Главная
16+
Научные результаты биомедицинских исследований → 2023 → Том 9, Выпуск №3, 2023
DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-3-0-4

Ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов с развитием H. pylori-негативной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у жителей Центрального Черноземья России

Ольга Викторовна Рашина

Aннотация

Актуальность: Язвенная болезнь (ЯБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. Наследственная предрасположенность является одним из этиопатогенетических факторов развития ЯБ, следовательно, требуется изучение генетических детерминант заболевания. Цель исследования: Изучить роль специально отобранных для исследования 9 полиморфных вариантов генов-кандидатов Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (GWAS-значимые для ЯБ: rs2294008 PSCA, rs505922 ABO; гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимые для развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК: rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019) в развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК у жителей Центрального Черноземья России. Материалы и методы: Объем выборки: 78 больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, 347 лиц контрольной группы. Регуляторный потенциал выбранных для исследования локусов оценивался с помощью интернет-реcурсов HaploReg v4.1, PolyPhen-2 и GTEx Portal. Анализ ассоциаций проводился методом логистической регрессии в рамках аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей. Результаты: Аллель С гена SELP (rs6136) (аллельная модель: OR=1,88; 95%CI 1,13-3,13; pperm=0,024; аддитивная модель: OR=1,77; 95%CI 1,06-2,96; pperm=0,023; доминантная модель: OR=1,93; 95%CI 1,06-3,53; pperm=0,043) и аллель С гена PSCA (rs2294008) (рецессивная модель: OR=2,34; 95%CI 1,34-4,08; pperm=0,003) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК. Полиморфный вариант rs6136 SELP и 1 сильно сцепленный (r2≥0,8) с ним SNP влияют на экспрессию генаF5 и альтернативный сплайсинг гена BLZF1. Полиморфизм rs2294008PSCA и 48 сильно сцепленных (r2≥0,8)  с ним локусов оказывают действие на экспрессию 11 генов (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) и альтернативный сплайсинг 4 генов (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6). Указанные гены играют роль в ключевых этиопатогенетических процессах при язвенной болезни: рост и деление клеток, посттрансляционная модификация гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков, клеточная адгезия, реакции иммунной системы, активность никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, гемостаз. Заключение: Аллель С гена SELP (rs6136) и аллель С гена PSCA (rs2294008) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК.



Ключевые слова: язвенная болезнь, двенадцатиперстная кишка, гены, полиморфные варианты, SELP, PSCA

Введение. Язвенная болезнь (ЯБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением которого служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки [1]. Поражение двенадцатиперстной кишки (ДПК) характерно для лиц 30-55 лет [2], и регистрируется в 4 раза чаще, чем поражение желудка [1].

Согласно современным представлениям, образование язвенного дефекта происходит при нарушении равновесия между защитными факторами (бикарбонаты, простагландины, слизистый барьер, адекватное кровообращение слизистой оболочки) и агрессивными (инфекция H. рylori, кислотно-пептический фактор, прием НПВС) с перевесом последних [3-6]. Наряду с курением, употреблением алкоголя, несоблюдением режима и структуры питания, нарушением нервно-гуморальной регуляции, вклад в повышение активности кислотно-пептического фактора вносят наследственные факторы, в т.ч. за счет гиперплазии париетальных и увеличения количества гастрин-продуцирующих клеток [6]. Таким образом, изучение генетических детерминант ЯБ ДПК представляется весьма интересным.

В настоящее время в литературе имеется информация только о двух GWAS-исследованиях ЯБ [7, 8]. В них приводятся значимые ассоциации 10 локусов 8 генов: PSCA (rs2294008, rs2976388), АВО (rs505922, rs687621), MUC6 (rs78459074), FUT2 (rs681343), CCKBR (rs10500661), MUC1 (rs147048677), GAST (rs34074411), CDX2 (rs9581957) с развитием патологии. Из этих локусов для rs2294008 и rs505922 проведены репликативные исследования [9, 10, 11], причем с ЯБ ДПК значимо ассоциирован лишь полиморфизм rs2294008 [10, 11]. Изучение ассоциаций различных генов с развитием ЯБ ДПК разрозненны, неоднозначны и нередко противоречивы [12-17].

