Введение. Наследственные заболевания кожи (НЗК) – группа заболеваний, обусловленных мутациями в генах, приводящих к морфо-функциониональным нарушениям кожи и проявляющихся нарушением процессов ороговения, пигментации и др. В большинстве случаев НЗК имеют благоприятное, стабильное течение, но оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов, приводя к социальной дезадаптации. Редкие нозологические формы НЗК имеют тяжелое прогрессирующее течение, с высоким риском инвалидизации и ранней смертности [1-4]. В настоящее время описано большое число разнообразных нозологических форм НЗК, для которых характерны генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм.

Данные литературы о распространенности НЗК в различных регионах варьируют в широких пределах и трудно сопоставимы между собой вследствие существенных различий в методах получения и оценки данных. Одним из первых проведено исследование по изучению распространенности ихтиоза в Англии, частота ихтиоза составила 1:3665, в том числе вульгарного ихтиоза – 1:5300, X-сцепленного – 1:6190 мужского населения, аутосомно-рецессивных форм ихтиоза – 1:300000 [5]. Наибольшее число исследований в мире по изучению распространенности отдельных или относительно немногих форм НЗК проведено с применением госпитальных регистров [6-11].

Комплексный подход или «обзорный» метод является наиболее полноценным методом проведения генетико-эпидемиологических исследований. Данный метод, разработанный в ФГБНУ «МГНЦ» (научный руководитель: академик РАН, д.м.н., профессор Гинтер Е.К.), позволяет оценить показатели груза и провести анализ нозологического спектра наследственных заболеваний, охарактеризовать частые формы заболеваний и определить роль факторов популяционной динамики и популяционно-генетической структуры в распространении наследственных болезней в регионе [12, 13].

Изучение груза и спектра наследственных болезней у населения (обследовано более 3000000 человек в 11 регионах Европейской части России) с использованием «обзорного» метода показало, что чаще выявляются аутосомно-доминантные формы НЗК. Значения груза аутосомно-доминантных НЗК (на 100000 населения) составили – ладонно-подошвенная кератодермия (6,38), вульгарный ихтиоз (22,32), нейрофиброматоз тип I (5,12), аутосомно-рецессивных (на 100 000 населения) – ихтиозиформная эритродермия (2,75) и глазокожный альбинизм (1,4), распространенность X-сцепленного ихтиоза (на 100 000 мужского населения) – 6,6. Популяционно-генетические исследования в этих же регионах выявили отличия генетической структуры популяций в регионах, что обусловило выявление территориальных особенностей в значениях груза и разнообразии наследственной патологии, а также в спектре мутаций в генах, ответственных за появление частых заболеваний [12, 14, 15].

Изучение показателей груза НЗК, нозологического спектра и распространенности отдельных форм НЗК, определение зависимости показателей груза НЗК от популяционно-генетической структуры и факторов популяционной динамики с использованием методов генетической эпидемиологии в   и России не осуществлялось, поэтому данное исследование является актуальным.

Цель исследования: определить показатели груза, нозологический спектр и распространенность наследственных заболеваний кожи у населения в 12 районах Ростовской области.

Материалы и методы исследования. В  Ростовской области в период 2001-2015гг. с целью изучения показателей груза и спектра наследственных болезней проведено комплексное медико- и популяционно-генетическое обследование населения 12 районов Ростовской области (табл. 1), общая численность обследованного населения – 497460 человек (11,72% от общей численности населения РО), в том числе городского 197740 (39,75%) и сельского 299720 (60,25%).

