12+

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХИМИОПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ВИЧ-ИНИЦИРОВАННЫХ

Aннотация

С развитием эпидемии ВИЧ-инфекции повышается значение контингентов ВИЧ-инфицированных как группы риска по туберкулезу и необходимость интенсификации в этих группах профилактических мероприятий. Представлен анализ эпидемической ситуации по ВИЧ-ассоциированному туберкулезу в регионе, которая остается не стабильной, так как пораженность ВИЧ-инфекцией достигла 95,3/100.000 населения. Выявлены особенности распространения и клинического течения ВИЧ-ассоциированного туберкулеза, заболеваемость этой формой имеет тенденцию к повышению и составляет от 0.97 до 1.7/100.000. Проведен анализ существующих отечественных клинических рекомендаций и рекомендаций экспертов ВОЗ по применению специфической профилактики туберкулеза среди ВИЧ-инфицированных. Предлагается исключить первичную химиопрофилактику не инфицированных туберкулезом и применять ее как вторичную, с учетом факторов риска, с использованием не менее двух антибактериальных препаратов в режиме тест-терапии.


Введение. Стабилизировать эпидемическую ситуацию по ВИЧ-инфекции, в отличие от ситуации по туберкулезу, в Российской Федерации не удается, хотя, по данным министерства здравоохранения, она и остается под контролем [10]. Контингенты ВИЧ-инфицированных (людей, живущих с ВИЧ - ЛЖВ) становятся приоритетной группой риска по туберкулезу (ТБ) и необходимо решать вопрос о наиболее результативных методах его профилактики в этой группе [9]. Показатели и контроль их проведения становятся важными индикаторами выполнения Национального проекта «Здоровье» [4]. Для предотвращения развития туберкулеза у инфицированных и больных ВИЧ-инфекцией помимо мероприятий, направленных на предотвращение инфицирования их микобактериями (МБТ) и своевременно начатой антиретровирусной терапии, применяется и назначение противотуберкулезных противотуберкулезных препаратов - химиопрофилактика туберкулеза (ХП) [5, 16, 17]

Основная часть

Цель работы. Анализ эффективности рекомендуемых в настоящее время режимов химиопрофилактики ТБ (ХП)  в группе риска населения - ЛЖВ.

Материалы и методы исследования. В течение последних десяти лет проводится наблюдение и лечение ЛЖВ и заболевших ВИЧ-ассоциированным туберкулезом (ВИЧ/ТБ) среди населения одного из регионов РФ. При обследовании больных ВИЧ/ТБ использовались инновационные диагностические методы, в частности «Диаскинтест», молекулярно-генетические и компьютерные технологии. С целью клинической реабилитации использовали сочетанную этиотропную терапию обеих заболеваний в соответствии с принятыми стандартами.  Обработан статистический материал при поражении ВИЧ-инфекцией, ТБ и ВИЧ/ТБ населения и проведен анализ нормативно-правовой базы по рекомендациям проведения специфической химиопрофилактики туберкулеза (хп) противотуберкулезными препаратами (абп).

Результаты исследования и их обсуждение. В регионе первые двое ЛЖВ были выявлены 22 года тому назад, это были студенты из дальнего зарубежья. В дальнейшем почти 10 лет ситуация по ВИЧ-инфекции оставалась спокойной и единичные случаи ВИЧ-инфекции регистрировались у иностранных граждан из стран Дальнего и Ближнего Зарубежья. И лишь в течение последних 10 лет отмечается увеличение контингентов ЛЖВ и преобладающее большинство из них не местные жители региона. Так, пораженность ВИЧ-инфекцией в регионе увеличилась с 0,8 до 95,3/100.000, и заболеваемость соответственно с 1,7 до 22,9/100.000 населения региона.

За этот же период произошли изменения в структуре группы ЛЖВ, если ранее почти 67% впервые выявленных ЛЖВ составляли внутривенные потребители наркотиков, то теперь основным путем заражения ВИЧ-инфекцией, в отличие от РФ, является половой (до 80%).

