Введение. «Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – одно из наиболее распространенных заболеваний органов дыхания» [3, 5].  Характерной чертой  этого заболевания является прогрессирующая бронхиальная обструкция, определяющая степень тяжести и развитие осложнений [1, 8]. В последние годы отмечается рост клинически тяжелых форм ХОБЛ с развитием легочно-сердечной недостаточности, что приводит к инвалидизации и преждевременной смерти.

Одним из важнейших следствий бронхиальной обструкции «является легочная гипертензия (ЛГ), существенно влияющая на течение заболевания» [3, 5]. Хроническое легочное сердце, нередко наблюдаемое во 2-й стадии ХОБЛ и практически всегда осложняющее 3-ю стадию [4, 9] заболевания – естественный результат длительно существующей ЛГ. 84% больных ХОБЛ умирают от декомпенсированной сердечной недостаточности, как следствие ЛГ. Ведущим патогенетическим звеном нарушений гемодинамики в малом круге кровообращения являются обструктивные изменения вентиляции.

В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности систематического применения гипотензивных средств для снижения уровня ЛГ [6, 7, 12]. В то же время бронходилататоры занимают центральное место в базисной терапии ХОБЛ. Эффективность их применения  в значительной мере зависит от полноты доставки в респираторную систему с учетом нарушений вентиляционных функций легких [4, 10, 11], что является основанием для модификации методов доставки (использование устройства Респимат).

Недостаточно изученным остается влияние бронходилатирующей терапии препаратом Спиолто Респимат на уровень давления в легочной артерии.

Цель исследования: изучить влияния наиболее распространенной комбинации ингаляционных бронхорасширяющих средств  β2-агонистов (олодатерол) и антихолинергических препаратов (тиотропия бромид) на ЛГ у больных ХОБЛ при длительном применении.

Материалы и методы исследования. Обследованы 30 больных ХОБЛ 2-3-й стадии, не получавших ранее постоянной базисной терапии бронхорасширяющими препаратами.

«Диагноз ХОБЛ ставился на основании критериев программы GOLD (2013) и Федеральной программы по ХОБЛ» [3, 5]. Важным условием включения больных в исследование было наличие ЛГ (более 30 мм рт. ст. среднее давление в легочной артерии).

Обследование больных состояло из 2 этапов: 1-й для выявления лиц с ЛГ - скрининговый, 2-й для решения основных задач исследования - основной. Исходно было проведено физикальное обследование. Затем изучались общий анализ крови и мокроты, ЭКГ, рентгенография грудной клетки, ФДВ с бронходилатирующими тестами, эхокардиография.

После постановки диагноза ХОБЛ и обнаружения ЛГ  больные включались в исследование.  Пациенты получали постоянную поддерживающую терапию β2-агонистом длительного действия и антихолинергическим препаратом в виде фиксированной комбинации (олодатерол + тиотропия бромид, 0,0025 мг + 0,0025 мг, дозированный раствор для иргаляций со специальным устройством (Спиолто Респимат)) – 2 дозы 1 раз в день в течение 24 нед.

Клиническое обследование больного включало в себя сбор анамнеза (оценку длительности заболевания, индекс курения) и объективное обследование пациента. Индекс курения (ИК) – количество пачек-лет определяли согласно  формуле: ИК = (количество выкуриваемых сигарет в день х стаж курения):20.

Клиническая картина заболевания (наличие и выраженность кашля,  характер мокроты, отдышка, аускультативная картина в легких) подсчитывалась с применением бальной оценки выраженности этих симптомов.

«Оценка выраженности симптома в баллах:

• Одышка: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – минимальное проявление признака, неограниченная активность; 2 балла – выраженное проявление признака, ограничивающее активность; 3 балла – симптом резко ограничивает активность.
• Кашель: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – только утром; 2 балла – редкие эпизоды (2-3) в течение дня; 3 балла – частые (более 3 раз) в течение дня.
• Хрипы: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – единичные, постоянные; 3 балла – множественные, постоянные.
• Количество отделяемой мокроты: 0 балов – отсутствие; 1 балл – скудное количество, постоянно; 3 балла – умеренное количество (до 50 мл) в течение дня; 4 бала – больше 50 мл в течение дня.
• Ночное удушье: 0 балов – отсутствие симптома; 1 балл – иногда; 2 балла – 1 раз  в неделю; 3 балла – ежедневно» [5].