При проведении исследования в общей сложности осмотрен 7541 больной из 5574 семей, из которых выявлено с моногенной наследственной патологией 1481 пациент из 1008 семей. Из общей группы выявленных больных с моногенными наследственными заболеваниями отобран 291 пациент из 156 семей с НЗК, что составило от общего числа 19,65% и 15,48% соответственно, из них в «городах» обследованных районов проживает значительно меньшее число больных (55 (18,90%) из 33 семей), чем в «селах» (239 больных (81,10%) из 123 семей). Средний возраст больных составил 32,46±9,7, средний возраст больных женского пола выше мужского и составляет 35,86±8,3 и 29,20±5,5, соответственно. Гендерное соотношение больных Ж:М с НЗК составило 1:0,89, что соответствует данным по области в целом 1:0,86. Этнический состав населения   по данным Всероссийской переписи населения 2010 года, представлен в основном русскими – 90,34% (www.miacrоst.ru/), в исследуемой выборке русские составили 88,32%, другие национальности представлены единичными больными [16].

В качестве объектов исследования выбраны следующие группы моногенных НЗК: наследственные нарушения кератинизации (ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия); наследственный буллезный эпидермолиз; эктодермальные дисплазии (ангидротические); наследственные болезни волос и ногтей (монилетрикс, пахионихия); наследственные расстройства пигментации (альбинизм,); наследственные метаболические болезни кожи (энтеропатический акродерматит); факоматозы (нейрофиброматоз, туберозный склероз, синдром Гиппеля-Линдау); прочие [17, 18, 19].

В ходе исследования для решения поставленных задач использовались следующие методы: генетико-эпидемиологический, молекулярно-генетический и статистические методы.

Сбор материала проводился в соответствии с протоколом комплексного генетико-эпидемиологического изучения отягощенности населения наследственными заболеваниями в регионе, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» под руководством академика Е.К. Гинтера более 40 лет назад. Использование данного подхода позволяет проводить сравнительный анализ показателей груза, полученных в различных популяциях. Оригинальный протокол обследования изучаемой популяции описан в большом числе публикаций [13].

Молекулярно-генетические исследования выполнены в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ» (зав. лабораторией д.м.н, проф. Зинченко Р.А.) для двух заболеваний: монилетрикс – проведен поиск мутаций в генах KRT86 и KRT81 с целью идентификации гена ответственного за развитие заболевания у выявленных больных; вульгарный ихтиоз – анализ мутаций R501X и 2282dеl4 в гене FLG, с целью оценки частоты встречаемости мутаций R501X и 2282dеl4 в гене FLG у больных и в популяции РО.

Для определения популяционной частоты мутаций R501X и 2282dеl4 в гене FLG в  проведен скрининг здоровых неродственных индивидов из районов РО с использованием ранее созданной базы ДНК, полученной в ходе генетико-эпидемиологического исследования [20]. Группа здоровых индивидов в основном представлена старшеклассниками общеобразовательных школ и колледжей (88%) и взрослыми донорами крови (12%), которые выбраны с учетом проживания на территории района не менее 3-х поколений. При обследовании, все пациенты подписали письменное информированное согласие (в случае несовершеннолетних детей информированное согласие получено у их родителей). Материалом для молекулярно-генетического исследования служили бланки с кровью или венозная кровь.

Сегрегационный анализ, отягощенных НЗК семей, проводился для подтверждения наследственного характера заболевания, отдельно для семей с предположительно аутосомно-рецессивным и аутосомно-доминантным типами наследования.

Показатели груза НЗК рассчитывались для аутосомной патологии на 10000 населения и Х-сцепленными формами на 10000 мужского населения как для «городского» и «сельского» населения каждого района, так и для районов и области в целом. Сравнение полученных результатов проводилось с использованием метода χ-квадрат и t-критерия Стьюдента [21].

Корреляционный анализ проведен с использованием данных, полученных при изучении генетической структуры популяций в : значения случайной составляющей коэффициента инбридинга F_ST (рассчитанный через частоты встречаемости фамилий), индекса эндогамии ИЭ (рассчитанный по брачным записям бюро ЗАГС) [20, 22, 23].

Все необходимые вычисления выполнены с использованием пакета программ Stаtisticа 10 fоr Windоws 10.0, программа Еxcеl. Все применяемые статистические методы представлены в современной литературе [24].

