Введение. Преждевременные роды (ПР) – большой акушерский синдром, реализующийся в системе мать – плацента – плод, длительно протекающий субклинически и влекущий за собой перинатальные, а также отдаленные осложнения [1]. Актуальность проблемы обусловлена высокой частотой распространенности ПР как в РФ (по данным за 2018 год – 6%), так и в мире (среднестатистический показатель – 9,6%: от 6,2% в Европе до 11,9% в Африке), не имеющей тенденции к снижению. Последствия ПР для плода часто бывают фатальными: на долю ПР приходится 70% неонатальной смертности и 36% – младенческой. Особенно высок процент летальности среди новорожденных, появившихся на свет между 22 и 23⁶ неделями гестации: 98% при одноплодной беременности и 100% – при многоплодной. И только один из десяти выживших не имеет неврологических нарушений [1-4]. Смертность в когорте рожденных с 24 по 24⁶ составляет 45%, но тяжелый неврологический дефицит (детский церебральный паралич, внутрижелудочковые кровоизлияния III-IV степени, ретинопатия, слепота, потеря слуха, эпилепсия, задержка нервно - психического и моторного развития вплоть до умственной отсталости) присутствует у 68% выживших детей [1, 5]. Кроме того, дети, рожденные преждевременно, имеют более высокий риск гнойно-септических заболеваний, страдают некротизирующим энтероколитом («болезнью выживших недоношенных»: 90% пациентов с некротизирующим энтероколитом – недоношенные), бронхолегочной дисплазией и респираторно-вирусными заболеваниями (дистресс-синдром и аталектические пневмонии), анемией недоношенных. Метаболические последствия недоношенности, согласно эпигенетической теории фетального программирования, в дальнейшем формируют предпосылки для развития таких заболеваний, как метаболический синдром, ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-ого типа, причем первые проявления метаболических нарушений регистрируются уже спустя 12-18 месяцев после появления на свет. Неблагоприятны и последствия ПР для матери: психоэмоциональное потрясение, высокая частота гнойно-септических осложнений, худший прогноз для последующих беременностей [6].

Преждевременными принято считать роды, наступившие в сроке беременности от 22 до 36⁶ недель, при этом выделяют экстремально ранние ПР (22-27⁶ недель), ранние ПР (28 - 31⁶ недель), собственно ПР (32-33⁶ недель) и поздние ПР (34-36⁶ недель). В зависимости от причины возникновения, ПР подразделяют на спонтанные (70-80%) и индуцированные ПР (20-30%), обусловленные медицинскими показаниями со стороны матери или плода [1].

Существует большое количество факторов, способных привести к ПР. Большое значение придается наличию отягощенного акушерско-гинекологическго анамнеза: указание пациенткой на ранее свершившиеся преждевременные роды или поздний выкидыш, повторные внутриматочные вмешательства, сопровождающиеся механической дилатацией цервикального канала (аборты, выскабливания), лечение цервикальной интраэпителиальной неоплазии высокой степени и рака шейки матки (глубокая эксцизия, конизация, ампутация шейки матки), травматичные роды с невосстановленными разрывами шейки матки. Высокий паритет (наличие более 4 родов в анамнезе) также является возможной причиной ПР. В последние годы исследователи отмечают наследственную предрасположенность к возникновению ПР (у каждой третьей пациентки), что может быть связано с полиморфизмом генов, ответственных за формирование соединительной ткани или выработку медиаторов воспаления [7-9]. Возраст матери менее 18 и более 34 лет ассоциируется с увеличением частоты ПР [10]. Неблагоприятным фактором является наличие у матери тяжелой соматической патологии: сахарного диабета, железодефицитной анемии, коллагенозов и системных васкулитов (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит), ожирения, присутствие не санированных очагов инфекции (парадонтит). Литературными данными подтверждено неблагоприятное влияние на вынашивание беременности стрессовых ситуаций на работе или в семейной жизни (и даже факта отсутствия замужества и совместного проживания партнеров), низкого социально-экономического уровня жизни, нерационального образа жизни матери (курение, употребление алкоголя несоблюдение режима труда и отдыха). К факторам риска настоящей беременности относятся: использование вспомогательных репродуктивных технологий, многоплодная беременность или многоводие, угроза прерывания беременности на ранних сроках, предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, травмы и оперативные вмешательства. Также существует гипотеза, согласно которой ПР происходят вследствие истощения компенсаторно-приспособительных реакций плода и активации его гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

Весомый вклад в формирование ПР вносит инфекционный фактор, что отражено как в обновленных рекомендациях Европейской ассоциации перинатальной медицины, так и в Российских клинических рекомендациях [11]. Интересно отметить, что в генезе ранних спорадических потерь беременности и привычного невынашивания, равно как и на поздних сроках гестации, значение инфекционного фактора не столь существенно [12-14], тогда как в генезе ПР он занимает ведущее место [11, 15]. Причем чем меньше срок ПР, тем значимее их связь с внутриматочным инфицированием: так частота хориоамнионита при родоразрешении в 21-24 недели беременности составляет 94,4%, в 25-28 – 39,6%, 29-32 – 35,4%, 33-36 – 10,7%, а при доношенной беременности – не превышает 3,8% [11].

Достоверно установлены следующие пути инфицирования во время беременности: восходящий – через цервикальный канал, ассоциированный с нарушениями микробиоценоза влагалища, особенно легко реализующийся при нарушении эндоцервикального барьера (деформация шейки матки, состояние после оперативного лечения) и гематогенный – трансплацентарно, обусловленный бактериемией [16].