Ежегодный прирост случаев ВИЧ-инфекции среди жителей области на протяжении последних лет составляет 15-20%, а из всех ЛЖВ местные жители  составляют до 63,6%. 13,4% ЛЖВ были выявлены в местах лишения свободы. Однако, сравнительно с многими другими регион является довольно благополучным - показатель пораженности составил 95,3 на 100 тыс. населения против 541,8, по России [6].

В отличие от ЛЖВ эпидемическая ситуация в регионе по ВИЧ-ТБ нестабильная и опять таки во многом предопределяется миграционными процессами. Так, за период резкого роста заболеваемости и пораженности ВИЧ-инфекцией заболеваемость ВИЧ/ТБ составила 0.97-0.71-0.98-0.72-1.7/100.000. при этом 1/3 впервые выявленных ЛЖВ прибыли из соседнего государства. Важно отметить также, что в отличие от заболеваемости как ТБ, так и ВИЧ из больных ВИЧ/ТБ 31,5% составляют женщины и такая тенденция довольно стойкая. Более того, до  39,6% ЛЖВ впервые заболевших ВИЧ/ТБ - это больные в возрасте от 30 до 40 лет, в то время как более 45 лет 3,4%.

Ежегодно среди впервые выявленных больных ВИЧ/ТБ не менее в 50% случаев выявляется диссеминированный туберкулез легких. Не снижается частота заболеваний генерализованным ТБ, включая единичные случаи и острейшего сепсиса. В целом же деструктивные формы ВИЧ/ТБ с бактериовыделением выявляются у от 30 до 50 % больных.

Прогностически неблагоприятной следует считать и такую особенность формирования эпидемической ситуации как рост случаев выявления сочетанной патологии практически одновременно. При этом у таких больных диагностируются, как правило, деструктивные процессы, с бактериовыделением и сомнительным прогнозом. В то же время в случаях выявления ТБ у ЛЖВ, наблюдаемых в специализированном центре, у больных имеет место более благоприятное и течение, и прогноз процесса.

Неблагоприятная клиническая структура случаев ВИЧ/ТБ крайне отрицательно влияет на эффективность лечения. Достичь клинического излечения в течение последних пяти лет, в условиях резкого повышения заболеваемости лекарственноустойчивым ТБ, включая случаи с МЛУ И ШЛУ, и использования стандартных режимов этиотропной терапии с применением препаратов резервного ряда, удалось лишь у 45.5% -12.5% - 18.2% - 11.1% - 21% в/в больных. При этом,  при достаточно высокой смертности больных ВИЧ-ТБ в 18.2% - 37.5% - 18.2% - 77.7% и 15.8% из умерших неблагоприятный исход наступил в течение первого года после выявления и начала лечения.

Таким образом, по результатам комплексного анализа эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции, ТБ и ВИЧ/ТБ совершенно очевидно, что предупреждение ТБ в группе риска  - ЛЖВ следует предельно интенсифицировать. В последнее время особое внимание уделяется проведению  и возможностям специфической профилактики – химиопрофилактике ТБ [12]. Однако до настоящего времени в отечественной фтизиатрии не всегда придерживаются единого определения сущности ХП. Так, в Национальном руководстве ХП определена как «применение противотуберкулёзных препаратов с целью предупреждения развития заболевания улиц, подвергающихся наибольшей опасности заражения туберкулёзом» [13] и утверждается, что «применение противотуберкулёзных препаратов с профилактической целью снижает вероятность заболевания туберкулёзом в 5-7 раз». При этом выделяется первичная ХП с целью предупреждения инфицирования, и вторичная ХП, назначаемая «инфицированным микобактериями туберкулёза людям (с положительной реакцией на туберкулин) без клинически и рентгенологических признаки активного ТБ и пациентам с остаточными изменениями в органах.

