2658-6533Научные результаты биомедицинских исследований2658-653310.18413/2658-6533-2026-12-1-0-34036Генетика<strong>Миссенс-вариант rs11556924 в гене <em>ZC3HC1</em> характеризуется протективным эффектом в отношении риска развития облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей у женщин</strong><br /> &nbsp;<strong>The missense variant rs11556924 in <em>ZC3HC1</em> has a protective effect against the risk of peripheral artery disease in women</strong><br /> &nbsp;ЖабинСергей НиколаевичZhabinSergey N.79038771993@yandex.ruЛазаренкоВиктор АнатольевичLazarenkoVictor A.kurskmed@mail.ruАзароваЮлия ЭдуардовнаAzarovaIuliia E.azzzzar@yandex.ruКлёсоваЕлена ЮрьевнаKlyosovaElena Yu.ecless@yandex.ruБашкатовДаниил АлександровичBashkatovDaniil A.dr.bashkatov@gmail.comКононовСтанислав ИгоревичKononovStanislav I.ck325@yandex.ruСолодиловаМария АндреевнаSolodilovaMaria A.solodilovama@kursksmu.netПолониковАлексей ВалерьевичPolonikovAlexei V.polonikov@rambler.ru202612100

Актуальность: Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (ОАСНК) представляет собой одну из самых распространенных форм заболеваний периферических сосудов нижних конечностей. Принимая во внимание потенциальное участие полиморфных вариантов гена, реализуемое через регулирование пролиферации гладкомышечных клеток, эти участки ДНК могут рассматриваться как генетические маркеры предрасположенности к атеросклерозу. Цель исследования: Изучение взаимосвязи однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), ассоциированных по результатам полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) с риском развития ишемической болезни сердца, с предрасположенностью к ОАСНК. Материалы и методы: В исследование было включено 1278 пациентов, включая 630 больных ОАСНК и 648 относительно здоровых лиц. Проведено генотипирование четырех SNP rs9818870, rs17087335, rs11556924 и rs9982601 с использованием геномного масс-спектрометра MassARRAY-4. Анализ ассоциации аллелей и генотипов с ОАСНК проводился с использованием программы PLINK, v1.9. Адаптивный пермутационный тест использовался для расчета уровня статистической значимости ассоциаций (Pperm). Результаты: Установлено, что аллель rs11556924-T (OR=0,81 95%CI 0,69-0,95, Pperm=0,02) и генотип rs11556924-T/T (OR=0,60 95%CI 0,43-0,82, Pperm=0,006) гена ZC3HC1 ассоциированы с пониженным риском развития ОАСНК. Однако, стратифицированный по полу анализ показал, что SNP rs11556924 ассоциирован с пониженным риском развития ОАСНК исключительно у женщин (OR=0,56 95% CI 0,39-0,81, Pperm=0,002). Также установлено, что SNP rs11556924 ассоциирован с повышением уровнем триглицеридов крови у больных ОАСНК (&beta;=0,131 Рperm=0,03). Другие исследованные SNP показали ассоциации с триглицеридами, ЛПНП, ангиографическими показателями у больных ОАСНК. В частности, полиморфизм rs9982601 гена MRPS6 ассоциировался с поражением атеросклеротическими бляшками подвздошных артерий (Рperm=0,001). Заключение: Настоящее исследование впервые установило, что полиморфизм rs11556924 гена ZC3HC1 является новым генетическим маркером предрасположенности к облитерирующему атеросклерозу сосудов нижних конечностей и характеризуется протективным эффектом в отношении риска развития болезни у женщин

Background: Peripheral artery disease (PAD) is one of the most common forms of diseases of the peripheral vessels of the lower extremities. Taking into account the potential participation of polymorphic variants of the ZC3HC1 gene in the atherosclerotic process, realized through the regulation of smooth muscle cell proliferation, these DNA regions can be considered as genetic markers of predisposition to atherosclerosis. The aim of the study: To examine the association between single nucleotide polymorphisms (SNP) and the risk of coronary heart disease and susceptibility to PAD according to the Genome-wide association studies (GWAS). Materials and methods: The study involved 1278 subjects, including 630 patients with PAD and 648 healthy controls. Four SNPs (rs9818870, rs17087335, rs11556924, and rs9982601) were genotyped using the MassARRAY-4 system. Association analysis between PAD risk and SNPs was performed using an open-source whole-genome association analysis toolset (PLINK program v1.9). An adaptive permutation test (Pperm) was used to calculate the statistical significance of the associations. Results: The allele rs11556924-T (OR=0.81, 95%CI 0.69-0.95, Pperm=0.02) and genotype rs11556924-T/T (OR=0.60, 95%CI 0.43-0.82, Pperm=0,006) of ZC3HC1 were associated with a decreased risk of PAD. However, sex-stratified analysis showed that SNP rs11556924 was associated with a decreased disease risk exclusively in women (OR=0.56, 95% CI 0.39-0.81, Pperm = 0.002). It was also found that the SNP rs11556924 was associated with an increase in blood triglyceride levels in patients with PAD (&beta;=0.131, Pperm=0.03). Other SNPs studied were associated with laboratory and instrumental parameters in patients (triglycerides, LDL, angiographic parameters). In particular, the rs9982601 polymorphism of MRPS6 was associated with atherosclerotic plaque formation in iliac arteries (Pperm = 0.001). Conclusion: This study is the first to establish that the rs11556924 polymorphism of the ZC3HC1 gene is a new genetic marker of susceptibility to peripheral artery disease and is characterized by a protective effect on disease risk in women

