Введение. Частота встречаемости ОП до 40 случаев в год на 100,000 взрослого населения, в составе которых около 10-15% больных с тяжелыми формами этого заболевания. Летальность от ОП колеблется на уровне 30%, в то же время при тяжелых случаях может составлять до 80% от числа заболевших. Очевиден тот факт, что ОП является результатом воздействия повреждающих факторов и взаимодействия местных и системных адаптивных реакций организма со стороны иммунной, нервной и эндокринной систем. При этом, происходящие иммунометаболические сдвиги трудно охарактеризовать, анализируя только модели ОП на животных, либо оценивая иммунные и метаболические показатели у больных. Однако экспериментальные исследования предполагают, что прогноз ОП напрямую зависит от степени некроза поджелудочной железы, интенсивности мультисистемной органной недостаточности, обусловленной ССВО. Наибольшее число летальных исходов наблюдается в ранней фазе заболевания, в связи с развитием панкреатогенного шока, и в поздней фазе заболевания, в связи с развитием гнойных осложнений. В этой связи, основу фармакотерапии ОП должно составлять не только понимание его патогенетических механизмов, но и своевременная профилактика развития тяжелых, осложненных форм, связанных либо с избыточной активацией, либо с недостаточностью иммунной системы, формированием в месте воспаления метаболитов, обладающих различными эффектами на регуляторные системы организма [1-4].

В настоящее время среди факторов, обусловливающих прогрессирование и утяжеление ОП авторы выделяют следующие. Первичные – ферменты поджелудочной железы (трипсин, химотрипсин, фосфолипазу-А₂, липазу, и т.д.). Вторичные – ферменты поджелудочной железы, активирующие калликреин-кининовую систему с образованием брадикинина, гистамина, серотонина, которые увеличивают сосудистую проницаемость, вызывают нарушения микроциркуляции, отек, микротромбозы, ишемию, гипоксию и ацидоз тканей. Третичные – макрофаги, мононуклеарные клетки и нейтрофилы, которые при развитии ССВО и гипоксии продуцируют провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6 и IL-8, TNF), фактор активации тромбоцитов, простагландины, тромбоксан, лейкотриены, оксид азота. Факторы агрессии четвертого порядка – цитокины, тканевые ферменты, метаболиты, измененные в результате патологического процесса различной природы. Очевидно, что факторы агрессии третьего и четвертого порядка в основном являются продуктами клеток иммунной системы [5-8].

Одним из недостаточно изученных направлений фармакотерапии ОП является сочетанное применение иммуномодулирующей, мембранопротекторной и антиоксидантной фармакотерапии при различных по степени тяжести и этиологии формах этого заболевания. Показаниями для применения этих препаратов при ОП ялвяются сдвиги иммунного статуса и оксидантной системы, на которые указывают многие авторы, в особенности при тяжелых формах ОП. Надо отметить, что и другие вопросы фармакотерапии ОП являются дискутабельными и требуют дополнительных методов изучения, поскольку при легких формах ОП некоторые авторы считают нецелесообразным проведение иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротекторной терапии. Кроме того, необходим пересмотр некоторых аспектов алгоритма диагностики и лечения ОП билиарной этиологии, с возможной его модификацией за счет включения в фармакотерапевтический комплекс указанных групп лекарственных средств и их комбинаций как для профилактики ранних, обусловленных ферментемией, так и поздних или инфекционных осложнений ОП [9-13].

Цель работы – установить фармакологическую эффективность комбинированного применения иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов при остром билиарном панкреатите различной степени тяжести в эксперименте и клинике.

Материалы и методы исследования. Опыты проведены на 148 здоровых половозрелых крысах Wistar, массой 215±35 г. Для получения статистически значимых данных группы состояли из 18-20 животных. В контрольные и экспериментальные группы входили животные одного возраста, полученные из питомника РАМН «Столбовая». Все исследования проводили в одно и то же время суток, с 8.00 до 12.00 ч, с соблюдением принципов, изложенных в Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других целей (г. Страсбург, Франция, 1986), и согласно правилам лабораторной практики РФ (приказ МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.). 

1 группа крыс не получала препараты, 2 – вводили на фоне экспериментального острого панкреатита комбинацию ферровира (20 мг/кг, внутримышечно, через 24 часа, №10), мескидола (50 мг/кг внутрибрюшинно, через 24 часа, №10) и фосфоглифа (800 мг/кг перорально в 1% крахмальной суспензии, через 24 часа, №10), 3 группе – комбинацию полиоксидония (0,03 мг внутримышечно, через 24 часа, №10), эмоксипина (1 мл 1% раствора разводили в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида; 0,5 мл готового раствора вводили внутримышечно, через 24 часа, №10) и эссенциале Н (0,03 мл, внутрибрюшинно, через 24 часа, №10).

Для моделирования различных по тяжести форм ОП были избраны дисциркуляторные методы. Для воспроизведения легкого ЭОП экспериментальным крысам проводили лапаротомию, затем, при помощи жидкого азота производили дозированное криогенное воздействие на одну из долей поджелудочной железы при помощи специального аппликатора. Спустя 3 часа у 80% крыс развивался отечный ЭОП [14]. Последующий анализ результатов лабораторного обследования проводили только у тех животных, у которых по результатам патологоанатомического исследования имел место отечный ОП.  

