Введение. Успехи биофармации, как науки, дают возможность для любой лекарственной формы при конструировании, основываться на ее базовых положениях. Одними из факторов фармацевтических, напрямую связанными с конечным фармакологическим эффектом, являются лекарственная форма и комплекс вспомогательных веществ. Не исключение из правила, такая лекарственная форма жидкая – как сиропы. Технологические исследования разработки лекарственной формы предусматривают решение вопросов и биодоступности, и стабильности, создания комфортных условий приема и в т.ч. приемлемых органолептических признаков. В конечном результате, все выше перечисленное обеспечивает необходимые потребительские свойства: внешний вид лекарственной формы, её органолептические показатели, которые имеют определённое психологическое воздействие, способствующее повышению эффективности лекарственной терапии для групп больных всех возрастных категорий. Поэтому, немаловажным, является тщательный подбор разных групп веществ вспомогательных при конструировании лекарственных препаратов, обеспечивающих в совокупности удобство, комфортность лечения [1, 2, 3].

Основные исследования технологии получения  сиропов призваны оптимизировать уже имеющиеся составы и расширить номенклатуру сиропов за счет использующихся уже лекарственных веществ [4].

По данным Синевой Т.Д. 30,3% среди сиропов, присутствующих в Государственном реестре, на долю секретолитиков приходится, Н₁-антигистаминных – 13,8%, противокашлевых – 6,2%, витаминных и витаминоподобных средств – 5,5%, слабительных, стимуляторов гемопоэза – по 4,1%, общетонизирующих и адаптогенов – 3,4%, макро- и микроэлементов – 2,7%. Зарегистрированы также сиропы гомеопатические [5].

Анализируя выше изложенное, пришли к выводу, что отдельной группы сиропов, содержащих антиоксиданты и антигипоксанты нет [6].

На сегодняшний день, имеются только работы по разработке состава сиропа с гипоксеном (натрия поли(дигидроксифенилен)тиосульфонатом. Гипоксен не столь широко применяется в медицинской практике, возможно, это связано с тем, что капсулируемая форма – это его единственная зарегистрированная форма выпуска (Максименкова К.И., 2017 г.).

Достаточно разнообразны вспомогательные вещества, входящие в состав выпускаемых сиропов с синтетическими лекарственными веществами, в соответствии с данными РЛС и «Видаль» [7, 8, 9].

Наиболее часто, из подсластителей, применяют сахарозу, декстрозу, глицерол, сорбит, сироп мальтитный, сахарный, сироп инвертный, солода экстракт, аспартам, натрия сахаринат, натрия цикламат и некоторые другие.

Как ароматизаторы широко используются – масла эфирные: апельсина, корицы, аниса; ароматизаторы грейпфрутовый, абрикосовый, апельсиновый, карамельно-ванильный, вишневый, малиновый, персиковый, сливочный, кремовый, ананасовый, ромовый; апельсиновая, мандариновая, вишневая эссенции, фруктовая смешанная, ментол, ванилин натуральный. Стабилизаторы (химические) – это прежде всего кислоты: лимонная, аскорбиновая, молочная, винная и хлористоводородная, натрия ЭДТА, цитрат и метабисульфит.

Как консерванты зарекомендовали себя – бензоат натрия, бензойная кислота, калия сорбат, нипагин, спирт этиловый.

Известно, что  использование вспомогательных веществ, может сказаться на качестве лекарственной формы как положительно, так и отрицательно. Поэтому, корректируя цвет, вкус и запах, предпочтительно использовать натуральные осветленные соки фруктов и ягод.

Среди обширного перечня антиоксидантов и антигипоксантов препаратом выбора зачастую выступает этилметилгидроксипиридина сукцинат, который блокирует свободно-радикальное окисление, защищает мембраны клеток от повреждения и, вместе с тем, обладает ноотропным и выраженным антигипоксическим действием.