Для изучения ассоциаций с развитием ЯБ ДПК представляют интерес гены молекул клеточной адгезии в связи с их ролью в развитии хронического воспалительного процесса [18]. Согласно GWAS-исследованиям, обнаружена связь более 20-ти SNPs с уровнем молекул клеточной адгезии в плазме крови, причем в большинстве работ показана значимая роль полиморфизма гена ABO (rs579459, rs8176719, rs651007, 8176746, rs2519093, rs649129, rs507666) [19-29]. А учитывая ассоциации полиморфных локусов гена ABO (rs505922 и rs687621) с риском развития ЯБ по данным полногеномных исследований [7, 8], можно предположить наличие связи между полиморфными вариантами, детерминирующими уровень молекул клеточной адгезии и, в том числе, расположенными в регионе гена АВО, c риском развития ЯБ. Данное предположение нуждается в подтверждении в генетико-эпидемиологических исследованиях ЯБ. Также необходимо проведение репликативных исследований GWAS-значимых для ЯБ полиморфных локусов в различных популяциях России, так как до настоящего времени эти исследования не проводились.

Цель исследования. Изучить ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов (rs2294008 PSCA, rs505922 ABO, rs6136 ABO, rs8176720 ABO, rs2519093 ABO, rs507666 ABO, rs651007 RF00019/ABO, rs579459 RF00019/ABO, rs649129 RF00019/ABO) с развитием Н. pylori-негативной ЯБ ДПК.

Материалы и методы исследования. Формирование выборки проводилось на базе гастроэнтерологического отделения ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа» после подписания каждым участником добровольного информированного согласия на включение его в исследование. Все обследуемые лица - коренные жители Центрального Черноземья РФ русской национальности, между которыми отсутствует родство. Группа больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК составила 29 женщин и 49 мужчин (всего 78 человека). Контрольная группа: 230 женщин и 117 мужчин (всего 347 человек). В обеих группах средний возраст участников исследования составил 48 лет. Каждому из них проведено клиническое, лабораторное и инструментальное обследование (эзофагогастродуоденоскопия с биопсией), выделение ДНК из периферической крови. Все отобранные 9 полиморфных вариантов генов-кандидатов имеют выраженный регуляторный потенциал по данным онлайн-баз данных HaploReg v4.1, GTEx Portal и PolyPhen-2 и являются GWAS-значимыми: ассоциированные с ЯБ rs2294008, rs505922 [7], ассоциированные с уровнем молекул клеточной адгезии в сыворотке крови (rs6136, rs8176720, rs2519093, rs507666, rs651007, rs579459, rs649129) [20-29]. Генотипирование на термоциклере CFX-96 (Bio-Rad) проведено методом полимеразной цепной реакции, наборы реагентов, подготовлены ООО «ТестГен» (г. Ульяновск) [30]. Проведено популяционно-генетическое исследование полиморфных вариантов генов-кандидатов ЯБ, определено соответствие эмпирического распределение генотипов теоретически ожидаемому согласно закону Харди-Вайнберга, рассчитаны частоты минорных аллелей по каждому из рассматриваемых локусов. Анализ ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов Н. pylori-негативной ЯБ ДПК осуществлен с помощью метода логистической регрессии в рамках 4х генетических моделей (аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной) с учетом коррекции на ковариаты (пол, возраст, индекс массы тела) (программа gPLINK v2.050http://zzz.bwh.harvard.edu/plink/). Характер ассоциаций оценивался с помощью отношения шансов (OR – odds ratio) и его 95% доверительного интервала (95%CI). При OR>1 ОНП определялся как фактор риска развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, при OR<1 – как фактор защиты. Также был проведен адаптивный пермутационный тест. Достоверными считались результаты при pperm<0,05.

Результаты и их обсуждение. При оценке соответствия эмпирического распределения генотипов теоретически ожидаемому у больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК наблюдается отклонение от равновесия Харди-Вайнберга для полиморфных локусов rs2294008 гена PSCA и rs507666 гена АВО (рhwe=0,014, рhwe=0,041 соответственно), однако при введении поправки Бонферрони на количество анализируемых локусов (n=9, pbonf<0,05/9<0,006 ), распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому как в группе больных Н. pylori-негативной ЯБ ДПК, так и в контрольной группе; частота минорных аллелей по всем изучаемым полиморфным вариантам была больше 5% (Табл. 1).