Моделирование среднетяжелой и тяжелой форм ЭОП осуществляли путем перевязки протока левой и правой доли панкреаса и трехкратной активацией прозерином через каждый час в дозе 0,2 мг/кг. При таком способе моделирования ОП морфологически наблюдалось развитие деструктивного панкреатита. Для того, чтобы добиться развития ОП средней степени тяжести производили перевязку только одного из протоков поджелудочной железы. В то время как для моделирования тяжелой формы деструктивного ЭОП производили перевязку двух имеющихся протоков поджелудочной железы с последующим введением прозерина. Моделирование ЭОП производили за 5 суток до забоя, поскольку в ранее проводимых исследованиях установлено наличие максимально выраженных изменений иммунного и оксидантного статусов на 5 сутки после моделирования ОП.

Всех крыс с ЭОП (легкой, средней и тяжелой степени тяжести) делили на 3 группы: 1 – без лечения 2 – с применением комбинации ферровира (20 мг/кг, в/м каждые 24 ч, №10), мескидола (50 мг/кг в/б каждые 24 часа, №10) и фосфоглифа (800 мг/кг п/о в 1% крахмальном растворе каждые 24 ч, №10) и 3 – с применением комбинации полиоксидония (0,03 мг в/м каждые 24 ч, №10), эмоксипина (1 мл 1% раствора в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида; 0,5 мл готового раствора вводили в/м каждые 24 ч, №10) и эссенциале Н (0,03 мл, в/б каждые 24 ч, №10). В качестве контроля исследовали лабораторные показатели у 15 здоровых крыс.

Иммунизацию крыс осуществляли введением в брюшную полость эритроцитов барана (ЭБ) из расчета 108 клеток на 1 кг массы. Через 5 дней после инициации определяли выраженность гуморального иммунного ответа (ГИО) по числу иммунных антителообразующих клеток (АОК) в селезенке. О выраженности гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на ЭБ судили по разнице масс (РМ) регионарного и контрлатерального лимфатических узлов через 24 часа после введения разрешающей дозы ЭБ. Иммунизацию или сенсибилизацию животных ЭБ проводили соответственно за 5 и 6 дней до выведения животных из эксперимента. Фагоцитарная активность нейтрофилов периферической крови оценивалась по фагоцитарному показателю (ФП), фагоцитарному числу (ФЧ) и индексу активности фагоцитоза (ИАФ). Кислородзависимую активность оценивали фотометрически в реакции восстановления нитросинего тетразолия по показателям оптической плотности (mOD) в НСТ сп. (спонтанный НСТ-тест), НСТ ст. нз (стимулированный неопсонизированным зимозаном НСТ-тест), НСТ ст. оз (стимулированный опсонизированным зимозаном НСТ-тест) и вычисляли коэффициенты функционального резерва – КАо (отношение опсонизированного НСТ-теста к спонтанной реакции), КАн (отношение неопсонизированного НСТ-теста к спонтанной реакции) и КО (соотношение опсонизированного и неопсонизированного НСТ-теста) [15]. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по концентрации в плазме ацилгидроперекисей (АГП) и малонового диальдегида (МДА). Для оценки состояния антиоксидантной системы определяли активность каталазы с применением готовых коммерческих наборов «Cayman Chemical» (США). Общую антиокислительную активность (ОАА), определяли методом, основанным на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Уровень стабильных метаболитов оксида азота (СМ_ON) по реакции Грисса с применением набора для твердофазного ИФА фирмы «R&D» (Англия). Регистрация всех результатов ИФА осуществлялась при помощи микропланшетного фотометра «Sunrise», Tecan (Австрия).

С 2006 по 2014 год в хирургическом отделении ОБУЗ «Курская городская клиническая больница №4» было обследовано 72 пациента в возрасте от 24 до 60 лет с различными степенью тяжести, формами и этиологией ОП, из которых в исследование были включены 28 пациентов с острым билиарным панкреатитом (ОБП) легкой степени, получавших консервативное лечение, без операции по поводу желчнокаменной болезни и ее осложнений, 22 больных с ОБП легкой степени, в лечении которых потребовалось применение малоинвазивных хирургических методик и 22 пациента с ОБП средней степени тяжести, в комплексном лечении которых для купирования осложнений панкреонекроза, лечения желчнокаменной болезни также применяли только малоинвазивные хирургические методы.

Рандомизация больных с ОП проводилась по полу, возрасту, способу лечения, сопутствующей патологии, осложнениям, длительности и этиологии заболевания.

Базисное лечение больных с различными по степени тяжести формами ОБП проводили в соответствии с утвержденными в 2015 году на Всероссийском съезде хирургов национальными клиническими рекомендациями. Лекарственная терапия, состоящая из комбинации иммуномоудулятора, антиоксиданта и мембранопротектора проводилась по дополнительным показаниям, выявленным после оценки иммунных и метаболических изменений у обследуемых лиц. Обе группы больных с ОБП легкой и средней степени тяжести были разделены на 2 подгруппы, одну из которых лечили согласно национальным клиническим рекомендациям, во второй дополнительно применяли сочетание полиоксидоний (6 мг в/в капельно на 200 мл 5% раствора глюкозы каждые 48 ч, №5), эмоксипин (3% - 30 мл, в/в капельно на 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида каждые 24 ч, №10), эссенциале Н (10 мл, 500 мг, в/в капельно на 200 мл 5% раствора каждые 24 ч, №10).