Спирометрия проведена на аппарате «Мастер Лаб» («Эрих Йегер»). Мы оценивали следующие параметры: объем форсированного вдоха в 1 с (ОФВ), соотношение ОФВ/ФЖЕЛ – тест Тиффно, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), пиковая скорость выдоха 50 и 25 (МСВ50, МСВ25). Бронходилатационный тест проведен согласно критериям ERS (оценивались три  воспроизводимые попытки с 200 мкг Сальбутамола).

Электрокардиограмма проводилась в 12 стандартных отведениях.

Доплеровская эхокардиограмма проводилась на аппарате Konton Sigma4. «Определялись следующие параметры: среднее давление в легочной артерии (Рар), аорта (АО), левое предсердие (ЛП), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО), конечный систолический объем левого желудочка (КСО), конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), размер правого желудочка (ПЖ), размер правого предсердия (ПП), задняя стенка левого желудочка (ЗСЖЛ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)» [5].

Лабораторные исследования крови включали в себя общий анализ крови и мокроты.

Рентгенография легких была выполнена в прямой и боковой проекциях.

Для оценки качества жизни пациентов (субъективная оценка благополучия и удовлетворенности) использовали опросник ВОЗ WHOQOL-100 (вариант самостоятельного заполнения). В группу сравнения по качеству жизни были включены  20 здоровых людей без вредных привычек (табакокурение, курение кальяна).

Наблюдение за нежелательными явлениями проводилось в течение всего исследования.

Сравнение данных проводилось с использованием парного t-теста. Статистически значимым считалось значение р<0,5. Обработку данных проводили с помощью программы SPSS-11 в среде Windows XP.

Результаты и обсуждение.

На первом этапе исследования из 30 больных ХОБЛ  у 26 отмечалось повышение среднего давления в легочной артерии Рла более 30 мм рт. ст. Эти пациенты и были включены в дальнейшее исследование. Из них 20 мужчин, 6 женщин в возрасте от 44 до 74 лет. Средний возраст составил 60,4 ± 1,5 года. Длительность заболевания колебалась от 3 до 12 лет, составив в среднем 8,6 ±1,4 года. Индекс курения колебался от 4 до 80 пачек-лет, составив в среднем 37,4±5,3 пачек-лет. Из сопутствующих заболеваний у 10 человек была артериальная гипертензия, у 3 – атеросклеротический кардиосклероз, находящиеся в компенсированном состоянии.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки у подавляющего большинства больных наблюдались изменения со стороны легких и со стороны сердца и сосудов. Рентгенологические изменения со стороны легких отмечались у 70% больных. Наиболее часто (в 60% случаев) регистрировались признаки эмфиземы легких, соответственно низкое состояние купола диафрагмы. Достаточно часто, у 1/3 больных, определялось усиление легочного рисунка, однако, уплотнение корней легких, диффузный пневмосклероз определялись у небольшого числа больных. Также у 4 пациентов определялись плевральные спайки. У 9 пациентов изменения со стороны легких при рентгенологическом обследовании не были обнаружены.

При анализе выявленных изменений со стороны сердца  и сосудов наиболее часто встречались уплотнение и удлинение аорты (40% больных) и увеличение левого желудочка (33%), что можно объяснить, в первую очередь, старшей возрастной группой больных и наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний (в частности артериальной гипертензии). У 1/5 больных при  рентгенологическом обследовании были выявлены признаки легочного сердца. Тем не менее у 33% больных не было выявлено каких–либо изменений сердца и крупных сосудов при  рентгенологическом обследовании.

Полученные данные подтверждают недостаточную информативность рентгенологического метода обследования у больных ХОБЛ, а также как и для выявления легочной гипертензии у данной категории пациентов.

При электрокардиографическом исследовании существенных изменений у включенных в исследование пациентов не отмечалось. Наиболее часто регистрировалась гипертрофия ЛЖ и синусовая тахикардия (33% случаев), что объясняется наличием сопутствующих заболеваний и имеющимся патологическим процессом. ЭКГ-признаки повышения давления в легочной артерии и\или правых отделах сердца в виде гипертрофии ПП, изменения электрической оси сердца, блокады правой ножки пучка Гиса отмечались у половины больных.

Изменения основных клинических признаков ХОБЛ в течение 24-недельного систематического приема Спиолто Респимат с исходным баллом 7,5±0,3. Через 4 недели постоянной бронхолитической терапии состояние больных значительно улучшилось – уменьшился кашель, одышка, хрипы в  легких, определялись у меньшего числа больных. Средний балл снизился до 4,4±0,4 (р<0,05). При продолжении постоянной терапии олодатерол + тиотропия бромид определялось дальнейшее улучшение общего самочувствия и уменьшение проявлений основных симптомов заболевания, что нашло отражение в дальнейшем снижении общего балла клинических симптомов до 3,2±0,4 через 12 недель и до 1,6±0,3 через 24 недели лечения (р<0,05).