Изучение ассоциаций аллелей полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием заболевания показало значимую роль аллеля С гена SELP (rs6136) (OR=1,88; 95%CI 1,13-3,13; p=0,014; pperm=0,024; Nperm=797) (Табл. 2).

При рассмотрении трех генетических моделей обнаружена ассоциация аллеля С гена PSCA (rs2294008) (рецессивная модель: OR=2,34; 95%CI 1,34-4,08; p=0,003; pperm=0,003; Nperm=6608) и аллеля С гена SELP (rs6136) (аддитивная модель: OR=1,77; 95%CI 1,06-2,96; p=0,030; pperm=0,023; Nperm=820; доминантная модель: OR=1,93; 95%CI 1,06-3,53; p=0,032; pperm=0,043; Nperm=437) с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (Табл. 3).

Наши данные согласуются с полногеномными исследованиями ЯБ ДПК [7]: реплицирован локус rs2294008 PSCA среди жителей Центрального Черноземья России, показана роль GWAS-значимого полиморфизма rs6136 SELP, ассоциированного с уровнем Р-селектина (p=1×10-25, p=3×10-105) [26, 27] и его растворенной формы (р=4,05×10-61) [23], в развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК.

Полиморфный вариант rs6136 SELP приводит к замене треонина на пролин. Предикторный потенциал данной миссенс-мутации, по данным онлайн-ресурса PolyPhen-2 обозначен как вероятно патогенный (score=0,758; чувствительность=0,85; специфичность=0,92). Локус rs6136 находится в областях гистоновых белков, маркирующих промоторы и энхансеры, гиперчувствительности к ДНКазе и связывания с регуляторными белками NFKB, EBF1, PAX5N19. Один сильно сцепленный (r2≥0,8) с ним rs9332575 локализован в регионах гистоновых белков, маркирующих энхансеры, и 8 регуляторных мотивов (HaploReg v4.1). Оба варианта влияют на экспрессию гена F5 (кровь: p=7,7е-7, NES=-0,19, слизистая оболочка пищевода: p=0,00019, NES=-0,28) (Рис. 1) и альтернативный сплайсинг гена BLZF1 (Рис. 2) (слизистая оболочка пищевода: Intron Id 169368362:169369473:clu_52454, NES=0,36, p=0,0000066) (GTEx Portal).

Полиморфизм rs2294008 PSCA и 48 сильно сцепленных с ним SNPs (r2≥0,8) также имеют выраженный регуляторный потенциал. В эволюционно консервативном районе находится rs2294008, 35 и 43 локуса располагаются в областях гистоновых белков, маркирующих промоторы и энхансеры соответственно, 42 – в регионах гиперчувствительности к ДНКазе, 12 и 43 – в районах связывания с регуляторными белками и регуляторными мотивами соответственно (HaploReg v4.1). Согласно базе GTEx Portal, эти 49 SNPs оказывают влияние на экспрессию 11 генов (ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) (например, ген PSCA - желудок: p=2,4е-48, NES=0,64; слизистая оболочка пищевода: p=8,1е-45, NES=0,33, и др.) (Рис. 3) и альтернативный сплайсинг 4 генов (JRK, LY6D, LYNX1, THEM6) (например, ген JRK – желудок: Intron Id 142679856:142681705:clu_56031, NES=0,47, p=2,2e-8; ген LYNX1 – гастро-эзофагеальное соединение: Intron Id 142766171:142768864:clu_54955, NES=-0,29, p=0,0000050 и др.) (Рис. 4).