Лабораторные методы исследования крови осуществлялись по стандартной методике. Изучение иммунометаболических показателей проводили в плазме крови. Уровень TNF, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-18, G-КСФ, IFα, IFγ, IL-4, IL-10, IL-1Ra, С₃, С₄-компонентов системы комплемента, фактора Н и С₁-ингибитора, определяли с помощью наборов реагентов ЗАО «Вектор Бест» (г. Новосибирск) и ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Активность и интенсивность фагоцитоза нейтрофилов, выделенных из периферической крови, оценивали по фагоцитарному индексу, фагоцитарному числу и индексу активности фагоцитоза. Активность кислородзависимых систем нейтрофилов оценивали по реакции восстановления нитросинего тетразолия, спонтанного и стимулированного зимозаном с расчетом функционального резерва нейтрофилов. Для оценки состояния антиоксидантной системы определяли активность супероксиддисмутазы (СОД) «Bender Medsystems» (Австрия) и каталазы «Cayman Chemical» (США). Регистрация всех результатов ИФА осуществлялась при помощи микропланшетного фотометра «Sunrise», Tecan (Австрия).

В экспериментальных исследованиях достоверность наблюдавшихся при действии исследованных препаратов изменений параметров, как абсолютных, так и в приростах от исходного уровня, определяли разностным методом описательной статистики с нахождением средних значений сдвигов (М), средней ошибки средней арифметической (±m) и вероятности возможной ошибки (р), рассчитанной с использованием t-test для групп с различной дисперсией. Различия оценивали, как достоверные, при р=0,05. Для расчетов использовали программу для статистического анализа Microsoft  Excel 7.0.

В клинических исследованиях статистическую обработку результатов исследования у пациентов, страдающих ОП и существенность различий производили по U-критерию [16]. Статистически значимыми считали различия с p=0,05. Кроме того, определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Степень расстройств для некоторых лабораторных показателей, коэфициент диагностической ценности, формулу расстройств рассчитывали по формулам А.М. Земскова и др. (2008). Для каждой схемы лечения вычисляли собственные корригирующие эффекты препарата, а затем – сумму показателей степеней коррекции [17].

Результаты и их обсуждение. Экспериментальные исследования, проведенные на крысах Вистар, позволили установить, что у животных с легкой степенью тяжести ЭОП установлена супрессия формирования гуморальной (снижение иммунных АОК в селезенке) и клеточной форм иммунного ответа (снижение РК и РМ регионарного и контралатерального лимфатических узлов). Отмечалось также угнетение показателей фагоцитарной с одновременным повышением кислородзависимой активности полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови (в НСТ-тестах спонтанном и стимулированном неопсонизированным и опоснизированным зимозаном, коэффициентов КАн, КАо) (таблица 1).

Ряд работ, проведенных другими авторами указывали, что метаболические нарушения имеют место только при детруктивных формах ОП [18]. Однако настоящая работа позволяет утверждать, что метаболические нрушения различной степени тяжести наблюдаются в том числе уже при легкой форме ЭОП. Обнаружена активация процессов перекисного окисления липидов (повышение МДА и АГП), незначительное повышение СМ_NO при отсутствии изменений активности каталазы и ОАА (таблица 1).

В качестве сочетаний иммуномодулятора, мембранопротектора и антиоксиданта были избраны препараты, имеющие эффективный опыт в эксперименте и клинике при различных заболеваниях гепатопанкреатобилиарной системы, первая из таких комбинаций – ферровир, мексидол, фосфоглив, вторая – полиоксидоний, эмоксипин и эссенциале Н [2].

Применение у животных с легким ЭОП ферровира, мексидола и фосфоглива нормализовало развитие гуморальной, корригировало (но не до уровня интактных) формирование клеточной (РМ, РК) формы иммунного ответа, полностью нормализовало функциональную активность нейтрофилов периферической крови и оксидантные показатели (таблица 1).

Применение полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н нормализовало параметры гуморальной и клеточной форм иммунного ответа, функциональную активность гранулоцитов периферической крови, оксидантные показатели, содержание СМ_NO (таблица 1).

Таблица 1

Иммуномодулирующая и мембранопротекторная терапия экспериментального
острого панкреатита легкой степени тяжести

Table 1

Immunomodulatory and membrane-protective therapy of experimental acute pancreatitis of mild severity

При моделировании ЭОП средней степени тяжести у крыс обнаружено более выраженное, по сравнению с легкой формой ЭОП, снижение количества иммунных АОК в селезенке, РМ и РК регионарного и контралатерального лимфатических узлов, показателей фагоцитоза (ФП, ФЧ, ИАФ), повышение параметров кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови, одного из показателей функционального резерва нейтрофилов периферической крови – КАн, на фоне снижения коэффициента опсонизации (КО) и нормального функционального резерва на опсонизированный зимозан – КАо. Выявлена более выраженная активация процессов ПОЛ (повышение АГП, МДА), снижение активности каталазы, ОАА. Повышение концентрации стабильных метаболитов NO также позволяет предположить более значимую активацию процессов перекисного окисления липидов (таблица 2).