Кроме того, если рассматривать с этиопатогенетической точки зрения панкреатит как заболевание, основой которого является агрессия ферментативной природы [10], то применение сиропа с мексидолом может быть оправданным и при таких заболеваниях как сахарный диабет и метаболический синдром. Внутриацинарная активация панкреатических ферментов и развитие феномена "уклонения ферментов в кровь" сопровождается снижением энергетической эффективности окислительных процессов, повышением скорости перекисного окисления липидов и недостаточностью антиоксидантной защиты (АОЗ) [11, 12]. 

Целью исследования явились технологические исследования по разработке состава и технологии сиропа с этилметилгидроксипиридина сукцинатом, на основе сорбита и фруктозы, что позволит существенно расширить возможности применения данного препарата в детской практике и в такой обширной, к сожалению, нозологической группе – как больные  сахарным диабетом, так как последний, существенно снижает гипоксические эффекты в паренхиме поджелудочной железы, а также оценке биологической активности предлагаемой лекарственной формы.

Материалы и методы исследования. 

Технологическая схема получения сиропов следующая:

1. Получение осветленных соков.
2. Приготовление сиропов.
3.  
4. Добавление мексидола, консерванта.

Для маскировки вкуса, цвета и запаха мы использовали натуральные продукты – малину и вишню.

Сорбитный, фруктозный сиропы получали в соответствии со стандартной методикой получения сиропа (ГФ-XII), оценку качества полученных сиропов проводили согласно ОФС 1.4.1.0012.15 (ГФ-XIII).

Получали вишневый сироп (Sirupus Cerasi) и малиновый сироп (Sirupus Rubi idaei). Вишневый и малиновый сиропы готовили путем растворения 67 частей сахара в 32,5 частях перебродившего прозрачного ягодного сока, 0,5 частей натрия бензоата. Далее использовали 12,5% мексидола и 87,5% полученного сиропа.

При получении осветленных соков использовали следующую методику.

Малины и вишни свежие ягоды содержат воды до 82% и в числе веществ растворенных сахара до 10% (сахароза и инвертный сахар), органические кислоты (1,3-2,7% в пересчете на кислоту яблочную), пектины, дубильные вещества, красящие вещества и аскорбиновую кислоту (примерно 25 мг). Процесс приготовления сиропов ягодных начинали  с сортировки сырья, для чего отбирали неповрежденные и зрелые плоды, удаляли попавшие в качестве примеси веточки и листья, плодоножки. Отсортированные ягоды далее превращали в кашицеобразную массу, с помощью дробилки.

Для получения стабильных сиропов из ягодных соков удаляли  пектиновые вещества. В противном случае при кипячении с сахаром они могут вызвать желеобразование.

Измельченную ягодную массу помещали в широкогорлые стеклянные баллоны, наполняя их примерно на 2/3 емкости, сверху посыпали небольшим количеством фруктозы (сорбита), закрывали баллоны пробками с двумя отверстиями и оставляли бродить при температуре 20-25 °С в течении нескольких дней. В одно отверстие пробки вставляли стеклянную трубку, нижний конец которой опускали до дна сосуда. В другое отверстие вставляли изогнутую стеклянную трубку, нижний конец которой под пробкой, а верхний опускали в сосуд с водой (чтобы можно было следить за выделением СО₂). Смесь время от времени перемешивали покачиванием. Брожение считается законченным тогда, когда прекратилось выделение СО₂. От прибавления спирта в пробе профильтрованного сока не появляется осадок.

Перебродившую ягодную массу процеживали, а остаток отжимали и присоединяли к первой порции сока.

Собранный сок ягодный отстаивали  в течение 2-3 дней, после чего его осторожно сливали с осадка, фильтруя и немедленно готовя сироп [11].

Для этого сок в сироповарочном котле , нагревали до 70 °С, растворяли фруктозу (сорбит) в соответствующей пропорции и давали сиропу вскипеть (снимая пену), после чего сливали его в стеклянную посуду, при необходимости фильтруя через тройной слой марли. Далее добавляли мексидол и натрия бензоат [4].

У готовой лекарственной формы pH определяли потенциометрически при помощи HI 2210 – настольного рН-метр компании Hanna Instruments с автоматической калибровкой.

Плотность разработанных сиропов определяли при помощи стеклянного пикнометра.

Антиоксидантную и мембраностабилизирующую активность разработанных сиропов изучали используя методику на парамециях.