Между тем, в действующего и сейчас Приказе №109 не рассматривается отдельно первичная и вторичная ХП, но четко регламентируется ее проведение, как и в национальном Руководстве, «по показаниям», с учетом факторов риска.

Следующее положение касается количества антибактериальных препаратов (АБП) для проведения ХП. Если в Приказе №109 об этом ничего не говорится, то в Национальном руководстве достаточно четко указывается, что первичная ХП проводиться одним АБП, вторичная же – только 2 АБП..

Здесь же определены отдельно и показания к ХП у ЛЖВ. При этом выделяются опять таки определенные критерии (показания) для проведения ХП - размер папулы, появляющейся в ответ на внутрикожное введение туберкулина в стандартном разведении (2 ТЕ), характера контакта ЛЖВ с больным ТБ и сроков выживания таких лиц при проведении терапии и без неё, принадлежность пациента к группе повышенного риска (ВИЧ-инфицированные наркоманы с положительными реакциями на 2 ТЕ ППД-Л или с отсутствием реакции на туберкулин).

Сроки проведения ХП и очерёдность приёма АБП не определены. Наиболее обоснованными считают 6-месячные курсы приёма изониазида ЛЖВ при количестве CD4-лимфоцитов в крови 200 в мм3 и менее.

В Приказе №951, разумеется, нет указаний о ХП, однако в пункте 4.6. указывается «При невозможности проведения полного спектра диагностических мероприятий у больных ВИЧ-инфекцией, находящихся в тяжелом состоянии, с выраженным иммунодефицитом при СБ4 <100 клеток в мкл, проводится тест-терапия туберкулеза по решению врачебной комиссии медицинской организации с обязательным участием врача-фтизиатра» (здесь, как и далее, выделено нами).

Как же обстоит дело с  ХП в «Инструкции по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией» [11], которая предназначена для врачей Центров по профилактике и борьбе со СПИД, врачей-фтизиатров, врачей-инфекционистов и организаторов здравоохранения, участвующих в системе оказания медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией? Ее целью является «снижение риска развития туберкулеза в результате заражения (первичного или повторного) и/или реактивации латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ)», т.е. речь идет о вторичной ХП. И далее прямая ссылка на рекомендации ВОЗ (2014) «взрослым и подросткам, живущим с ВИЧ, при неизвестном или положительном результате туберкулиновой кожной пробы (ТКП), и при малой вероятности наличия активного ТБ, независимо от уровня иммуносупрессии следует назначить профилактическое лечение изониазидом в течение не менее 6 месяцев». При этом авторы ссылаются на данные нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях [15] в которых показана эффективность лечения латентной туберкулезной инфекции (то есть прием каких- либо противотуберкулезных препаратов) у людей, живущих с ВИЧ.

Уместно подчеркнуть, что последние рекомендации ВОЗ касаются лечения туберкулеза у ВИЧ-инфицированных, но не ХП. К последней отношение ВОЗ известно – в программах ВОЗ о структурах, политике, целях и задачах борьбы химиопрофилактика, как специфический метод предупреждения туберкулеза, не значится (Программа ВОЗ по туберкулезу, 1996).

Остановимся на рекомендациях по методике проведения ХП ВичИ. Прежде всего регламентируется назначение режима ХП – она проводится врачом-инфекционистом или врачом-фтизиатром по решению Врачебной комиссии (какой?) после получения письменного информированного согласия пациента.

Показаниями для проведения ХП туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией считаются снижение количества CD4+-лимфоцитов до 350 клеток/мкл и менее; положительные внутрикожные пробы с туберкулином, аллергеном туберкулезным рекомбинантным или лабораторные тесты вне зависимости от выраженности иммунодефицита и принадлежность к группам высокого риска развития туберкулеза вне зависимости от количества CD4+лимфоцитов и реакции на иммунологические тесты. К последним отнесены все переболевшие (в том числе и спонтанно излеченные) туберкулезом и лица с предполагаемым контактом с больными туберкулезом. По-существу, имеется ввиду опять таки вторичная ХП, но назначаемая как при наличии факторов риска, так и без них инфицированным туберкулезом.   