Настоящее исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Результаты и их обсуждение. Проведенный сегрегационный анализ показал, что значения сегрегационных частот соответствует ожидаемым (0,25 и 0,5, соответственно), в семьях с предположительно аутосомно-рецессивной патологией (р_о=0,27±0,02) и аутосомно-доминантной (р_о=0,50±0,05).

Показатели груза НЗК с различными типами наследования у населения в 12 районах РО для «городского», «сельского» населения, средневзвешенные значения груза, а также суммарные значения НЗК у населения в изученных районах и   вцелом представлены в таблице 2

Таблица 2

Показатели груза НЗК у населения в 12 районах РО (на 10000)

Table 2

Indicators of the HSD burden in the population in 12 districts of the Rostov Region (per 10000)

Анализ полученных результатов выявил существенные вариации значений груза НЗК с различными типами наследования у «сельского» и «городского» населения как внутри района, так и между обследованными районами РО. Значения груза НЗК с АД типом наследования у «сельского» населения в три раза выше, чем у «городского» и составляют 7,04±0,48 и 2,28±0,34, соответственно, различия достоверны (t=8,21; р<0,001; c²=52,52; р<0,05, D.f.=1). Показатели груза АР НЗК у «сельского» населения в четыре раза превышает показатели у «городского» и составляют 0,40±0,12 и 0,10±0,07, соответственно, различия достоверны (t=2,14, р<0,05). Значения груза Х-сцепленных НЗК у «сельского» и «городского» населения сопоставимы и составили 0,87±0,24 и 0,81±0,29, соответственно, выявленные различия не достоверны (t=0,16, р>0,05; c²=0,02; р>0,05, D.f.=1). Суммарный груз НЗК у «сельского» населения – 7,87±0,51 (1:1270) и в два раза превышает показатели у «городского» 2,78±0,37 (1:3595), выявленные различия высоко достоверны (t=8,0, р<0,001). Достоверность различий показателей суммарной отягощенности НЗК между «сельским» и «городским» населением обследованных районов РО также доказана с использованием критерия c² (c²=9,24; р<0,05, D.f.=11).

Средневзвешенные значения суммарного груза НЗК у населения РО составили: с АД типом наследования – 5,15±0,32 (1:1943), АР типом наследования – 0,28±0,08 (1:35533),   – 0,84±0,18 (1:23689) и суммарного 5,85±0,34 (1:1709). Анализ показал, что в большинстве обследованных районов РО суммарная отягощенность НЗК обеспечена за счет аутосомно-доминантных форм. Диаграмма отчетливо показывает вклад заболеваний с различными типами наследования в суммарную отягощенность НЗК и выраженные отличия значений суммарного груза НЗК между районами (рис. 1).

Высокие показатели отягощенности НЗК с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлены как высокой распространенностью, так и относительно доброкачественным течением заболеваний, которые в большинстве случаев не приводят к нарушению репродуктивной функции и их приспособленность стремится к 1. В то время как болезни с аутосомно-рецессивным и   типом наследования встречаются значительно реже и имеют более тяжелое течение [8, 13, 25].

Корреляционный анализ проведен с целью оценки влияния факторов популяционной динамики, таких как коэффициент случайного инбридинга и индекс эндогамии, на дифференциацию груза наследственных болезней кожи по субпопуляциям (табл. 3).

Высокие показатели отягощенности НЗК с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлены как высокой распространенностью, так и относительно доброкачественным течением заболеваний, которые в большинстве случаев не приводят к нарушению репродуктивной функции и их приспособленность стремится к 1. В то время как болезни с аутосомно-рецессивным и   типом наследования встречаются значительно реже и имеют более тяжелое течение [8, 13, 25].

Корреляционный анализ проведен с целью оценки влияния факторов популяционной динамики, таких как коэффициент случайного инбридинга и индекс эндогамии, на дифференциацию груза наследственных болезней кожи по субпопуляциям (табл. 3).