Сочетание ферровира, мексидола и фосфоглива нормализовало количество иммунных АОК в селезенке крыс, корригировало процессы фагоцитоза (ФП, ФЧ, ИАФ), содержание продуктов ПОЛ, активность каталазы, ОАА, повышало в плазме крови уровень СМ_NO, но не влияло на показатели, характеризующие клеточный иммунитет, кислородзависимую активность нейтрофилов периферической крови (таблица 2).

Комбинация полиоксидония, эмоксипина и эссенаицле Н нормализовала число иммунных АОК в селезенке, показатели фагоцитоза, корригировало, но не до нормы РМ и РК регионального и контралатерального лимфатических узлов, НСТ-ст. неопсонизированным зимозаном, содержание в плазме крови промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов, ОАА. При этом, имело место повышение резервов функциональной активности нейтрофилов периферической крови, судя по увеличению коэффициентов КАн и КАо, повышалась активность каталазы и уровень стабильных метаболитов оксида азота (таблица 2).

Таблица 2

Влияние комбинации полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н на иммунные и оксидантные показатели
при экспериментальном остром панкреатите средней степени тяжести

Table 2

Effect of a combination of Polyoxidonium, Emoxipine and Essentiale H on immune and oxidant parameters in experimental acute pancreatitis of moderate severity

В сравнении с другими экспериментальными группами при моделировании тяжелого ЭОП оказались максимально сниженными параметры адаптивных форм иммунного ответа (АОК, РМ и РК), фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов крови, активности каталазы и ОАА, на фоне наиболее существенного повышения кислородзависимого метаболизма сегментоядерных клеток и интенсивности процессов перекисного окисления липидов. При этом, из всех коэффициентов активности гранулоцитов крови повышенным был только КАо, в связи со значительно разницей между НСТ-ст о/з и НСТ-сп. тестами (таблица 3).

Введение экспериментальным животным с тяжелой формой ЭОП ферровира, мексидола и фосфоглива не влияло на сниженные показатели гуморальной и клеточной форм иммунного ответа, титр продуктов ПОЛ, ОАА, корригировало параметры функциональной активности нейтрофилов периферической крови, активность каталазы, титр стабильных метаболитов NO в плазме (таблица 3).

Ни один из исследованных иммунных и оксидантных показателей не удалось нормализовать при введении сочетания полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н. Применение этой комбинации при тяжелом ЭОП корригировало, но не до уровня нормы адаптивные формы иммунного ответа (АОК, РМ, РК), ФЧ, ИАФ, НСТ-сп. тест и стимулированные опсонизированным и неопсонизированным зимозаном, концентрацию МДА и АГП, активность каталазы, ОАА и уровень СМ_NO. При этом, позитивным, на наш взгляд сдвигом оказалось повышение резервов функциональной активности нейтрофилов периферической крови (КАо, КО) (таблица 3).

Таблица 3

Влияние комбинации полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н на иммунные и оксидантные показатели
при экспериментальном остром панкреатите тяжелой степени

Table 3

Effect of a combination of Polyoxidonium, Emoxipine and Essentiale N on immune and oxidant parameters in experimental acute pancreatitis of severe degree

При оценке матрицы множественных корреляций иммунных и оксидантных покзатлей при ЭОП легкой степени тяжести обнаружены отрицательные корреляционные связи между показателями адаптивных форм иммунного ответа и процессами фагоцитоза, между кислородзависимой активностью нейтрофилов периферической крови и оксидантными показателями обнаружены положительные достоверные корреляционные связи. Активность каталазы при легкой степени тяжести ЭОП достоверно не коррелировала с показателями иммунного статуса. Суммарно между параметрами иммунитета и оксидантного статуса выявлено 48 достоверных корреляций.

При ЭОП средней степени тяжести суммарное количество корреляций было 43. Показатели гуморальной, клеточной форм иммунного ответа и продукты перекисного окисления липидов (МДА и АГП) были связаны отрицвательными корреляционными связями, а активность каталазы и ОАА – положительными. Метаболическая активность нейтрофилов периферической крови имела положительные корреляционные связи с продуктами ПОЛ и отрицательные – с активностью каталазы и ОАА. Титр стабильных метаболитов NO не коррелировал с параметрами врожденного и адаптивного иммунитета.

При моделировании ЭОП тяжелой степени коррелировали все показалели иммунной и оксидантной систем (50 достоверных корреляций). При этом, положительные достоверные корреляционные связи, как и при ЭОП средней степени тяжести, выявлены между гуморальной, клеточной формами иммунного ответа, процессами фагоцитоза и активностью каталазы, ОАА, а также уровнем СМ_NO. Отрицательные корреляционные связи выявлены между антикосидантными показателями и метаболической активностью нейтрофилов периферической крови, но положительные связи кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови с содержанием продуктов перекисного окисления липидов.

