Введение. Достижение контролируемого течения бронхиальной астмы в реальной клинической практике составляет примерно 50%. Одним из возможных путей повышения эффективности базисной терапии бронхиальной астмы является разработка маркерориентированных алгоритмов её коррекции. Оксид азота является сигнальной молекулой, продуцируемой клетками респираторного эпителия [1], обнаруживается при выдохе и обладает свойством расширять сосуды и бронхи [2]. NO синтезируется из L-аргинина индуцибельными ферментами NO-синтазы в ответ на воспалительные цитокины и присутствует в выдыхаемом воздухе [3]. Значение FeNO в качестве маркера воспаления дыхательных путей и возможности его использования в качестве критерия оценки эффективности  при астме у детей рассматривалось в предшествующих исследованиях [4-7]. Однако, результаты этих исследований были неоднозначными.

За счет неинвазивности метода FeNO может количественно отображать степень воспаления дыхательных путей при лечении детей с астмой [8]. В то же время анамнез болезни со слов родителей и спирометрия могут оказаться недостаточными для диагностики и лечения у таких пациентов [9]. Ряд зарубежных исследований показал, что спирометрия и, в частности, показатель ОФВ₁ у детей с симптомами неконтролируемого течения БА и астмой различной тяжести часто может быть в пределах нормы [10, 11]. Оценка эозинофилов в периферической крови также не может быть использована в качестве однозначного критерия для лечения и диагностики БА [12]. Определение специфичных генетических профилей для предсказывания реакции на лечение астмы не показало высокой эффективности в последних исследованиях у детей [13]. Клинические данные свидетельствуют о том, что показатель оксида азота (FeNO) в выдыхаемом воздухе можно использовать для определения воспаления дыхательных путей с высокой специфичностью и чувствительностью [14, 15, 16]. Динамический мониторинг оксида азота может быть более информативным для диагностики и прогноза бронхиальной астмы [17, 18]. Некоторые исследования отмечают снижение уровня оксида азота на фоне противовоспалительной терапии глюкокортикостероидами в течение 1 недели [19, 20].

Цель исследования. Целью исследования являлась оценка предиктивной способности FeNO-мониторинга относительно достижения контроля и риска развития обострений у детей с неконтролируемой бронхиальной астмой на фоне изменения базисной терапии.  

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 111 детей обоего пола (м=83; ж=28) в возрасте 13,8±2,1 лет с верифицированным диагнозом «Бронхиальная астма, атопическая форма, неконтролируемое течение (ACQ5>1,5)». Все пациенты исходно в течение минимум 3 месяцев до момента включения в исследование получали базисную терапию второй ступени и были переведены на ступень 3 («step up») в соответствии с GINA-2018. Всем пациентам проводился ежемесячный мониторинг уровеня оксида азота в выдыхаемом воздухе с помощью портативного анализатора оксида азота NObreath, (Bedfont.Scientific.Ltd., Великобритания). Проведение исследования было одобрено локальным этическим комитетом. Родители всех участников исследования подписали форму информированного согласия. Критерием включения в исследование был исходный уровень FeNO³36 ppb. В течение 12 недель производилась регистрация обострений и ежемесячная оценка уровня контроля в соответствии с опросником ACQ-5. Результаты обрабатывались с применением программного продукта Microsoft Excel 2010, ранжировались по группам в зависимости от исходного уровня FeNO.

Статистическую обработку всех результатов исследования проводили с помощью пакета программ SPSS 17.0 и BIOSTAT. Для всех данных была применена описательная статистика: данные проверены на нормальность распределения. Тип распределения определялся критерием Шапиро-Уилка. Для параметров с нормальным распределением рассчитывали средние величины и стандартные отклонения M(SD); для распределений, отличающихся от нормального – медиану и интерквартильный размах Me [IQR]; для качественных величин – частота встречаемости (%).

На основании полученных данных был проведен ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic) с использованием программного продукта MedCalc (версия 11.5.0.0) как для общей когорты пациентов (n=111), так и в подгруппах, стратифицированных по исходному уровню FeNO: 1 подгруппа (n=50), FeNO = 36-49 ppb; 2 подгруппа (n=61), FeNO≥50 ppb. Были определены оптимальные временные точки мониторинга FeNO для коррекции базисной терапии БА с целью достижения контролируемого течения заболевания и снижения риска развития обострений; а также определены предиктивные уровни FeNO, ассоциированные с разной степенью контроля и вероятностью развития обострения БА.

Результаты и их обсуждение. Уровень FeNO в обшей когорте пациентов составил: 51[54,75; 65] ppb – исходно; 32[12; 39,5] ppb – через 1 месяц; 29[13,75; 45] ppb – через 2 месяца; 21[12,75; 32,75] ppb – через 3 месяца. Динамика уровня FeNO в подгруппах представлена  в таблице 1.

К 3 месяцу наблюдения 58,6% (65/111) пациентов достигли контролируемого течения астмы (ACQ5<0,75). Изменения уровня контроля БА у пациентов в обшей когорте  и в подгруппах в ходе исследования представлены в таблице 2.

За 3 месяца наблюдения было зарегистрированы 24 обострения БА у 20,7% (23/111) пациентов общей группы наблюдения. В подгруппе 1 было выявлено 9 обострений БА у 18% (9/50), в подгруппе 2 – 15 обострений БА у 22,9% (14/61).

В ходе проведенного ROC анализа было установлено, что исходный уровень FeNO не имел прогностической способности ни в отношении достижения контроля БА, ни  в отношении развития обострений в течение 3-х месяцев наблюдения как в общей когорте, так и в подгруппах.

