2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2658-6533-2024-10-4-0-43592Генетика<strong>Особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности</strong><strong>Characteristics of inter-locus interactions in the development of isolated and combined complications of pregnancy</strong><br /> &nbsp;ГоловченкоОлег ВасильевичGolovchenkoOleg V.gol.doc@mail.ru202410400

Актуальность: Осложнения беременности имеют высокую распространенность и важное медико-социальное значение. В их формирование вовлечены генетические факторы. Цель исследования: Изучить особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности. Материалы и методы: Выборка для исследования составила 786 беременных из которых 462 женщины были с различными осложнениями беременности (изолированная ПЭ (n=190); 2) изолированная ЗРП (n=196); 3) сочетание ПЭ и ЗРП (n=76)) и 324 женщины с физиологическим течением беременности. Проведено генотипирование 13 полиморфных локусов генов факторов роста и их рецепторов (rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs6214 IGF1, rs1800469 TGF&beta;1), генов рецепторов эстрогенов и прогестерона (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs1042838 PGR), генов наследственных тромбофилий (rs1126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 и rs5985 F13A1). Взаимодействие полиморфных локусов, ассоциированных с изучаемыми осложнениями беременности, визуализацию и определение характера (синергизм, независимый эффект, антагонизм) и силы (доля вклада в энтропию признака) данных взаимодействий, изучали методами MB-MDR и MDR. Результаты: Риск развития изолированной ЗРП определяется тремя моделями межлокусных взаимодействий 5 полиморфизмов: rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1 с наиболее выраженными эффектами полиморфного локуса rs6214 IGF1. Подверженность к изолированной ПЭ определяется межлокусными взаимодействиями пяти локусов: rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1 ключевую роль в которых играет двухлокусное взаимодействие rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 (входит в состав всех 3-х моделей). Формирование сочетания ЗРП и ПЭ ассоциировано с двумя моделями межгенных взаимодействий 4 полиморфизмов: rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3. Три рисковые комбинации генотипов, показали наибольший уровень статистической значимости ассоциаций (р&lt;0,005) с осложнениями беременности: ТТ-rs2234693 ESR1хGA-rs6214 IGF1 &ndash; изолированная ЗРП (&beta; = 1,86, р=0,003); AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 &ndash; изолированная ПЭ (&beta; = 2,45, р=0,0009) и сочетание ПЭ и ЗРП (&beta; = 2,38, р=0,002). Заключение: Риск развития осложнений беременности в значительной степени определяется генетической комбинаторикой трех полиморфных локусов rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs6214 IGF1

Background: Pregnancy complications have a high prevalence and important medical and social implications. Genetic factors are involved in their development. The aim of the study: To study the characteristics of interlocus interactions in the formation of isolated and combined pregnancy complications. Materials and methods: The sample for the study consisted of 786 pregnant women, including 462 women were with various pregnancy complications (isolated preeclampsia (PE) (n=190); 2) isolated fetal growth retardation (FGR) (n=196); 3) a combination of PE and FGR (n=76)) and 324 women with a physiological course of pregnancy. Genotyping was performed for 13 polymorphic loci of growth factor genes and their receptors (rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs6214 IGF1, rs1800469 TGF&szlig;1), estrogen and progesterone receptor genes (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs1042838 PGR) and hereditary thrombophilia genes (rs1126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 and rs5985 F13A1). The interaction of polymorphic loci associated with the studied pregnancy complications, visualization and determination of the nature (synergism, independent effect, antagonism) and strength (proportion of contribution to the entropy of the trait) of these interactions were studied using MB-MDR and MDR methods. Results: The risk of developing isolated FGR is determined by three models of interlocus interactions of 5 polymorphisms: rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR and rs5985 F13A1 with the most pronounced effects of the polymorphic locus rs6214 IGF1. Susceptibility to isolated PE is determined by the interlocus interactions of five loci: rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, in which the two-locus interaction rs9340799 