Таким образом, если в отношении легкой формы ОП изменения минимальные и полностью корригируются комбинациями ферровира, мексидола и фосфоглива или полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н, то при ОП средней и тяжелой степенях наблюдаются более выраженные иммунометаболические нарушения, недостаточно эффективно корригируемые предложенными комбинациями лекарствнных средств, что согласуется с результатами, полученными дргими исследователями [19-21].

Клинические исследования проведены у небольшой группы пациентов с острым панкреатитом билиарной этиологии. В день госпитализации все больные с ОП билиарной этиологии легкой степени, получавшие консервативное лечение, предъявляли жалобы на боли в верхних отделах живота опоясывающего характера, диспептические расстройства, выраженную слабость. При обследовании у лиц с ОП билиарной этиологии легкой степени тяжести, не нуждавшихся в операции, дыхательных и гемодинамических расстройств не было, при пальпации живота отмечались боли и напряжение в эпигастрии, у 13 человек (6 больных в группе, получавшей базисное лечение и 7 пациентов, дополнительно получавших полиоксидоний, эмоксипин и эссенциале Н) пальпировалось дно желчного пузыря. Симптомы перитонита у всех больных были отрицательные.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости микрохолецистолитиаз отмечался у 21 пациента (10 больных, получавших базисное лечение и 11 пациентов, получавших иммуномодулирующую, антиоксидантную и мемтранопротекторную терапию), крупные конкременты обнаружены у 7 пациентов (3 и 4 пациента в соответствующих группах). В 12 (по 6 больных в каждой группе) из 28 случаев выявлены признаки острого холецистита, у остальных – признаки хронического холецистита. Признаки желчной гипертензии у обследуемых не определялись. Увеличение размеров поджелудочной железы по сравнению с нормой отмечалось в 1,2-1,3 раза у всех больных. При фиброгастродуоденоскопии у 28 больных в двенадцатиперстной кишке были обнаружены следы желчи, что косвенно свидетельствовало о проходимости желчных протоков, а у 23 (10 в группе, лечившейся в соотетствии с НКР, 13 – в группе, дополнительно получавшей иммуномодулятор, мембранопротектор и антиоксидант) – обнаружены явления папиллита и косвенные признаки панкреатита. В 8 случаях (по 4 пациента каждой группы) большой сосочек двенадцатиперстной кишки располагался в парапапиллярном дивертикуле.

Учитывая отсутствие осложнений желчнокаменной болезни, больным этой группы проводилось только медикаментозное лечение, а хирургические вмешательства были выполнены – в отсроченном порядке после купирования симптомов острого воспаления поджелудочной железы [22]. Летальных исходов не было. 

При поступлении в клинику у всех пациентов с ОП легкой степени тяжести билиарной этиологии обнаружено значительное повышение в плазме крови уровня провоспалительных цитокинов, противовоспалительного IL-4, кислородзависимой активности полиморфноядерных лейкоцитов в спонтанном и стимулированном НСТ-тесте, концентрации промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, общей антиокислительной активности плазмы крови, снижение концентрации C₃- и С₄-компонентов комплемента, количества фагоцитирующих гранулоцитов и числа поглощенных ими частиц (снижение ФП, ФЧ), при нормальном уровне IL-10, нормальной активности ферментов антиоксидантной защиты (СОД и каталазы).

Стандартное медикаментозное лечение больных с билиарной этиологией ОП легкой степени тяжести корригировало содержание в плазме крови TNF, IL-6, IL-4, С₄-компонента комплемента, не влияло на уровень IL-1β, IL-8, G-КСФ, С₃-компонента комплемента, ОАА, повышало концентрацию IL-10, уровень продуктов перекисного окисления липидов. В сравнении с исхордными показателями и здоровыми донорами стандартное лечение снижало функциональную активность нейтрофилов периферической крови.

Включение в терапию пациентов с легкой степенью тяжести ОП билиарной этиологии сочетания полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н по сравнению со стандартным лечением нормализовало концентрацию TNF, IL-6, IL-8, IL-4, параметры функциональной активности нейтрофилов периферической крови, содержание промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, ОАА, корригировало содержание G-КСФ, уровень С₄-компонента системы комплемента.

Все пациенты этой группы были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии. Купирование болевого синдрома на фоне консервативной инфузионной и спазмолитической терапии наблюдалось в течение суток с момента начала лечения, что позволило воздержаться от активной хирургической тактики у пациентов данной группы с легким ОБП. Сроки лечения в стационаре у больных, получавших базисное лечение (в соответствии с национальными клиническими рекомендациями) составляли от 7 до 14 суток, что напрямую зависело от сроков купирования клинической симптоматики и инструментльных (данные УЗИ и КТ) признаков нормализации размеров поджелудочной железы, отсутствия развития осложнений. В группе больных, получавших сочетание полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н сроки госпитализации составили от 6 до 9 суток, так как купировать воспаление в поджелудочной железе удавалось добиться в более короткие сроки. Видеолапароскопическая холецистэктомия всем больным выполнялась в отсроченном периоде после нормализации клинических, лабораторных и инструментальных показателей.

