Актуальность: Гиперплазия эндометрия (ГЭ) является одним из распространенных гинекологических заболеваний, в патофизиологии которого важное значение имеют половые гормоны. Возникновение гиперэстрогении на фоне недостатка прогестерона имеет ключевое значение в индукции ГЭ. Генетические факторы, связанные с уровнем половых гормонов в организме, могут иметь существенное значение в патогенетике заболевания. Цель исследования: Дать характеристику гормонального профиля больных ГЭ и оценить связь полиморфных локусов генов-кандидатов с уровнем половых гормонов. Материалы и методы: На выборке из 66 больных ГЭ оценены ассоциации девяти SNP генов-кандидатов (в ранее проведенных полногеномных исследованиях (GWAS) показали значимые ассоциации с уровнем половых гормонов) с уровнем половых гормонов в сыворотке крови (эстрадиол, прогестерон, фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны, тестостерон, пролактин, дегидроэпиандростерон). Анализ ассоциаций проводился методом линейной регрессии в программе gPLINK (в расчетах использовались трансформированные значения концентраций половых гормонов) в рамках трех генетических моделей – аллельной, аддитивной и доминантной с учетом ковариат и пермутационных процедур. Результаты: С уровнем половых гормонов у пациенток с ГЭ ассоциированы следующие полиморфизмы: C>G rs112295236 SLC22A10 (эстрадиол; β=-0,647, pperm≤0,013), T>C rs148982377 ZNF789 (тестостерон; β=-0,870 - -0,917, pperm≤0,021 и прогестерон; β=1,051 - 1,571, pperm≤0,049) и G>T rs34670419 ZKSCAN5 (тестостерон; β=-0,870 - -0,934, pperm≤0,013 и прогестерон; β=1,025, pperm≤0,041), T>A rs11031002 FSHB (фолликулостимулирующий гормон; β=0,466, pperm=0,050) и T>C rs11031005 FSHB (фолликулостимулирующий гормон; β=0,469, pperm≤0,050), C>T rs727428 SHBG (лютеинизирующий гормон; β=-0,335 - -0,357, pperm≤0,050), C>T rs1641549 TP53 (фолликулостимулирующий гормон; β=-0,295 - -0,373, pperm≤0,049 и лютеинизирующий гормон; β=-0,319 - -0,362, pperm≤0,033). Выявлены ассоциации с концентрацией половых гормонов следующих гаплотипов: тестостерон - TG*rs148982377-rs34670419 (β=0,952, pperm=0,001) и CT*rs148982377-rs34670419 (β=-0,858, pperm=0,042); прогестерон - CT*rs148982377-rs34670419 (β=1,570, pperm=0,029) и TG*rs148982377-rs34670419 (β=-1,030, pperm=0,047); фолликулостимулирующий гормон - AC*rs11031002-rs11031005 (β=0,466, pperm=0,050) и TT*rs11031002-rs11031005 (β=-0,466, pperm=0,050). Заключение: GWAS-значимые полиморфные локусы генов-кандидатов ассоциированы с уровнем половых гормонов у больных ГЭ
Background: Endometrial hyperplasia (EH) is one of the most common gynaecological conditions in which sex hormones play an important role in the pathophysiology. The occurrence of hyperestrogenia against the background of a lack of progesterone is of key importance in the induction of EH. Genetic factors related to the level of sex hormones in the body can be essential in the pathogenetics of the disease. The aim of the study: To characterize the hormonal profile of patients with EH and to assess the relationship of polymorphic loci of candidate genes with the level of sex hormones. Materials and methods: In a sample of 66 patients with EH, the associations of nine SNP candidate genes were evaluated (in previously conducted genome-wide studies (GWAS) showed significant associations with the level of sex hormones) with the level of sex hormones in blood serum (estradiol, progesterone, follicle-stimulating and luteinizing hormones, testosterone, prolactin, dehydroepiandrosterone). The association analysis was carried out using the linear regression method in the gPLINK program (transformed values of sex hormone concentrations were used in the calculations) within the framework of three genetic models – allelic, additive and dominant, taking into account covariates and permutation procedures. Results: The following polymorphisms were associated with the level of sex hormones in patients with EH: C>G rs112295236 SLC22A10 (estradiol; β=-0.647, pperm≤0.013), T>C rs148982377 ZNF789 (testosterone; β=-0.870 – -0.917, pperm≤0.021 and progesterone; β=1.051 - 1.571, pperm≤0.049) and G>T rs34670419 ZKSCAN5 (testosterone; β=-0.870 – -0.934, pperm≤0.013 and progesterone; β=1.025, pperm≤0.041), T>A rs11031002 FSHB (follicle stimulating hormone; β=0.466, pperm=0.050) and T>C rs11031005 FSHB (follicle stimulating hormone; β=0.469, pperm≤0.050), C>T rs727428 SHBG (luteinizing hormone; β=-0.335 – -0.357, pperm≤0.050), C>T rs1641549 TP53 (follicle stimulating hormone; β=-0.295 – -0.373, pperm≤0.049 and luteinizing hormone; β=-0.319 – -0.362, pperm≤0.033). Associations with the concentration of sex hormones of the following haplotypes were revealed: testosterone – TG*rs148982377-rs34670419 (β=0.952, pperm=0.001) and CT*rs148982377-rs34670419 (β=-0.858, pperm=0.042); progesterone – CT*rs148982377-rs34670419 (β=1.570, pperm=0.029) and TG *rs148982377-rs34670419 (β=-1.030, pperm=0.047); follicle stimulating hormone – AC*rs11031002-rs11031005 (β=0.466, pperm=0.050) and TT*rs11031002-rs11031005 (β=-0.466, pperm=0.050).Conclusion: GWAS-significant polymorphic loci of candidate genes are associated with the level of sex hormones in patients with EH.