Анализы крови и мочи (в начале и в конце исследования) не выявили существенно значимых изменений.

Результаты исследования функции внешнего дыхания представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели ФДВ у больных ХОБЛ в течение применения Спиолто Респимат

Table 1

Parameters of PDE in patients with COPD while using Spiolo Respimat

Исходные показатели ФДВ  свидетельствовали о выраженности обструкции, что характерно для больных ХОБЛ 3 стадии, не получавших ранее систематического лечения. Через 4 недели лечения олодатеролом+тиотропий произошли следующие изменения функциональных показателей: увеличение ФЖЕЛ до 83,0±4,1%, ЖЕЛ до 79,0±3,5 (р<0,05, по сравнению с исходными величинами), ОФВ1 до 58,3±3,3% от должного. Также статистически достоверно возросло значение таких показателей, как ПСВ и МСВ50.

Через 12 недель лечения сохранялось достигнутое улучшение функций внешнего дыхания: ЖЕЛ – 77,8±3,1%, ФЖЕЛ – 80,5±3,0, ОФВ1 – 57,9±2,9%, ПСВ – 60,0±2,9% (р<0,05, по сравнению с исходными значениями). Было возможно  достижение плато в изменениях функциональных параметров, однако при исследовании ФДВ через 24 недели постоянного приема Спиолто продолжалось дальнейшее улучшение показателей проходимости бронхов. Так, ЖЕЛ  возрастает до 83,6±2,8%, ФЖЕЛ – до 87,2±3,0, ОФВ1 - до  66,6±2,5%, ПСВ – до  63,8±3,1%. Обращает на себя внимание увеличение ПВС на 19,2±2,7%. Интересно, что через 24 недели лечения достигает статистически значимых величин и возрастание соотношения ОФВ1 /ФЖЕЛ.

Необходимость постоянного и адекватного применения комбинированной ингаляционной бронходилатирующей терапии подчеркивают полученные данные еще раз. Она оказывается достаточно эффективной даже у лиц, ранее систематически не получавших базисную бронходилатирующую  терапию (несмотря на длительный срок (8,6±1,4 года)  существования заболевания до начала систематического лечения и возможное формирование не обратимых изменений).

При проведении эхокардиографического исследования исходно среднее давление в легочной артерии Рла было повышено до 32,4±0,8 мм рт. ст. Существенных изменений не имели другие  параметры Эхо КГ (табл. 2).  Через 12 недель регулярного приема бронходилатационной терапии  препаратом Спиолто,  среднее Рла снизилось до 25,8±0,9 (р<0,05). Через 24 недели лечения определение среднего Рла показало дальнейшее его снижение до 23,3±1,2 (р<0,05). Необходимо продолжение исследования для объяснения причин и механизмов уменьшения через 24 недели КДР.

Таблица 2

Изменения эхокардиограммы у больных ХОБЛ при длительном  применении Спиолто Респимат

Table 2

Changes in the echocardiogram in patients with COPD with prolonged use of Spiolo Respimat

Таким образом, использование регулярной длительной бронходилатационной  терапии у больных ХОБЛ приводит к снижению ЛГ.

В отличие от здоровых, качество жизни больных ХОБЛ было исходно нарушено по шкалам, характеризующим уровень зависимости, сферу физического и психологического здоровья.

После проведенного лечения в течение 3-х месяцев было очевидно, что проводимая бронходилатационная терапия препаратом Спиолто привела к достоверному снижению параметра зависимость от лекарств и медицинской помощи с 42,7+2,8 до 36,8+3,7 (р<0,01). Увеличилось значение параметров физическая сфера  с 43,8+2,1 до 46,7+3,2 (р<0,08) и психологическая сфера с 50,8+3,4 до 52,5+2,1(р<0,1). Больные стали более активны, улучшился сон и качество жизни.

Заключение

Регулярная комбинированная бронходилатационная терапия  с использованием Спиолто Респимат эффективно снижает давление  в легочной артерии у больных ХОБЛ, достоверно улучшала качество жизни (оцененное по методике, рекомендованной ВОЗ)  и может быть рекомендована к включению в протоколы  их лечения.