ESR1xrs2234693 ESR1 plays a key role (it is part of all 3 models). The formation of a combination of FGR and PE is associated with two models of intergenic interactions of 4 polymorphisms: rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3. Three high-risk genotype combinations of genotypes showed the highest level of statistical significance of associations (p&lt;0.005) with pregnancy complications: TT-rs2234693 ESR1xGA-rs6214 IGF1 &ndash; isolated FGR (&beta; = 1.86, p=0.003); AA-rs9340799 ESR1xTT-rs2234693 ESR1 &ndash; isolated PE (&beta; = 2.45, p=0.0009) and the combination of PE and FGR (&beta; = 2.38, p=0.002). Conclusion: The risk of pregnancy complications is largely determined by the genetic combinatorics of the three polymorphic loci rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs6214 IGF1

полиморфизмассоциацииSNP×SNP взаимодействияпреэклампсиязадержка роста плодаpolymorphismassociationsSNP×SNP interactionspre-eclampsiafetal growth retardationСписок литературыСидорова ИС, Унанян АЛ, Никитина НА, и др. Современные возможности прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2021;21(6):32-43. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20212106132Абрамова МЮ, Чурносов МИ. Современные представления об этиологии, патогенезе и факторах риска преэклампсии. Журнал акушерства и женских болезней. 2021;70(5):105-116. DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD77046Overton E, Tobes D, Lee A. Preeclampsia diagnosis and management. Best Practice and Research in Clinical Anaesthesiology. 2022;36(1):107-121. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpa.2022.02.003Ходжаева ЗС, Ошхунова МС, Муминова КТ, и др. Прогнозирование и ранняя диагностика преэклампсии: научные перспективы и клинические возможности. Акушерство и гинекология. 2022;12:57-65. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.218&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;&nbsp;Erez O, Romero R, Jung E, et al. Preeclampsia and eclampsia: the conceptual evolution of a syndrome. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2022;226(2S):S786-S803. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.12.001Roberts JM. Preeclampsia epidemiology(ies) and pathophysiology(ies). Best Practice and Research in Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2024;94:102480. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2024.102480Martins JG, Biggio JR, Abuhamad A, et al. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #52: Diagnosis and management of fetal growth restriction: (Replaces Clinical Guideline Number 3, April 2012). American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2020;223(4):B2-B17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.010Melamed N, Baschat A, Yinon Y, et al. FIGO (international Federation of Gynecology and obstetrics) initiative on fetal growth: best practice advice for screening, diagnosis, and management of fetal growth restriction. International Journal of Gynaecology and Obstetrics. 2021;152(Suppl 1):3-57. DOI: https://doi.org/10.1002/ijgo.13522Окладников СМ, Никитина СЮ, Александрова ГА, и др. редакторы. Здравоохранение в России. 2023: Стат.сб./Росстат. М.: Росстат; 2023.Reshetnikov E, Churnosova M, Reshetnikova Y, et al. Maternal Age at Menarche Genes Determines Fetal Growth Restriction Risk. International Journal of Molecular Sciences. 2024;25(5):2647. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25052647Churnosov M, Abramova M, Reshetnikov E, et al. Polymorphisms of hypertension susceptibility genes as a risk factors of preeclampsia in the Caucasian population of central Russia. Placenta. 2022;129:51-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2022.09.010Абрамова МЮ, Чурносов МИ. Генетические исследования преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2022;22(6):27‑34. DOI: https://doi.org/10.17116/rosakush20222206127Gray KJ, Kovacheva VP, Mirzakhani H, et al. Risk of pre-eclampsia in patients with a maternal genetic predisposition to common medical conditions: a case-control study. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2021;128(1):55-65. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.16441Steinthorsdottir V, McGinnis R, Williams NO, et al. Genetic predisposition to hypertension is associated with preeclampsia in European and Central Asian women. Nature Communications. 2020;11(1):5976. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19733-6Абрамова МЮ. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(3):305-316. DOI: https://doi.org/10.18413/2658- 6533-2022-8-3-0-4Головченко ОВ. Молекулярно-генетические детерминанты преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):139-149. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-11Peng C, Hu LP, Bu XF, et al. The genetics and clinical outcomes in 151 cases of fetal growth restriction: A Chinese single-center study. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2024;298:128-134. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2024.05.004Peng X, He D, Peng R, et al. Associations between IGFBP1 gene polymorphisms and the risk of preeclampsia and fetal growth restriction. Hypertension Research. 2023;46(9):2070-2084. DOI: https://doi.org/10.1038/s41440-023-01309-8Решетников ЕА. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-3-0-5Решетникова ЮН, Пономаренко ИВ, Чурносов ВИ, и др. Генетический вариант rs11568818 матриксной металлопротеиназы 7 ассоциирован с весом новорожденного у беременных с задержкой роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(2):222-233. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-2-0-4Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66-72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367Пономаренко ИВ. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4-21. DOI: https://doi.org/10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1Головченко ОВ, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Полиморфизм гена EGF материнского организма, связанный с развитием задержки роста плода. Гинекология. 2021;23(6):554-558. DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201232Golovchenko O, Abramova M, Ponomarenko I, et al. Functionally significant polymorphisms of ESR1and PGR and risk of intrauterine growth restriction in population of Central Russia. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2020;253:52-57. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.07.045Головченко ОВ, Абрамова МЮ, Пономаренко ИВ, и др. Анализ ассоциации полиморфных локусов гена PGR с развитием преэклампсии. Проблемы репродукции. 2022;28(1):29-35. DOI: https://doi.org/10.17116/repro20222801129Головченко ОВ, Абрамова МЮ, Пономаренко ИВ, и др. Полиморфные локусы гена ESR1 ассоциированы с риском развития преэклампсии с задержкой роста плода. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(6):583-591. DOI: https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.187Deroo BJ, Korach KS. Estrogen receptors and human disease. Journal of Clinical Investigation. 2006;116(3):561-570. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI27987Rumi MAK, Singh P, Roby KF, et al. Defining the Role of Estrogen Receptor &beta; in the Regulation of Female Fertility. Endocrinology. 2017;158(7):2330-2343. DOI: https://doi.org/10.1210/en.2016-1916Vasquez YM, DeMayo FJ. Role of nuclear receptors in blastocyst implantation. Seminars in Cell and Developmental Biology. 2013;24(10-12):724-735. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2013.08.004Zhang S, Regnault TRH, Barker PL, et al. Placental adaptations in growth restriction. Nutrients. 2015;7(1):360-389. DOI: https://doi.org/10.3390/nu7010360Sferruzzi-Perri AN, Owens JA, Pringle KG, et al. The neglected role of insulin-like growth factors in the maternal circulation regulating fetal growth. Journal of Physiology. 2011;589(1):7-20. DOI: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2010.198622Roos S, Lagerl&ouml;f O, Wennergren M, et al. Regulation of amino acid transporters by glucose and growth factors in cultured primary human trophoblast cells is mediated by mtor signalling. American Journal of Physiology - Cell Physiology. 2009;297(3):723-731. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00191.2009Devaskar SU, Chu A. Intrauterine Growth Restriction: Hungry for an Answer. Physiology. 2016;31(2):131-146. DOI: https://doi.org/10.1152/physiol.00033.2015Довжикова ИВ, Андриевская ИА. Рецепторы эстрогенов (обзор литературы). Часть 2. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2019;(73):125-133. DOI: https://doi.org/10.36604/1998-5029-2019-73-125-133Napso T, Yong HEJ, Lopez-Tello J, et al. The Role of Placental Hormones in Mediating Maternal Adaptations to Support Pregnancy and Lactation. Frontiers in Physiology. 2018;9:1091. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01091Molvarec A, Ver A, Fekete A, et al. Association between estrogen receptor alpha (ESR1) gene polymorphisms and severe preeclampsia. Hypertension Research. 2007;30:205-211. DOI: https://doi.org/10.1291/hypres.30.205Zhao G, Cai Y, Liu J, et al. Association between the estrogen receptor &alpha; gene polymorphisms rs2234693 and rs9340799 and severe and mild pre-eclampsia: a meta-analysis. Bioscience Reports. 2019;39(2):BSR20181548. DOI: https://doi.org/10.1042/BSR20181548&nbsp;