Список литературы

2658-6533

Научные результаты биомедицинских исследований

2658-6533

10.18413/2658-6533-2023-9-3-0-4

3164

Генетика

Ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с развитием H. pylori-негативной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у жителей Центрального Черноземья России

Associations of polymorphic variants of candidate genes with the development of H. pylori-negative duodenal ulcer in residents of the Central Chernozem region of Russia

Рашина

Ольга Викторовна

Rashina

Olga V.

helga-witch@yandex.ru

2023

9300

Актуальность: Язвенная болезнь (ЯБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. Наследственная предрасположенность является одним из этиопатогенетических факторов развития ЯБ, следовательно, требуется изучение генетических детерминант заболевания. Цель исследования: Изучить роль специально отобранных для исследования 9 полиморфных вариантов генов-кандидатов Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (GWAS-значимые для ЯБ: rs2294008 PSCA, rs505922 ABO; гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимые для развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК: rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019) в развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК у жителей Центрального Черноземья России. Материалы и методы: Объем выборки: 78 больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, 347 лиц контрольной группы. Регуляторный потенциал выбранных для исследования локусов оценивался с помощью интернет-реcурсов HaploReg v4.1, PolyPhen-2 и GTEx Portal. Анализ ассоциаций проводился методом логистической регрессии в рамках аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей. Результаты: Аллель С гена SELP (rs6136) (аллельная модель: OR=1,88; 95%CI 1,13-3,13; pperm=0,024; аддитивная модель: OR=1,77; 95%CI 1,06-2,96; pperm=0,023; доминантная модель: OR=1,93; 95%CI 1,06-3,53; pperm=0,043) и аллель С гена PSCA (rs2294008) (рецессивная модель: OR=2,34; 95%CI 1,34-4,08; pperm=0,003) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК. Полиморфный вариант rs6136 SELP и 1 сильно сцепленный (r2≥0,8) с ним SNP влияют на экспрессию гена F5 и альтернативный сплайсинг гена BLZF1. Полиморфизм rs2294008 PSCA и 48 сильно сцепленных (r2≥0,8)  с ним локусов оказывают действие на экспрессию 11 генов (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) и альтернативный сплайсинг 4 генов (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6). Указанные гены играют роль в ключевых этиопатогенетических процессах при язвенной болезни: рост и деление клеток, посттрансляционная модификация гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков, клеточная адгезия, реакции иммунной системы, активность никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, гемостаз. Заключение: Аллель С гена SELP (rs6136) и аллель С гена PSCA (rs2294008) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК.

Background: Peptic ulcer disease (PUD) is a chronic recurrent disease that occurs with alternating periods of exacerbation and remission, the leading manifestation of which is the formation of a defect (ulcer) in the wall of the stomach and duodenum. Hereditary predisposition is one of the etiopathogenetic factors of the development of PUD, therefore, it is necessary to study the genetic determinants of the disease. The aim of the study: To study the role of 9 polymorphic variants of candidate genes for H. pylori-negative duodenal ulcer (DU) specially selected for the study (GWAS-significant for PUD: rs2294008 PSCA, rs505922 ABO; genes of cell adhesion molecules pathogenetically significant for the development of H. pylori-negative DU: rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019) in the development of H. pylori-the negative DU in residents of the Central Chernozem region of Russia. Materials and methods: Sample size: 78 patients with H. pylori-negative DU, 347 persons of the control group. The regulatory potential of the loci selected for the study was evaluated using the Internet resources HaploReg v4.1, PolyPhen-2 and GTEx Portal. The analysis of associations was carried out by the method of logistic regression (allelic, additive, dominant and recessive genetic models). Results: Allele C of the SELP gene (rs6136) (allele model: OR=1.88; 95%CI 1.13-3.13; Pperm=0.024; additive model: OR=1.77; 95%CI 1.06-2.96; Pperm=0.023; dominant model: OR=1.93; 95%CI 1.06-3.53; Pperm=0.043) and allele C of the PSCA gene (rs2294008) (recessive model: OR=2.34; 95%CI 1.34-4.08; Pperm=0.003) are associated with an increased risk of H. pylori-negative DU. The polymorphic variant rs6136 SELP and 1 proxy (r2≥0.8) SNP with it affect the expression of the F5 gene and alternative splicing of the BLZF1 gene. The rs2294008 PSCA polymorphism and 48 proxy (r2≥0.8) loci with it have an effect on the expression of 11 genes (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) and alternative splicing of 4 genes (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6). These genes play a role in key etiopathogenetic processes in peptic ulcer disease: cell growth and division, posttranslational modification of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins, cell adhesion, immune system reactions, activity of nicotine acetylcholine receptors, hemostasis. Conclusion: Allele C of the SELP gene (rs6136) and C of the PSCA gene (rs2294008) are associated with an increased risk of developing H. pylori-negative DU.