Что же касается режимов ХП, то выдаются весьма странные, на наш взгляд, рекомендации. Больному ВИЧ-инфекций может быть назначен один из режимов ХП, сопоставимых по эффективности и безопасности:

изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15-25 мг/сутки) - 6 месяцев,

изониазид (5 мг/кг) и витамин В6 (15-25 мг/сутки) + рифампицин (10 мг/кг) или рифабутин (5 мг/кг) - 3-4 месяца;

изониазид 900 мг и витамин В6 (15-25 мг/сутки) + рифапентин 900 мг (для пациента с массой тела более 50 кг) один раз в неделю в течение трех месяцев.

Здесь возникает сразу несколько вопросов.

1. Если режимы сопоставимы по эффективности, то тогда когда и кому их назначают (а ведь с практической точки зрения различия между ними имеются – и по стоимости, и по переносимости).

2. Чем обусловлены различные дозировки рекомендуемых препаратов, которые в одном случае предопределяются весом пациента, в другом – частотой приема, возраст пациента не принимается во внимание.

3. Почему при противопоказаниях к назначению рифампицина, рифабутина, рифампентина  в альтернативных схемах (каких?) рекомендуется назначать все тот же препарат (изониазид), но в заниженных дозах.

 4. Как должна быть «задокументирован» известная устойчивость (МЛУ МБТ) возбудителя, чтобы назначать резервные препараты (сколько, когда, длительность).

5. Когда же высокий уровень заболеваемости и возможный риск контакта с больным туберкулезом в местах лишения свободы является показанием для проведения ХП изониазидом в течение 36 месяцев.

6. Почему при проведении ХП необходимо контролировать функциональное состояние печени (уровень аминотрансфераз, общего билирубина) через 1 месяц после начала ХП и далее 1 раз в 3 месяца при монотерапии изониазидом, и 1 раз в месяц при комбинированной схеме профилактического лечения.

7. Кто является региональным координатором по проблемам сочетанной туберкулез/ВИЧ инфекции, на которого возлагается ответственность за организацию ХП ТБ пациентам с ВИЧ-инфекцией.

Вызывает недоумение утверждения, что основным критерием эффективности ХП является отсутствие случаев развития активного туберкулёза у лиц, получивших ХП, в течение 2-х последующих лет, что далеко не соответствует истине.

Очевидна целесообразность рекомендации о проведении ХП через 1 год в зависимости от состояния иммунитета (количества CD4+лимфоцитов у пациента не превышает 350 клеток в мкл), но здесь опять таки следует детализировать режим ХП. Наиболее обоснованными представляются показания к  интегрированной ХП+АРВТ.

Таким образом, в разработанной Инструкции по химиопрофилактике туберкулеза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией рекомендуется проведение вторичной ХП, преимущественно в группах риска и несколькими режимами. При этом факторы риска, кроме содержания CD4+лимфоцитов, по приоритетности четко не определены. В то же время, многочисленными исследованиями до настоящего времени доказано, что и вторичная ХП наиболее эффективна, когда она проводится строго по показаниям – выявление фактора риска и назначение не менее двух и более АБП, что тоже является  своеобразной тест-терапией.