При поступлении в стационар все пациенты с ОП билиарной этиологии легкой степени (22 человека), оперированные по поводу желчнокаменной болезни и ее осложнений в соответствии с национальными клиническими рекомендациями [22, 23], по сравнению с предыдущей группой предъявляли жалобы на более выраженные боли в верхних отделах живота опоясывающего характера, тошноту, рвоту, выраженную слабость. Объективно при осмотре обращали на себя внимание резкие боли и напряжение при пальпации верхних отделов живота. У 18 пациентов при пальпации определялось напряженное болезненное дно желчного пузыря. Симптомы перитонита на момент осмотра были отрицательные.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости микрохолецистолитиаз диагностирован у 17 пациентов (8 больных, получавших лечение согласно НКР и 9 больных, дополнительно получавших сочетание полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н), крупные конкременты желчного пузыря обнаружены у 5 (3 и 2 соответственно в изученных подгруппах). Из 22 больных у 9 человек (5 и 4 пациентов, соответственно получавших базисное лечение, либо в сочетании с иммуномодулятором, антиоксидантом и мембранопротектором) по данным ультразвукового исследования были выявлены признаки острого холецистита, в других 13 случаях (7 пациентов, лечившихся по НКР и 6 больных, дополнительно получавших сочетание полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н) стенка желчного пузыря была не изменена. В 11 случаях (у 5 пациентов, получавших базисное лечение и у 6, получавших дополнительно полиоксидоний, эмоксипин, эссенциале Н) наблюдалась желчная гипертензия I-II типа. Со стороны поджелудочной железы у всех больных имело место увеличение размеров поджелудочной железы по сравнению с нормой в 1,5-1,6 раза.

Эндоскопически в 4 случаях (по 2 пациента каждой подгруппы) был обнаружен вклиненный камень большого сосочка двенадцатиперстной кишки, ввиду чего была произведена экстренная эндоскопическая папиллотомия на конкременте с последующей ретроградной холангиографией, во всех остальных случаях выполняли антеградные вмешательства на внепеченочных желчных путях. У 18 пациентов (10 в подгруппе, лечившейся согласно НКР и 8 больных, дополнительно получавших сочетание иммуномодулятора, мембранопротектора и антиоксиданта) обнаружены явления папиллита и косвенные признаки панкреатита. У 4 пациентов большой сосочек двенадцатиперстной кишки визуально был не изменен.

У больных с ОП легкой степени тяжести билиарной этиологии, для лечения которых помимо медикаментозного лечения было необходимо применение малоинвазивных хирургических методов лечения желчнокаменной болезни, до операции установлено более значимое по сравнению с предыдущей группой повышение в плазме крови провоспалительных (TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, G-КСФ), IL-4, кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови, снижение концентрации С₃- и С₄-компонентов системы комплемента, ФП, ФЧ, нормальный уровень IL-10 и НСТ-сп.

При оценке метаболических показателей также, как и в предыдущей группе обнаружено повышение продуктов перекисного окисления липидов (МДА и АГП), но в отличие от группы больных, которые получали только медикаментозную терапию, наблюдалось повышение активности каталазы и СОД, а также ОАА (рисунок 1).

В связи с отсутствием клинически значимых эффектов от консервативного лечения у больных этой группы потребовалось применение методик малоинвазивной хирургии. Лапароскопическая холецистэктомия, интраоперационная антеградная холангиография выполнена 11 больным (5 получавшим стандартное лечение, 6 – получавшим дополнительно полиокксидоний, эмоксипин и эссенциале Н). Аналогичная операция в сочетании с антеградной эндоскопической папиллосинктеротомией – еще 5 больным (2 больным, получавшим стандартное лечение и 3, дополнительно получавшим иммунокорригирующую и метаболическую терапию). В 2 случаях (по одному больному в каждой группе) выполнялась эндоскопическая папиллосфинктеротомия, ретроградная холангиография, литоэкстракция, а еще у 2 больных это вмешательство было первым этапом, затем выполнялась лапароскопическая холецистэктомия. Диапевтические методы, включавшие чрескожную чреспеченочную холангиостомию, либо холецистостомию, выполнены еще 2 пациентам (по одному в каждой группе).

Базисное лечение больных с легкой степенью тяжести ОП билиарной этиологии в послеоперационном периоде корригировало в плазме крови концентрацию TNF, IL-6, IL-4, С₃, С₄-компонентов системы комплемента, не влияло на уровень IL-1β, IL-8, G-КСФ, кислородзависимую активность гранулоцитов, активность ферментов антиоксидантной защиты, ОАА, но снижало ФП, ФЧ и повышало уровень IL-10, МДА и АГП (рисунок 1).

Включение в комплексное лечение больных с легкой степенью тяжести ОП билиарной этиологии полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н после операции нормализовало титр в крови IL-1β, IL-6, IL-8, IL-4, С₃, C₄-компонентов, функциональную активность нейтрофилов, уровень МДА и АГП, активность каталазы, СОД и ОАА, в большей степени по сравнению со стандартным лечением корригировало титр TNF, G-КСФ, ФП и повышало титр ИЛ-10 (рисунок 1).