 

При развитии Н. pylori-негативной ЯБ ДПК (в условиях отсутствии инфекции) ограниченный по площади язвенный дефект (некроз) может возникнуть при локальной ишемии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Прочие этиопатогенетические факторы (нарушение моторики гастро-дуоденальной зоны, изменение уровня соляной кислоты, стрессовые состояния, вегетативные нарушения, несоблюдение режима питания с длительными перерывами между приемами пищи и едой всухомятку) – вспомогательные. Их роль заключается в усилении неблагоприятного действия ишемии до критического уровня с последующим образованием некроза слизистой оболочки. Нарушение кровообращения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки возникает вследствие врожденной гипоплазии сосудов мелкого и среднего калибра [6, 31]. Генетической основой данного механизма может являться влияние rs6136 на экспрессию гена F5, белковый продукт которого совместно с активированным X фактором свертывания крови участвует в превращении протромбина в тромбин [32, 33].

Р-селектин, относящийся к молекулам клеточной адгезии, является белковым продуктом гена SELP. Его роль заключается во влиянии на взаимодействие активированных эндотелиальных клеток или тромбоцитов с лейкоцитами, т.е. Р-селектин участвует в развитии хронического воспалительного процесса, в том числе при Н. pylori-негативной ЯБ ДПК [18, 32, 33]. В процессах клеточной адгезии и работе иммунной системы также играют роль гены PSCA, LY6K, LYPD2, LY6D за свет их действия на посттрансляционную модификацию гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков.

При образовании язвенного дефекта имеет важное значение нарушение равновесия между пролиферацией и обновлением клеток. В этих разнонаправленных процессах принимают участие гены PSCA,LY6K, SLURP1, LYPD2 [7, 10, 11, 32, 33].

Таким образом, полиморфные варианты rs6136 и rs2294008 посредством влияния на 14 генов (SELP, F5, BLZF1, ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) участвуют в процессах роста и деления клеток (PSCA,LY6K, SLURP1, LYPD2) [7, 9, 10, 11, 32, 33, 34], посттрансляционной модификации гликозилфосфатидилинозитол-заякоренных белков, т.е. в клеточной адгезии и реакции иммунной системы (PSCA, LY6K, LYPD2, LY6D) [32, 35], действуют в качестве модуляторов активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (LYNX1,LY6D, SLURP1, LYPD2) и кофактора в регуляции гемостаза (F5) [32, 33]. Следовательно, rs6136 и rs2294008 действуют на ключевые этиопатогенетические процессы при развитии язвенной болезни [18, 22, 23, 35].

Заключение. Аллель С гена SELP (rs6136) и аллель С гена PSCA (rs2294008) ассоциированы с повышенным риском развития Н. pylori-негативной ЯБ ДПК. Указанные SNPs посредством влияния на экспрессию и альтернативный сплайсинг 14 генов (SELP, F5, BLZF1, ARC, CTD-2292P10.4, JRK, LY6D, LY6K, LYNX1, LYPD2, PSCA, RP11-706C16.7, SLURP1, THEM6) участвуют в ключевых этиопатогенетических процессах при развитии язвенной болезни.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Список литературы