язвенная болезньдвенадцатиперстная кишкагеныполиморфные вариантыSELPPSCA

peptic ulcerduodenumgenespolymorphic variantsSELPPSCA

Список литературы

Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Царьков ПВ, и др. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(1):49-70. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70

McQuaid KR. Peptic ulcer disease. Current medical diagnosis and treatment. 2020.

Chang YW. Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):313-317. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.313

Dhar P, Nq GZ, Sutton P. How host regulation of Helicobacter pylori-induced gastritis protects against peptic ulcer disease and gastric cancer. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. 2016;311(3):G514-G520. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00146.2016

Shim YK. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug and Aspirin-induced Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):300-312. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.300

Рашина ОВ, Чурносов МИ. Многофакторный этиопатогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;192(8):154-159. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159

Tanikawa C, Urabe Y, Matsuo K, et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430-436. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.1109

Wu Y, Murray GK, Byrne EM, et al. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communications. 2021;12:1146. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-21280-7

Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS ONE. 2013;8(5):e0063698. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063698

Garcia-Gonzalez MA, Bujanda L, Quintero E, et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362-1373. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29500

Usui Y, Matsuo K,  Oze I, et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of Epidemiology. 2021;31(1):12-20. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE20190184

Рашина ОВ, Чурносов МИ. Гены-кандидаты язвенной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;2:52-57. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-186-2-52-57

Рашина ОВ, Чурносов МИ. Вклад межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов в развитие язвенной болезни желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;11:102-109. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-102-109

Minyaylo O, Ponomarenko I, Reshetnikov E, et al. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase 9 gene are associated with duodenal ulcer in a Caucasian population of Central Russia. Journal of King Saud University - Science. 2022;34(6):102142. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jksus.2022.102142

Minyaylo O, Ponomarenko I, Reshetnikov E, et al. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia. Scientific Reports. 2021;11(1):13515. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-92527-y

Миняйло ОН, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Гендерные особенности ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием язвенной болезни у населения Центрального Черноземья России. Генетика. 2021;57(10):1185-1193. DOI: https://doi.org/10.31857/S0016675821100088

Миняйло ОH. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н. pylori-негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(4):488-502. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5

Galustian C, Elviss N, Chart H, et al. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins – a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003;36(3):127-134. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-8244(03)00021-X

Рашина ОВ, Чурносов МИ. Роль молекул клеточной адгезии в воспалительном процессе и развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, их молекулярно-генетические детерминанты. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;9:201-208. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-201-208

Pare G, Chasman DI, Kellogg M, et al. Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6578 Women. PLoS Genetics. 2008;4(7):e1000118. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000118

Pare G, Ridker PM, Rose L, et al. Genome-Wide Association Analysis of Soluble ICAM-1 Concentration Reveals Novel Associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 Loci. PLoS Genetics. 2011;7(4):e1001374. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001374

Paterson AD, Lopes-Virella MF, Waggott D, et al. Genome-Wide Association Identifies the ABO Blood Group as a Major Locus Associated With Serum Levels of Soluble E-Selectin and The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29(11):1958-1967. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.192971

Barbalic M, Dupuis J, Dehghan A, et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863-1872. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddq061

Qi L, Cornelis MC, Kraft P, et al. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics. 2010:19(9):1856-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddq057

Enroth S, Johansson A, Enroth SB, et al. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs. Nature Communications. 2014;5:4684. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms5684

Suhre K, Arnold M,  Bhagwat AM, Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nature Communications. 2017;8:14357. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms14357

Sun BB, Maranville JC, Peters JE, et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558:73-79. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0175-2

Emilsson V, Ilkov M, Lamb JR, et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769-773. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaq1327

Sliz E, Kalaoja M, Ahola-Olli A, et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Journal of Medical Genetics. 2019;56:607-616. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105965

Головченко ИО. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5-21.

DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1

Литовский ИА., Гордиенко АВ. Дискуссионные вопросы патогенеза гастродуоденальных язв. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2015;4(52):197-204.

GeneCards: The Human Gene Database. [Электронный ресурс] [дата обращения: 22.07.2022]. URL: https://www.genecards.org

OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. [Электронный ресурс] [дата обращения: 22.07.2022].  URL: https://www.omim.org

Oguma J, Ozawa S,  Sakakibara T,  et al. Prognostic impact of LY6K and CDCA1 expression for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Annals of Gastroenterological Surgery. 2020;5(2):194-203. DOI: https://doi.org/10.1002/ags3.12415

Шаронов ГВ, Балацкая МН, Ткачук ВА. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета. Биохимия. 2016;81(6):844-859.