облитерирующий атеросклерозгенетические биомаркерыстепень стеноза артерийпатогенезоднонуклеотидный полиморфизмperipheral arterial diseasegenetics biomarkersdegree of arterial stenosispathogenesissingle nucleotide polymorphismСписок литературыHorv&aacute;th L, N&eacute;meth N, Feh&eacute;r G, et al. Epidemiology of Peripheral Artery Disease: Narrative Review. Life. 2022;12(7):1041. DOI: https://doi.org/10.3390/life12071041Aday AW, Matsushita K. Epidemiology of Peripheral Artery Disease and Polyvascular Disease. Circulation Research. 2021;128(12):1818-1832. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318535Калинин РЕ, Сучков ИА, Чобанян АА, и др. Маркеры течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2021;27(2):17-23. DOI: https://doi.org/10.33529/ANGIO2021203Рекомендации ЕОК/ЕОСХ по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий 2017. Российский кардиологический журнал. 2018;8:164-221. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-8-164-221Zhabin S, Lazarenko V, Azarova I, et al. The Joint Link of the rs1051730 and rs1902341 Polymorphisms and Cigarette Smoking to Peripheral Artery Disease and Atherosclerotic Lesions of Different Arterial Beds. Life. 2023;13(2):496. DOI: https://doi.org/10.3390/life13020496Klarin D, Tsao PS, Damrauer SM. Genetic Determinants of Peripheral Artery Disease. Circulation Research. 2021;128(12):1805-1817. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.318327Chaar CIO, Kim T, Alameddine D, et al. Systematic review and meta-analysis of the genetics of peripheral arterial disease. JVS-Vascular Science. 2023;5:100133. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvssci.2023.100133Geroulakos G, Paraskevas KI. The 2024 ESVS Guidelines on Lower Limb Peripheral Arterial Disease: A Step Forward. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2024;67(1):3-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2023.10.011Клёсова ЕЮ, Азарова ЮЭ, Суняйкина ОА, и др. Валидация краткого опросника для оценки вклада средовых факторов риска в развитие возраст-зависимых заболеваний на примере сахарного диабета 2 типа и ишемической болезни сердца. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(1):130-137. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2022-8-1-0&shy;10Chen X, He Y, Fu W, et al. Histone Deacetylases (HDACs) and Atherosclerosis: A Mechanistic and Pharmacological Review. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2020;8:581015. DOI: https://doi.org/10.3389/fcell.2020.581015van der Harst P, Verweij N. Identification of 64 Novel Genetic Loci Provides an Expanded View on the Genetic Architecture of Coronary Artery Disease. Circulation Research. 2018;122(3):433-443. DOI: https://doi.org/10.1161/circresaha.117.312086Hartiala JA, Han Y, Jia Q, et al. Genome-wide analysis identifies novel susceptibility loci for myocardial infarction. European Heart Journal. 2021;42(9):919-933. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa1040Chen MH, Raffield LM, Mousas A, et al. Trans-ethnic and Ancestry-Specific Blood-Cell Genetics in 746,667 Individuals from 5 Global Populations. Cell. 2020;182(5):1198-1213.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.045Hariharan P, Dupuis J. Mapping gene and gene pathways associated with coronary artery disease: a CARDIoGRAM exome and multi-ancestry UK biobank analysis. Scientific Reports. 2021;11:16461. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-95637-9Ruth KS, Day FR, Tyrrell J, et al. Using human genetics to understand the disease impacts of testosterone in men and women. Nature Medicine. 2020;26(2):252-258. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0751-5Lazarenko V, Churilin M, Azarova I, et al. Comprehensive Statistical and Bioinformatics Analysis in the Deciphering of Putative Mechanisms by Which Lipid-Associated GWAS Loci Contribute to Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2022;10(2):259. DOI: https://doi.org/10.3390/biomedicines10020259Silvestre-Roig C, Fern&aacute;ndez P, Esteban, et al. Inactivation of nuclear factor-Y inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and neointima formation. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2013;33(5):1036-1045. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300580Linseman T, Soubeyrand S, Martinuk A, et al. Functional Validation of a Common Nonsynonymous Coding Variant in ZC3HC1 Associated With Protection From Coronary Artery Disease. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2017;10(1):e001498. DOI: https://doi.org/10.1161/circgenetics.116.001498L&oacute;pez-Mej&iacute;as R, Genre F, Garc&iacute;a-Berm&uacute;dez, et al. The ZC3HC1 rs11556924 polymorphism is associated with increased carotid intima-media thickness in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Research and Therapy. 2013;15(5):R152. DOI: https://doi.org/10.1186/ar4335Koren I, Timms RT, Kula T, et al. The Eukaryotic Proteome Is Shaped by E3 Ubiquitin Ligases Targeting C-Terminal Degrons. Cell. 2018;173(7):1622-1635.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.028Lv D, Guo Y, Zhang L, et al. Circulating miR-183-5p levels are positively associated with the presence and severity of coronary artery disease. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2023;10:1196348. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1196348Sun B, Shan Z, Sun G, et al. Micro-RNA-183-5p acts as a potential diagnostic biomarker for atherosclerosis and regulates the growth of vascular smooth muscle cell. Journal of the Chinese Medical Association. 2021;84(1):33-37. DOI: https://doi.org/10.1097/JCMA.0000000000000433DiFiore JV, Ptacek TS, Wang Y, et al. Unique and Shared Roles for Histone H3K36 Methylation States in Transcription Regulation Functions. Cell Reports. 2020;31(10):107751. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107751