  1. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Царьков ПВ, и др. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(1):49-70. DOI: https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70
  2. McQuaid KR. Peptic ulcer disease. Current medical diagnosis and treatment. 2020.
  3. Chang YW. Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):313-317. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.313
  4. Dhar P, Nq GZ, Sutton P. How host regulation of Helicobacter pylori-induced gastritis protects against peptic ulcer disease and gastric cancer. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. 2016;311(3):G514-G520. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00146.2016
  5. Shim YK. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug and Aspirin-induced Peptic Ulcer Disease. The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2016;67(6):300-312. Korean. DOI: https://doi.org/10.4166/kjg.2016.67.6.300
  6. Рашина ОВ, Чурносов МИ. Многофакторный этиопатогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;192(8):154-159. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-192-8-154-159
  7. Tanikawa C, Urabe Y, Matsuo K, et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430-436. DOI: https://doi.org/10.1038/ng.1109
  8. Wu Y, Murray GK, Byrne EM, et al. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communications. 2021;12:1146. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-021-21280-7
  9. Tanikawa C, Matsuo K, Kubo M, et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS ONE. 2013;8(5):e0063698. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063698
  10. Garcia-Gonzalez MA, Bujanda L, Quintero E, et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362-1373. DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.29500
  11. Usui Y, Matsuo K,  Oze I, et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of Epidemiology. 2021;31(1):12-20. DOI: https://doi.org/10.2188/jea.JE20190184
  12. Рашина ОВ, Чурносов МИ. Гены-кандидаты язвенной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;2:52-57. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-186-2-52-57
  13. Рашина ОВ, Чурносов МИ. Вклад межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов в развитие язвенной болезни желудка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;11:102-109. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-207-11-102-109
  14. Minyaylo O, Ponomarenko I, Reshetnikov E, et al. Polymorphisms of the matrix metalloproteinase 9 gene are associated with duodenal ulcer in a Caucasian population of Central Russia. Journal of King Saud University - Science. 2022;34(6):102142. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jksus.2022.102142
  15. Minyaylo O, Ponomarenko I, Reshetnikov E, et al. Functionally significant polymorphisms of the MMP-9 gene are associated with peptic ulcer disease in the Caucasian population of Central Russia. Scientific Reports. 2021;11(1):13515. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-92527-y
  16. Миняйло ОН, Пономаренко ИВ, Чурносов МИ. Гендерные особенности ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием язвенной болезни у населения Центрального Черноземья России. Генетика. 2021;57(10):1185-1193. DOI: https://doi.org/10.31857/S0016675821100088
  17. Миняйло ОH. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н. pylori-негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(4):488-502. DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5
  18. Galustian C, Elviss N, Chart H, et al. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins – a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003;36(3):127-134. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-8244(03)00021-X
  19. Рашина ОВ, Чурносов МИ. Роль молекул клеточной адгезии в воспалительном процессе и развитии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, их молекулярно-генетические детерминанты. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;9:201-208. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-205-9-201-208
  20. Pare G, Chasman DI, Kellogg M, et al. Novel Association of ABO Histo-Blood Group Antigen with Soluble ICAM-1: Results of a Genome-Wide Association Study of 6578 Women. PLoS Genetics. 2008;4(7):e1000118. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000118
  21. Pare G, Ridker PM, Rose L, et al. Genome-Wide Association Analysis of Soluble ICAM-1 Concentration Reveals Novel Associations at the NFKBIK, PNPLA3, RELA, and SH2B3 Loci. PLoS Genetics. 2011;7(4):e1001374. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001374
  22. Paterson AD, Lopes-Virella MF, Waggott D, et al. Genome-Wide Association Identifies the ABO Blood Group as a Major Locus Associated With Serum Levels of Soluble E-Selectin and The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2009;29(11):1958-1967. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.192971
  23. Barbalic M, Dupuis J, Dehghan A, et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863-1872. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddq061
  24. Qi L, Cornelis MC, Kraft P, et al. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes. Human Molecular Genetics. 2010:19(9):1856-1862. DOI: https://doi.org/10.1093/hmg/ddq057
  25. Enroth S, Johansson A, Enroth SB, et al. Strong effects of genetic and lifestyle factors on biomarker variation and use of personalized cutoffs. Nature Communications. 2014;5:4684. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms5684
  26. Suhre K, Arnold M,  Bhagwat AM, Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nature Communications. 2017;8:14357. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms14357
  27. Sun BB, Maranville JC, Peters JE, et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558:73-79. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0175-2
  28. Emilsson V, Ilkov M, Lamb JR, et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769-773. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaq1327
  29. Sliz E, Kalaoja M, Ahola-Olli A, et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Journal of Medical Genetics. 2019;56:607-616. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2018-105965
  30. Головченко ИО. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5-21.
    DOI: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1
  31. Литовский ИА., Гордиенко АВ. Дискуссионные вопросы патогенеза гастродуоденальных язв. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2015;4(52):197-204.
  32. GeneCards: The Human Gene Database. [Электронный ресурс] [дата обращения: 22.07.2022]. URL: https://www.genecards.org
  33. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. [Электронный ресурс] [дата обращения: 22.07.2022].  URL: https://www.omim.org
  34. Oguma J, Ozawa S,  Sakakibara T,  et al. Prognostic impact of LY6K and CDCA1 expression for patients with esophageal squamous cell carcinoma. Annals of Gastroenterological Surgery. 2020;5(2):194-203. DOI: https://doi.org/10.1002/ags3.12415
  35. Шаронов ГВ, Балацкая МН, Ткачук ВА. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета. Биохимия. 2016;81(6):844-859.