Принимая во внимание такое дифференцированное воздействие ХП, вряд ли безоговорочными выглядят рекомендации о ее проведении одним из препаратов группы ГИНК в течение двух - трех месяцев. Ведь для развития реактивации решающее значение имеет не столько выраженность остаточных изменений, сколько степень снижения иммунологической резистентности под влиянием различных факторов риска, включая суперинфекцию, и функциональное состояние микобактерий в остаточных изменениях. При подозрении на вторичный туберкулез с учетом приведенных показателей профилактическое лечение одним препаратом будет запоздалым и этиологически неполноценным. Здесь необходимо назначение не менее двух антибактериальных препаратов, наиболее целесообразен их прием интермиттирующим методом, а в случае выявления рецидива - начинать основной курс лечения. Наконец, химиопрофилактика в этих случаях является, по существу, пробной терапией [1, 2]. Что такие варианты не исключены, свидетельствуют не только приведенные здесь, но данные и других авторов о качестве предупреждения реактивации туберкулеза среди носителей остаточных изменений

Не вызывает сомнений, что при наличии стольких факторов риска, обусловивших снижение иммунологической специфической резистентности, только благодаря целенаправленному совместному наблюдению специалистов удалось если и не предупредить развитие рецидива и реактивации, то хотя бы выявить их относительно своевременно.

Конечно, обосновывая необходимость применения режимов химиопрофилактики с преимущественным использованием двух препаратов, не следует забывать при этом о ее возможных осложнениях. В целом частота побочных реакций, среди которых преобладали токсико-аллергические, была почти одинаковой при различных режимах и не превышала более 3,2% в отдельных группах, подвергнутых ХП. Количество побочных реакций резко уменьшилось при интермиттирующем приеме антибактериальных препаратов и, что особенно важно, при их правильном, показанном назначении с учетом сопутствующих заболеваний, которые выступали в этих случаях как факторы риска.

Противоречивость и отсутствие доказательств преимущества использования того или иного режима ХП привело к тому, что этот метод профилактики ВИЧ/ТБ применяют крайне редко [2, 14]. Так, даже в таких крупных контингентах ЛЖВ, как в мегаполисе, количество получавших ХП не превысило10 % [8]. Об этом же сообщается и в последних опубликованных данных ВОЗ [7].

В регионе мероприятия по предупреждению распространения ТБ среди ЛЖВ проводятся в комплексе с другими, направленными на предупреждение распространения ВИЧ-инфекции и регламентируется правовыми документами. Они является составной частью  третичной профилактики, включающей информационно-профилактическую работу среди ЛЖВ, направленную на обучение их жить в обществе, не распространяя заболевание, обеспечить их специфическим лечением и реабилитацией. В течение года ХП проводится не более 10% ЛВЖ, в том числе не более чем 60% впервые выявленных. Совершенно очевидно, что ХП назначается  преимущественно двумя препаратами при выявлении факторов риска. Такая тактика позволяет не просто предупредить, но и своевременно выявлять заболевание ТБ, о чем убедительно свидетельствуют эффективность подобной тактики в условиях пенитенциарной системы [1, 3].

Заключение

С учетом необходимости профилактики туберкулеза у Вич-инфицированных, наиболее обосновано проведение им вторичной химиопрофилактики не менее двумя антибактериальными препаратами при наличии факторов риска, приоритетно - данных о содержании CD4+лимфоцитов, устойчивости МБТ у предполагаемых контактов и стадии Вич-инфекции. Необходимы дальнейшие проспективные исследования для обоснования наиболее рациональных режимов химиопрофилактики туберкулеза у людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, с учетом терри­ториальных особенностей страны. Министерствам и департаментам здравоохранения субъектов РФ целесообразно  издать внутренние нормативные документы по организации и проведению ХП туберкулеза среди людей, живущих с ВИЧ-инфекцией с указанием ответственных лиц, в составе представителей головных противотуберкулезных учреждений регионов и Центров по профилактике и борьбе со СПИД.