При сравнении значений иммунных и оксидантных показателей у пациентоа с легкой степенью ОП билиарной этиологии было обнаружено, что, несмотря на одинаковое общее количество измененных показателей, у лиц с билиарной этиологией ОП, получавших медикаментозное лечение, при поступлении в стационар было меньшее число показателей со II-III СР. В группе больных с легкой степенью тяжести ОП билиарной этиологии без операции количество показателей со II-III СР было 53,8%, нуждающихся в обязательной коррекции. Максимальное число показателей со II-III СР было в группе оперированных больных с легким ОП билиарной этиологии и составляло 76,9%. На фоне стандартного лечения около 60% показателей оставались на уровне до лечения. Только при дополнительном включении полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н удалось добиться практически полной нормализации указанных показателей.

Рис. 1. Изменение иммунных и метаболических показетелей у больных ОБП легкой и средней степени тяжести, до и после оперативного лечения и дополнительного применения полиоксидония, эмоксипина, эссенциале Н

Fig. 1. Alteration of immune and metabolic indicators in patients with acute biliary pancreatitis of mild and moderate severity, before and after the surgical treatment and the additional application of Polyoxidonium, Emoxipin, Essentiale N

Все пациенты этой группы также были выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии. Тяжесть общего состояния, оцениваемая по шкале APACHEII не превышала 6, что позволяло осуществлять перевод больных из реанимационного отделения в хирургическое не следующий день после операции. Купирование болевого синдрома на фоне консервативной инфузионной и спазмолитической терапии наблюдалось в подгруппе, не получавшей иммунореабилитацию до 3-4 суток после операции, а в группе, дополнительно получавшей сочетание полиоксидоний, эмоксипин, эссенциале Н – череез 2-3 дня после операции. Сроки лечения в стационаре у больных, получавших базисное лечение по НКР составляли от 15 до 18 дней, в группе, дополнитльно получавшей иммуномодулятор, антиоксидант и мембранопротектор – от 14 до 16 дней, совпадая со сроками купирования клинической симптоматики и инструментльных признаков нормализации размеров поджелудочной железы.

Применение коэффициента ранговой корреляции Спирмена позволило установить связи между наиболее измененными лабораторными показателями и клинической симптоматикой у больных с легкой степенью тяжести ОП. Полученные данные позволяют рекомендовать для оценки динамики течения заболевания и эффективности лечения при легкой степени тяжести ОП: TNF, IL-2, IL-4, IL-10, С₃-компонент системы комплемента, МДА, активность каталазы, ОАА.

У больных с ОП билиарной этиологии средней степени тяжести, при поступлении в стационар отмечался стойкий болевой синдром, плохо купируемый применением анальгетиков и спазмолитиков. Все пациенты предъявляли жалобы на резкие боли в верхних отделах живота опоясывающего характера, тошноту, рвоту, выраженную слабость. Объективно общее состояние больных этой группы было не выше среднетяжелого, а явления транзиторной органной недостаточности, оцениваемой по шкале APACHEII имели место не более 48 часов, что потребовало проведения интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения. При пальпации живота – резкие боли и напряжение определялись в эпигастрии, у 22 пациентов пальпировалось дно желчного пузыря и инфильтрат в области эпигастрия.

При УЗИ обнаружен микрохолецистолитиаз у 20 лиц, крупные конкременты обнаружены у 2 лиц. Из 22 пациентов у 4 человек были выявлены признаки острого холецистита, у других больных диагностирован хронический холецистит (поровну в каждой из подгрупп пациентов). В 12 случаях наблюдалась желчная гипертензия I-II типа (поровну в каждой подгруппе). Со стороны панкреаса сонографически увеличение размеров по сравнению с нормой было в 1,7 раза, нечеткость и размытость ее контуров наблюдалась у 20 лиц, у всех больных этой группы были обнаружены экссудативные скопления брюшной полости, в 11 случаях в послеоперационном периоде – развитие парапанкреатического инфильтрата.

Эндоскопически у 4 больных диагностирован вклиненный камень большого сосочка двенадцатиперстной кишки, поэтому была выполнена экстренная эндоскопическая папиллосфинктеротомия на конкременте, с последующей ретроградной холангиографией (по 2 пациента в подгруппе, лечившейся по НКР и дополнительно получавших сочетание полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н). У 15 больных обнаружены явления папиллита и косвенные признаки панкреатита (8 и 7 больных в обледуемых подгруппах соответственно). У 7 пациентов большой сосочек двенадцатиперстной кишки визуально был не изменен (3 и 4 пациента соответственно).

Объем оперативных вмешательств при ОБП средней степени тяжести был представлен: видеолапароскопической холецистэктомией в сочетании с антеградной холангиографией – у 12 больным (5 в подгруппе, получавшей лечение по НКР и 7 – дополнительно получавшим полиоксидоний, эмоксипин и эссенциале Н). Такая же операция в сочетании с антеградной папиллосфинктеротомией выполнена еще 4 больным (по 2 в каждой подгруппе). Эндоскопическая папиллосфинктеротомия, ретроградная холангиография, литоэкстракция 2 пациентам, эндоскопическая папиллосфинктеротомия, ретроградная холангиография, литоэкстракция, а в последующем лапароскопическая холецистэктомия – 2 больным, чрескожная чреспеченочная холангиостомия, либо холецистостомия – 2 пациентам (поровну в каждой подгруппе больных).