Биологическая характеристика продукта проводилась наParametium caudatum, образцы которых были отобранны из естественных мест обитания отдельных клонов (от одной особи бесполым путем). Культура инфузорий находилась в среде Л.К. Лозина-Лозинского [13, 14].

Пищей для парамеций являлись Rhadotorula gracilis –­ живые дрожжи с пшеничной мукой.

С помощью пероксида водорода (1%) и спирта этилового (14%) воспроизводили патологическую модель повреждения мембраны клетки, в последствии проводили на этой модели изучение протективной активности по отношению к клеточным ядам. При добавлении спирта этилового происходит повреждении белковой части биомембраны, а при добавлении пероксида водорода – перекисное окисление липидов (ПОЛ) мембраны. Соответственно, удлинение жизни парамеций, при добавлении разработанных лекарственных препаратов, может характеризовать наличие мембраностабилизирующего и антиоксидантного эффектов. [14, 15]

Результаты и их обсуждение.

Нами были получены четыре фруктовых сиропа с мексидолом:

1. Сироп малиновыйна фруктозе с мексидолом;
2. Сироп малиновыйна сорбите с мекисдолом;
3. Сироп вишневыйна фруктозе с мексидолом;
4. Сироп вишневый на сорбите с мекисдолом.

По органолептическим свойствам сиропы представляет собой:

• Сироп вишневый, темно-вишневого цвета, с приятным характерным запахом (от присутствия бензальдегида, образовавшегося в результате расщепления амигдалина, находившегося в косточках) и кисловато-сладким вкусом, прозрачный.
• Сироп малиновый ярко-малинового цвета, с приятным запахом и кисловато-сладким вкусом, пррозрачный.

Определение pH сиропа с мексидолом (этилметилгидроксипиридина сукцинатом). Показатель pH всех четырех лекарственных сиропов с мексидолом находится в диапазоне от 4,9 до 5,1.

Определение плотности сиропа с мексидолом (этилметилгидроксипиридина сукцинатом). Плотности в диапазоне от 1,23 до 1,25.

Следующим этапом наших исследований было определение антиоксидантной и мембраностабилизирующей акстивности разработанных сиропов на парамециях.

Разработанные сиропы существенно увеличивали время остановки парамеций под воздействием клеточных ядов – пероксида водорода и спирта этилового.

Мембраностабилизирующую активность разработанных сиропов характеризует увеличение времени движения парамеций до полной остановки, под воздействием спирта этилового, компоненты которого препятствуют повреждению белковой части биомембраны.

Повышение времени движения парамеций при добавлении 1% раствора пероксида водорода свидетельствует о наличии антиоксидантной активности. Это связано со способностью мексидола тормозить перекисное окисление липидов мембраны.

                                                                                                        Таблица 1

Влияние клеточных ядов спирта этилового 14% и пероксида водорода 1% на срок жизни парамеций

                                                                                                                      Тable 1

Effect of cellular poisons of 14% ethyl alcohol and 1% hydrogen peroxide on the lifetime of Paramecia

Полученный экстракт продлевает срок жизни парамеций под действием ядов клеточных, спирта этилового  и перекиси водорода на 1.0 и 1.03 минуты, соответственно, в среднем. Данный тест подтверждает наличие мембрано-стабилизирующего и антиоксидантного эффекта у разработанных сиропов.

Выводы:

1. Разработан состав лекарственного сиропа с мексидолом, который  представляет собой однородную вязкую жидкость малинового и вишневого цвета с кисло­сладким вкусом, pH 4,9-5,1, плотностью 1,23-25. Количество этилметилгидроксипиридина сукцината в сиропе должно быть от 12,0 до 13,0 г в 100 г.
2. Разработаны технологическая схема производства сиропов с использованием осветленных соков малины и вишни, на фруктозе и сорбите.
3. Проведены биологические исследования на парамециях, которые подтвердили наличие антиоксидантной и мембраностабилизирующей активности разработанной жидкой лекарственной формы – сиропов, что может быть залогом антигипоксантной и нейротропной активности.

В отношении данной статьи не было зарегистрировано конфликта интересов.