Высокие показатели отягощенности НЗК с аутосомно-доминантным типом наследования обусловлены как высокой распространенностью, так и относительно доброкачественным течением заболеваний, которые в большинстве случаев не приводят к нарушению репродуктивной функции и их приспособленность стремится к 1. В то время как болезни с аутосомно-рецессивным и   типом наследования встречаются значительно реже и имеют более тяжелое течение [8, 13, 25].

Корреляционный анализ проведен с целью оценки влияния факторов популяционной динамики, таких как коэффициент случайного инбридинга и индекс эндогамии, на дифференциацию груза наследственных болезней кожи по субпопуляциям (табл. 3).

Получены высокие коэффициенты корреляции при сопоставлении показателей суммарного груза НЗК и болезней кожи с АД типом наследования с показателем случайного инбридинга (r=0,76±0,16 и r=0,75±0,16, соответственно). Коэффициенты корреляции между показателями суммарной отягощенности населения НЗК и заболеваниями кожи с АД типом наследования с индексом эндогамии составили r=0,63±0,19 и r=0,62±0,19 соответственно. Корреляционный анализ между значениями случайного инбридинга F_ST и отягощенностью населения НЗК с АР типом наследования не проводился в виду малочисленности выборки.

Полученные результаты свидетельствуют о значимой роли генетической подразделенности и генетического дрейфа на формирование показателей груза НЗК у населения . Индекс эндогамии, демонстрирующий уровень миграции, в меньшей степени определяет значения груза НЗК, но тоже весьма значим.

Для сравнительного анализа показателей отягощенности НЗК у населения РО с другими ранее обследованными регионами Европейской части России рассчитаны показатели груза и распространённость отдельных форм НЗК по данным лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ», полученных в ходе комплексных генетико-эпидемиологических исследований (области: Архангельская, Брянская, Кировская, Костромская, Тверская, Краснодарский край, Республики: Адыгея, Башкортостан, Марий Эл, Татарстан, Удмуртская, Чувашская) [13, 14], общая численность обследованного населения составляет 3 млн. человек.

В большинстве регионов России так же, как и в , показатели суммарной отягощенности НЗК сформированы за счет существенного преобладания АД форм заболеваний (рис. 2). Показатели груза НЗК с АР типом наследования в Ростовской области достоверно ниже, чем в большинстве регионов и России. Значения груза НЗК с Х-сцепленным типом наследования в существенно не отличаются от таковых в большинстве регионов. Однако в  получены достоверные различия между значениями суммарного груза НЗК с Х-сцепленным и АР типом наследования

Сравнительный анализ груза НЗК в РО с таковыми в других популяциях европейской части РФ показал, что вклад заболеваний с различными типами менделевского наследования в структуру груза НЗК в регионах неоднозначен, что можно объяснить, как особенностями генетической структуры, влиянием различных факторов популяционной динамики на формирование груза в определенном регионе, так и различным вкладом в структуру груза НЗК заболеваний с различным типом наследования в различных регионах России.

Проведен анализ нозологического спектра и территориального распределения отдельных нозологических форм НЗК, выявленных у населения в 12 районах . Разнообразие НЗК обеспечено за счет 20 нозологических форм, из них 13 с АД типом наследования, 5 с АР типом наследования и 2 с Х-сцепленным.

В публикациях по результатам генетико-эпидемиологических обследований регионов России отмечено, что заболевания распространенность которых составляет 1:50000 и чаще, образуют «ядро» нозологического спектра заболеваний в обследуемом регионе [13, 14]. «Ядро» нозологического спектра НЗК у населения в  сформировано 7 заболеваниями, из них 5 с аутосомно-доминантным типом наследования – ладонно-подошвенная кератодермия (1:13818), вульгарный ихтиоз (1:5025), нейрофиброматоз, тип I (1:8577), множественный липоматоз (1:31091) и туберозный склероз (1:33164) и 2 с Х-сцепленным – эктодермальная дисплазия, ангидротическая форма (1:49746), ихтиоз Х-сцепленный (1:15546).