У больных с ОП билиарной этиологии средней степени тяжести до лечения по сравнению со здоровыми донорами выявлено повышение в плазме крови концентрации провоспалительных цитокинов (TNF, IL-1β), IL-2, IL-4, С₄-компонента комплемента, кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови и снижение – IL-1Ra, фагоцитарной активности гранулоцитов, ингибитора системы комплемента – фактора Н. Кроме того, у больных с ОП средней степени тяжести билиарной этиологии в крови оказалось повышено содержание как продуктов ПОЛ (МДА и АГП), так и активность каталазы, СОД и ОАА (рисунок 1).

Традиционная медикаментозная терапия в послеоперационном периоде позволила у больных с ОП билиарной этиологии средней степени тяжести полностью нормализовать ФЧ и частично титр TNF, IL-2, С₄-компонента комплемента и МДА (рисунок 1).

Включение в терапию комплекса полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н у больных с ОП средней степени тяжести билиарной этиологии в сравнении с традиционным лечением дополнительно нормализует TNF, содержание C₄-компонента, кислородзависимую активность нейтрофилов, концентрацию МДА и С₁-ингибитора, ОАА и повышает концентрацию ИЛ-4, фактора Н, активность каталазы и СОД (рисунок 1).

Подсчет показателей, измененных до терапии и скорректированных различными способами лечения, у больных с ОП средней степени тяжести билиарной этиологии позволил установить следующее: всего нарушенными было 77,8% показателей, из них со II-III СР до лечения было 66,7%. Стандартное лечение при билиарном ОП средней степени тяжести нормализовало и корригировало 14,8% показателей, при этом оставалось со II-III СР 70,4% показателей. Включение в комплексное лечение больных ОП полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н нормализовало 49,6% показателей, корригировало 28,6%, при этом без коррекции оставалось 21,8%, из которых со II-III СР – 31,3% иммунных и оксидантных показателей.

Использование коэффициентов ранговой корреляции Спирмена между лабораторными показателями и клинической симптоматикой заболевания позволило выделить наиболее информативные для их дифференциальной лабораторной диагностики: содержание в плазме крови IL-2, IL-10, С₃-компонента комплемента, ОАА.

Таким образом, становится ясно, что при ОП средней степени тяжести билиарной этиологии наблюдаются более выраженные изменения иммунных и оксидантных показателей, которые недостаточно эффективно корригируются стандартным лечением. Включение сочетания полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н эффективнее корригирует иммунометаболические изменения при ОП средней степени тяжести. Однако, комбинированное применение средств с иммуномодулирующими, антиоксидантными и мембранопротекторными эффектами при различных заболеваниях в литературе обсуждается [24, 25]. Исходя из динамики клинических и лабораторных показателей у больных с ОБП различной степени тяжести и с учетом проведения иммуномодулирующей, антиоксидантной и мембранопротекторной терапии, настоящая работа позволила модифицировать разработанный на кафедре хирургических болезней №2 лечебно-диагностический алгоритм [22] (рисунок 2).

Рис. 2. Диагностический и лечебный алгоритм при ОП билиарной этиологии при проведении иммуномодулирующей, мембранопротекторной и антиоксидантной терапии

Fig. 2. Diagnostic and therapeutic algorithm in acute pancreatitis of biliary etiology during immunomodulatory, membrane-protective and antioxidant therapy

Заключение. Комбинация ферровира, мексидола и фосфоглива при экспериментальном остром панкреатите легкой степени тяжести корригирует 13,3% и нормализует 80%  исследованных лабораторных иммунных и оксидантных показателей, при средней степени тяжести соответственно – 50% и 18,7%, при тяжелой – приближает к значениям контроля.  Введение полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н крысам с легкой формой острого панкреатита полностью нормализует лабораторные параметры иммунного и оксидантного статуса, при средней степени тяжести нормализует 25% и корригирует 75%, при тяжелой корригирует все изученные показатели.

Включение в комплексное лечение больных острым панкреатитом билиарной этиологии легкой степени тяжести сочетания полиоксидония, эмоксипина с эссенциале Н по сравнению со стандартным лечением полностью нормализует изменения иммунных и оксидантных показателей. При средней степени тяжести используемая схема нормализует и корригирует суммарно 78,4% лабораторных иммунометаболических параметров. Фармакологическая эффективность полиоксидония, эмоксипина и эссенциале Н при остром билиарном панкреатите легкой и средней степени тяжести позволяет ограничиться применением малоинвазивных хирургических методов лечения и выполнить оперативное лечение желчнокаменной болезни в отсроченном порядке, а при отсутствии позитивных эффектов указанной комбинации, являющихся показателем утяжеления течения заболевания, осуществлять ранний переход к активной тактике с применением малоинвазивных и традиционных хирургических методов лечения