Актуальность: Распространение лекарственной устойчивости M. tuberculosis к фторхинолонам представляет угрозу для их долгосрочной клинической эффективности. Понимание механизмов формирования лекарственной устойчивости к фторхинолонам, основанное на информации о генах, ассоциированных с лекарственной устойчивостью M. tuberculosis, важно для оптимизации режимов химиотерапии туберкулеза. Цель исследования: Изучить имеющиеся в мировой литературе данные о наиболее значимых вариантах генов M. tuberculosis, ассоциированных с лекарственной устойчивостью к фторхинолонам. Материалы и методы: Для достижения поставленной цели проводился анализ источников отечественной и иностранной литературы по данной проблеме преимущественно за последние 5 лет. Использовались базы данных научных электронных библиотек PubMed, Elibriary. Результаты: Устойчивость микобактерий к фторхинолонам связана с мутациями генов gyrA и gyrВ, кодирующих субъединицы GyrA и GyrВ ДНК-гиразы, основной мишени действия фторхинолонов. В фторхинолон-связывающем кармане каталитического центра «ДНК-гираза+ДНК» молекула фторхинолона поддерживается участками gyrA и gyrВ, определяющим устойчивость к фторхинолонам (QRDR-A и QRDR-B). Модификация любого из составляющих фрагментов этих участков влияет на уровень устойчивости к ФХ. Молекулы хинолонов небольшого размера (налидиксовая кислота), имеют высокую МИК в отношении Mtb и других бактерий, а молекулы ФХ больших размеров (спарфлоксацин, ситафлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин) плотно прилегают к фторхинолон-связывающему карману, и их МИК ниже. Модификация структуры ДНК может изменять пространственную структуру самого кармана, что приводит к дестабилизации фторхинолона внутри него. Таким образом, наличие гетерорезистентности возбудителя туберкулеза к фторхинолонам свидетельствует об активном формировании его устойчивости к этой группе препаратов в современных условиях. Заключение: Анализ современных исследований показывает зависимость лекарственной устойчивости микобактерий от концентрации фторхинолонов, при этом чаще всего резистентность к низким концентрациям фторхинолонов ассоциирована с заменами в гене gyrB, а к высоким – с мутациями в гене gyrA. Также установлено и описано, что помимо основных изученных регионов генов gyrA и gyrB, ассоциированных с фенотипической лекарственной устойчивостью к фторхинолонам, есть участки, недостаточно изученные на данный момент. Эти участки невозможно диагностировать в условиях клинической работы бактериологических лабораторий противотуберкулёзных учреждений
Background: The spread of M. tuberculosis drug resistance to fluoroquinolones poses a threat to their long-term clinical efficacy. Understanding the mechanisms of formation of drug resistance to fluoroquinolones, based on information on genes associated with drug resistance of M. tuberculosis, is important for optimizing TB chemotherapy regimens. The aim of the study: To study the available literature data on the most significant variants of M. tuberculosis genes associated with drug resistance to fluoroquinolones. Materials and methods: To achieve this goal, the task was to analyze the sources of domestic and foreign literature on this priority issue over the past 5 years. The databases of scientific electronic libraries PubMed, Elibriary were used. Results: Mycobacterial resistance to fluoroquinolones is associated with mutations in the gyrA and gyrB genes, encoding the GyrA and GyrB subunits of DNA gyrase, the main target of fluoroquinolones. In the fluoroquinolone-binding pocket of the “DNA-gyrase + DNA” catalytic center, the fluoroquinolone molecule is supported by the gyrA and gyrB regions, which determine resistance to fluoroquinolones (QRDR-A and QRDR-B). Modification of any of the constituent fragments of these regions affects the level of resistance to fluoroquinolones. Small quinolone molecules (nalidixic acid) have a high MIC against Mtb and other bacteria, while larger PC molecules (sparfloxacin, sitafloxacin, gatifloxacin, levofloxacin and moxifloxacin) are tightly adjacent to the fluoroquinolone-binding pocket and have a lower MIC. Modification of the DNA structure can change the spatial structure of the pocket itself, which leads to destabilization of the fluoroquinolone inside it. Thus, the presence of heteroresistance of the tuberculosis pathogen to fluoroquinolones indicates the active development of its resistance to this group of drugs in modern conditions. Conclusion: Analysis of modern studies shows the dependence of drug resistance of mycobacteria on fluoroquinolone compounds, while most often resistance to a decrease in the concentration of fluoroquinolones is associated with substitutions in the gyrB gene, as well as mutations in the gyrA gene. It has also been established that in addition to the main studied regions of the gyrA and gyrB genes associated with phenotypic drug resistance to fluoroquinols, there are regions that have not been sufficiently studied so far. These areas cannot be diagnosed in the clinical work of bacteriological laboratories of anti-tuberculosis institutions