Группу умеренно частых (1:50001-1:100000) составили 5 нозологических форм: ихтиозиформная эритродермия, буллезная форма аутосомно-доминантный тип наследования (1:55273), гипотрихоз врожденный (1:62183), буллезный эпидермолиз, тип Кобнера (1:99492), монилетрикс (1:99492) и ихтиозиформная эритродермия, аутосомно-рецессивный тип (1:99492).

Редкие НЗК (1:100001-1:200000) представлены единственной формой – альбинизм глазо-кожный (1:124365).

Очень редкие НЗК (1:200001 и реже) выявлены у единичных больных: АД формы – альбинизм глазо-кожный (1:248730), алопеция (1:497 460), пахионихия (1:497460), синдром Гиппель-Линдау (1:497460), АР формы – алопеция (1:248730), кератодермия ладонно-подошвенная (1:248730) и энтеропатический акродерматит (1:497460).

Анализ равномерности распределения отдельных форм НЗК у населения в 12 районах , с использованием F-распределения, уровень значимости a<0,001 [21], выявил очаги накопления вульгарного ихтиоза в Целинском и Миллеровском районах (F-распределение – 2,56 и 2,44, соответственно, α<0,001). В Родионово-Несветайском районе выявленная семья с 7 пораженными Х-сцепленным ихтиозом обусловила высокую отягощенность Х-сцепленной патологией и очаг локального накопления данного заболевания в районе (F=8,70; α<0,001). В Дубовском и Тарасовском районах выявлены очаги накопления нейрофиброматоза тип I (F-распределения – 3,90 и 3,52, соответственно, α<0,001).

Сравнительный анализ нозологического спектра и распространенности отдельных форм НЗК позволил определить частые нозологические формы НЗК в регионах и России в целом (табл. 4), оценить распространенность отдельных нозологических форм НЗК у населения в различных регионах России. Анализ показал, что «ядро» частых нозологических форм НЗК в РО схоже с большинством популяций европейской части России, однако характеризуется отличиями в частоте встречаемости

Сокращения: Рост.обл. – Ростовская область, Арх.обл. – Архангельская область, Брян.обл. – Брянская область, Киров. обл. – Кировская область, Костр. обл. – Костромская область, Тверс. обл. – Тверская область, Краснод. край – Краснодарский край, Адыгея – Республика Адыгея, Башк. – Республика Башкортостан, Марий Эл – Республика Марий Эл, Татарс. – Республика Татарстан, Удмур. – Удмуртская Республика, Чуваш. – Чувашская Республика.

Abbreviations: Рост.обл. - Rostov region, Арх.обл. - Arkhangelsk region, Брян.обл. - Bryansk region, Киров. обл. - Kirov region, Костр. обл. - Kostroma region, Тверс. обл. - Tver region, Краснод. край - Krasnodar Territory, Адыгея - Adygea Republic, Башк. - Bashkortostan Republic, Марий Эл - Mari El Republic, Татарс. - Tatarstan Republic, Удмур. - Udmurt Republic, Чуваш. - Chuvash Republic

В большинстве регионов и в России в целом «ядро» составляют 4 заболевания с АД типом наследования (вульгарный ихтиоз, ладонно-подошвенная кератодермия, нейрофиброматоз, тип I, множественный липоматоз), 2 заболевания с АР типом наследования (ихтиозиформная эритродермия, альбинизм глазо-кожный) и 1 заболевание с Х-сцепленным типом (Х-сцепленный ихтиоз).