Определение показателя FeNO через 1 месяц пересмотренной базисной терапии БА также не позволило прогнозировать достижение контроля к 3 месяцу наблюдения как в общей группе пациентов, так и в обеих подгруппах. Однако, мониторинг FeNO в этой временной точке достоверно прогнозировал развитие обострений как в последующие 4 недели (AUC=0,717, p=0,0025), так и в последующие 8 недель (AUC=0,704, p=0,0008) у пациентов обшей когорты с уровнем FeNO>28 ppb (рисунок 1).

При этом анализ проведенный в подгруппах в этой же временной точке выявил статистически значимые результаты только для подгруппы 2 относительно риска обострений как в последующие 4 недели (>28 ppb, AUC=0,807, p=0,0001), так и в последующие 8 недель (>38 ppb, AUC=0,776, p=0,0001) (рисунок 2).

Через 2 месяца значение FeNO больше 24 ppb в общей группе пациентов (AUC=0,72, p=0,048) и больше 25 ppb во 2 подгруппе пациентов (AUC=0,757, p=0,03) было предиктором развития обострения БА в последующие 4 недели. Для подгруппы 1 статистически значимые зависимости установлены не были.

Кроме того, значение FeNO больше 28 ppb в общей группе пациентов через 2 месяца терапии было предиктором отсутствия контроля БА после 3 месяцев наблюдения (>28 ppb, AUC=0,706, p=0,0001). При субанализе аналогичная закономерность была установлена только для пациентов 2-ой подгруппы (>25 ppb, AUC=0,735, p=0,0003).

Результаты проведенного исследования продемонстрировали наличие предиктивной способности мониторинга FeNO относительно риска развития обострений и достижения контроля БА у детей при изменении базисной терапии со 2-ой на 3-ю ступень по GINA. Тенденция к снижению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе от исходных цифр к показателям, достигнутым на 3 месяце базисной терапии, свидетельствует об уменьшении гиперреактивности дыхательных путей, что позволило достичь контроля у более 50% детей в общей когорте к третьему месяцу исследования. В недавнем исследовании Petsky с соавт. показали снижение обострений на 42% при использовании мониторинга FeNO у детей с астмой [26]. Это обусловлено установленной связью уровня FeNO со степенью гиперреактивности дыхательных путей [21, 30].

Процедура проведения измерений FeNO была стандартизирована в соответствии с рекомендациями American Thoracic Society/European Respiratory Society [14]. Референсные значения, рекомендуемые для интерпретации в реальной клинической практике, постоянно корректируются. Так, по литературным данным уровень FeNO>45ppb в детской популяции коррелирует с риском неконтролируемого течения и развитием обострения бронхиальной астмы даже у пациентов без выраженных клинических симптомов [22, 23]. Выводы этих исследований согласуются с нашими результатами, полученными в подгруппе 2 (FeNO≥50ppb). Снижение уровня FeNO наблюдалось в обеих подгруппах, что свидетельствовало об эффективности базисной терапии третьей ступени и подтверждалось уменьшением числа обострений в каждой из подгрупп. В то же время за 3 месяца наблюдений большее число обострений было зарегистрировано в подгруппе 2 по сравнению с подгруппой 1. Это может быть обусловлено исходно высоким уровнем FeNO у детей второй подгруппы по сравнению с пациентами подгруппы 1. Ряд авторов указывает на прямую зависимость уровня воспаления дыхательных путей и риска развития обострения [24, 25]. В соответствии с действующими международными рекомендациями оценку эффективности базисной терапии целесообразно проводить через 3 месяца, поэтому оптимальный момент мониторинга FeNO для принятия решения об изменении базисной терапии с целью снижения риска обострений необходимо искать в данном временном интервале. В нашем исследовании предсказательная способность мониторинга FeNO относительно риска обострений через 1 месяц терапии во второй группе и в общей когорте свидетельствует о целесообразности применения данного метода не ранее чем через 1 месяц после пересмотра терапии. В ряде других исследований была продемонстрирована предиктивная способность FeNO относительно риска развития обострений в перспективе до 18 месяцев [27, 28]. Таким образом, отсутствие контроля заболевания через 3 месяца возможно спрогнозировать определением  уровня FeNO не ранее чем через 2 месяца после пересмотра терапии у пациентов с сохраняющимся уровнем FeNO>25 ppb. В то же время для пациентов с высоким исходным уровнем FeNO более 50ppb целесообразней проводить ежемесячный мониторинг FeNO для предсказывания возможных обострений в последующие 8 недель. Мониторинг FeNO нецелесообразно использовать для коррекции базисной терапии у всех пациентов с верифицированным диагнозом «Бронхиальная астма». В последние годы были получены клинические данные, свидетельствующие о необходимости выделения групп (фенотипов) пациентов с астмой, для которых мониторинг FeNO может быть более эффективным по сравнению с традиционной ступенчатой стратегией подбора базисной терапии [29]. Поиск таких фенотипов будет являться целью наших дальнейших исследований.

Заключение. Таким образом, ежемесячный мониторинг оксида азота в выдыхаемом воздухе у детей с неконтролируемым течением бронхиальной астмы может быть полезным инструментом для прогнозирования развития обострений и основанием для более раннего пересмотра базисной терапии с целью повышения эффективности лечения. Необходимо дальнейшее изучение возможностей использования данного неинвазивного метода диагностики при различных фенотипах и на разных этапах подбора базисной терапии бронхиальной астмы.