Список литературы

  1. Белякова Н.В. Совершенствование профилактики туберкулеза у больных Вич-инфекцией в пенитенциарных учреждениях: автореф. дис.. канд. мед.наук: 14.00.16М. 2010. 26 c.
  2. Коломиец В.М. Реактивация туберкулеза легких и ее профилактика при формировании групп повышенного риска: автореф. дис. докт-ра мед. наук. – К., 1982. 28 с.
  3. Коломиец В.М. Пенитенциарный туберкулез: патоморфоз и эффективность реабилитации.  Курск: 2014. 248 с. 
  4. Нечаева О.Б., Стерликов С. А., Хуриева Н. Б. Целевые индикаторы и показатели Государственной программы развития здравоохранения России до 2020 г. Туберкулёз и болезни лёгких. 2014. №12 С. 25-34.
  5. Основные результаты мониторинга и оценки Вич-ассоциированного туберкулеза в Республике Беларусь. /Гуревич Г.Л., Астравко А.П., Скрягина Е.М., Калечиц О.М., Богомазова А.В. // ВИЧ-ассоцииро ванный туберкулез: эпидемиологические, клинические и социальные аспекты: Мат. межд.научно-практической конференции  «ВИЧ-ассоцииро ванный туберкулез: эпидемиологические, клинические и социальные аспекты» (г. Гродно, 29-30 октября 2015 года)/ред.коллегия: Г.Л.Гуревич [и др.]. - Гродно, 2015. С.20-22.
  6. Письменная Е.В., Барышникова В.А., Сироткина Е.И. Особенности разви.тия эпидемии Вич-инфекции в Курской области. // Инфекционные болезни как междисциплинарная проблема: мат. Всероссийской научно-практической конф. с межд. участием (30 ноября 2016) / Курск. гос. мед. университет; под общ. ред. Л. В. Силиной, В.М. Коломиец, В. Я. Провоторова. - Электрон. дан.- Курск: КГМУ, 2016. С.192-197.
  7. Равильоне  М., Коробицин А. А. Ликвидация туберкулеза – новая стратегия ВОЗ в эру устойчивого развития, вклад Российской Федерации. // Туб. И болезни легких. 2016. №11. С. 7-14.
  8. Синицын М.В., Белиловский Е.М., Рыбка Л.Н. Туберкулез, сочетанный с Вич-инфекцией // Противотуберкулезная работа в городе Москва. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, 2015 г., под ред. д.м.н. Е.М.Богородской, акад. РАН В.И.Литвинова, к.б.н. Е.М.Белиловского. – М.: МНПЦБТ. 2016.  С. 115-133.
  9. Туберкулез, сочетанный с Вич-инфекцией  в Российской Федерации /Нечаева О.Б., Белиловский Е.М., Загдын З.М., Щукина И.В. // Туберкулез в Российской Федерации, 2012/2013/2014 гг. Аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации и в мире. – М., 2015.  С. 177-195.
  10. Туберкулез и ВИЧ-инфекция: ведение больных с коинфекцией Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2013 г.)/ URL: /http://www.euro.who.int/pubrequest (дата обращения: 15.12.2016)
  11. Федеральные клинические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению туберкулёза у больных ВИЧ-инфекцией. М. 2016. 42 с
  12. Фролова О.П. Эпидемическая ситуация по туберкулезу среди больных ВИЧ-инфекцией в России и система мер его профилактики // Проблемы туберкулеза. 2001. №5. С. 31-34.
  13. Фтизиатрия. Национальное руководство/под ред. М.И. Перельмана. – М.- ГЭОТАР-Медиа. 2007. 512 с.
  14. Цыбикова Э. Б.. Зубова H.А. Химиопрофилактика туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией в субъектах Российской Федерации с высоким уровнем распространения ВИЧ-инфекции. / Туберкулёз и болезни лёгких» Том 94. №2. 2016. C.16-24.
  15. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J.Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons.Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD000171.DOI: 10.1002/14651858.CD000171.pub3
  16. Centers of Disease Control and Prevention. Recommendations for use of an isoniazid-rifapentine regimen with direct observation to treat latent Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2011. Vol. 60. № 48.  Pp. 1650-1653.
  17.  World Health Organization. Preventive therapy against tuberculosis in people living with HIV. Weekly Epidemiological Record. 1999. V. 74. P. 385-398.