самгина ТА, Бушуева ОЮ, Иванов ВП, и др. Связь промоторного полиморфизма -308G>A гена фактора некроза опухоли с тяжестью течения острого панкреатита у русской популяции жителей Курской области. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;9(109):17-20.

Самгина ТА, Бушуева ОЮ, Назаренко ПМ, и др. Cвязь полиморфизма HindIII гена липопротеинлипазы с развитием острого небилиарного панкреатита: пилотное исследование. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;161(1):92-95.

Быканова МА, Солодилова МА, Бочарова АВ, и др. Промоторный полиморфизм rs890293 гена эпоксигеназы CYP2J2 ассоциирован с повышенным риском развития гипертонической болезни у женщин. Медицинская генетика. 2017;16(3):37-40.

Самгина ТА, Канищев ЮВ, Григорьев СН, и др. Роль полиморфизма (rs1800566) гена фермента НАД(Ф)Н-хиноноксидоредуктазы 1 в развитии острого панкреатита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):20-25. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2018-28-1-20-25.

Solé X, Guinó E, Valls J, et al. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928-1929. DOI: https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btl268

Konstantakopoulos N, Montgomery KG, Chamberlain N, et al. Changes in gene expressions elicited by physiological concentrations of genistein on human endometrial cancer cells. Molecular Carcinogenesis. 2006;45(10):752-63. DOI: https://doi.org/10.1002/mc.20187

Hunter DJ. Gene-environment interactions in human diseases. Nature Reviews Genetics. 2005;6(4):287-298. DOI: https://doi.org/10.1038/nrg1578

Anthérieu S, Garat A, Beauval N, et al. Comparison of cellular and transcriptomic effects between electronic cigarette vapor and cigarette smoke in human bronchial epithelial cells. Toxicology in Vitro. 2017;45(3):417-425. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tiv.2016.12.015

Creyghton MP, Cheng AW, Welstead GG, et al. Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2010;107(50):21931-6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1016071107

Karmodiya K, Krebs AR, Oulad-Abdelghani M, et al. H3K9 and H3K14 acetylation co-occur at many gene regulatory elements, while H3K14ac marks a subset of inactive inducible promoters in mouse embryonic stem cells. BMC Genomics. 2012;13:424. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2164-13-424