Анализ распространенности НЗК в Ростовской области при сравнении с ранее обследованными регионами Европейской части России показал накопление (a<0,001) ряда нозологических форм с АД типом наследования (различия достоверны): нейрофиброматоз I типа (в РО 1:8577, средняя по РФ 1:19800; F=2,29); туберозный склероз (в РО 1:33164, средняя по РФ 1:93058; F=1,83); врожденный гипотрихоз (в РО 1:62183, средняя по РФ 1:2791741; F=19,5); монилетрикс (в РО 1:99492, средняя по РФ 1:1395871; F=4,01); ихтиозиформная эритродермия, буллезная форма АД (в РО 1:55273, средняя по РФ 1:2791741; F=18,5); буллезный эпидермолиз, тип Кобнера (в РО 1:99492, средняя по РФ 1:1395871; F=4,01).

При проведении данного исследования впервые выявлены у больных в РО следующие формы НЗК: с аутосомно-доминантным типом наследования - гипотрихоз врожденный, пахионихия, синдром Гиппель-Линдау, с аутосомно-рецессивным типом наследования – алопеция универсальная врожденная, ладонно-подошвенная кератодермия.

Молекулярно-генетические исследования, выполненные больным вульгарным ихтиозом, показали, что частота встречаемости мутации 2282dеl4 в гене FLG в гетерозиготном состоянии составила 48,28%, мутация R501X не выявлена, При обследовании популяционной группы частота встречаемости мутации 2282dеl4 в гене FLG в гетерозиготном состоянии составила 1,56%, мутация R501X также не выявлена, Частота мутации 2282dеl4 в гене FLG у больных, доверительный интервал которой составил 0,36892<0,48276<0,59797 и частоту в популяции – доверительный интервал 0,00281<0,01575<0,04874, различия Р=99,9%, что соответствуют европейским и российским данным [26, 27, 28].

Выводы:

Показатели груза НЗК у населения Ростовской области составили: с аутосомно-доминантным типом наследования – 5,15±0,32 (1:1 943), аутосомно-рецессивным – 0,28±0,08 (1:35 533), Х-сцепленным – 0,84±0,18 (1:23 689) и суммарный – 5,85±0,34 (1:1 709), В структуре груза больные НЗК с аутосомно-доминантным типом наследования составили наибольший процент (87,97%), по сравнению с аутосомно-рецессивным (4,81%) и с Х-сцепленным (7,22%).

Различия в значениях груза НЗК «сельского» и «городского» населения обусловлены влиянием генетического дрейфа и подразделенностью субпопуляций. Коэффициенты корреляции между показателями суммарного груза НЗК и с аутосомно-доминантным типом наследования и значениями случайного инбридинга F_ST и индексом эндогамии составили (r=0,76±0,16 и r=0,75±0,16) и (r=0,63±0,19 и r=0,62±0,19), соответственно.

Нозологический спектр НЗК у населения в Ростовской области включает 20 нозологических форм, из них 13 с АД типом наследования, 5 с АР типом наследования и 2 с Х-сцепленным. «Ядро» нозологического спектра НЗК сформировано 7 заболеваниями: вульгарный ихтиоз (1:5 025), нейрофиброматоз, тип I (1:8 577), ладонно-подошвенная кератодермия (1:13 818), множественный липоматоз (1:31 091) и туберозный склероз (1:33 164), ихтиоз Х-сцепленный (1:15 546), эктодермальная дисплазия, ангидротическая форма (1:49 746). «Ядро» частых нозологических форм НЗК в РО схоже с большинством популяций европейской части России.

Анализ распространенности НЗК в Ростовской области при сравнении с ранее обследованными регионами Европейской части России показал накопление (α<0,001) ряда нозологических форм с АД типом наследования: нейрофиброматоз I типа (F=2,29); туберозный склероз (F=1,83); врожденный гипотрихоз (F=19,5); монилетрикс (F=4,01); ихтиозиформная эритродермия, буллезная форма АД (F=18,5); буллезный эпидермолиз, тип Кобнера (F=4,01).

В отношении данной статьи не было зарегистрировано конфликта интересов.