Снижение антиинфекционной резистентности нижних отделов репродуктивного тракта, ассоциированное с беременностью, в последующем становится одной из причин внутриутробного инфицирования и преждевременных родов. Уровень лактобактерий в микробном пейзаже вагинального отделяемого у пациенток со спонтанными ПР в несколько раз ниже, чем у женщин со своевременными родами, а коэффициент дисбиоза влагалища значимо выше. При этом у большинства определяются условно-патогенные микроорганизмы [17].

Взаимосвязь бактериального вагиноза с риском развития поздних выкидышей и ПР продемонстрирована в ряде исследований, причем риск тем выше, чем ранее произошла манифестация БВ [11, 18].

Также серьезный вклад в развитие ПР вносят инфекции мочевых путей: бессимптомная бактериурия, отсутствие лечения которой в 30-40% приводит к развитию пиелонефрита, длительная бактериурия, в особенности ассоциированная со стрептококком группы B, может приводить к бактериальной колонизации нижних отделов генитального тракта [1, 11, 19].

Микробное инфицирование амниотической полости активирует Toll - подобные рецепторы амниотических мезенхимальных клеток и запускает воспалительную реакцию эпителия плодных оболочек, пуповины, кожных покровов плода и слизистой его дыхательных путей [20]. Происходит выброс провоспалительных цитокинов (ФНО - α, IL - 1, - 6, - 8), активация арахидонового каскада, повышение синтеза простагландинов и матриксных металлопротеиназ (МПП - 1, - 2, - 3, - 9) на фоне снижения концентрации их ингибиторов [21]. Высвобождение вышеперечисленных биологических веществ приводит к деградации экстрацеллюлярного матрикса, апоптозу амниоцитов, ремоделированию коллагеновых волокон плодных оболочек и их истончению, а также повышению сократительной активности миометрия и укорочению шейки матки [22]. Так повышение уровней ИЛ – 6, ИЛ – 1ß, ФНО в амниотической жидкости и шеечном секрете достоверно ассоциированы с ПР [23]. В отличие от нормальной реорганизации шейки матки, происходящей при доношенной беременности, заключающейся в размягчении шейки матки вследствие ремоделирования коллагеновых и эластиновых волокон, постепенном укорочении шейки матки и, уже затем – сглаживанием, патологическая перестройка начинается с формирования функциональной слабости внутреннего зева, его открытия и пролабирования плодного пузыря. Запирательная функция шейки матки оказывается несостоятельной, происходит инфицирование плодных оболочек, что ведет к еще более быстрому укорочению шейки [22].

Чем выше степень бактериальной обсемененности, тем более выражена воспалительная реакция [24]. В ряде случаев, а по данным ряда авторов, даже чаще, чем классическая микробно-обусловленная реакция, при ПР встречается «стерильное» интраамниотическое воспаление, не сопровождающееся миграцией полиморфноядерных лейкоцитов в очаг [25, 26]. Подобного рода воспалительный процесс способны вызвать бактериальные пленки, локализующиеся на поверхности эпителиальной выстилки амниотической оболочки. Биопленки маскируют микроорганизмы от иммунной системы организма – хозяина, обеспечивают их резистентность к антибактериальным препаратам и затрудняют лабораторную диагностику [27]. Бактериальные пленки доступны визуализации при трансвагинальном УЗИ: в виде сладжа, локализующегося в околоплодных водах ближе к внутреннему зеву шейки матки. Данный ультразвуковой феномен достоверно коррелирует с риском ПР и ПРПО: частота ПР у женщин группы риска при наличии сладжа достигает 66,7%, тогда как при отсутствии – не превышает 27% [28]. Присутствие бактериальных пленок в околоплодных водах в общей популяции ассоциировано с повышением риска ПР до 46,2% [29]. В 100% случаев наличие микробных биопленок сопровождается бактериальным вагинозом (БВ), в 53,9% - вульвовагинальным кандидозом, что подтверждает роль условно – патогенной микрофлоры в их формировании, а следовательно, – в генезе ПР [30, 31].

Достоверным диагностическим маркером увеличения риска ПР является преждевременное укорочение шейки матки: ее длина ≤ 25 мм, установленная при проведении второго скринингового исследования, ассоциирована с увеличением риска ПР до 20% (риск возрастает 6-кратно), а ≤ 15 мм – до 50% [32, 33]. Чувствительность изолированного определения длины шейки матки в сроке беременности менее 34 недель составляет 76%, специфичность – 68%, прогностическая значимость положительного результата – 20%, а отрицательного – 96%, что диктует необходимость использования данного маркера в совокупности с другими предикторами для повышения диагностической точности прогнозирования. Сочетание «короткой» шейки матки со сладжем вдвойне неблагоприятно в отношении скорого развития ПР [34].

Долгое время для прогнозирования ПР использовали определение в цервикальном секрете фетального фибронектина (FFN) – высокомолекулярного белка, синтезируемого плодными оболочками и появляющегося в цервикальной жидкости при их механическом отторжении от децидуальной оболочки, в основном при досрочных маточных сокращениях. Чувствительность теста по самым оптимистичным результатам не превышала 81%, специфичность – 84%, прогностическая значимость положительного результата – 79%, отрицательного – 85%. В исследовании Espin M. S. et al. установили, что у нерожавших женщин с одноплодной беременностью качественное определение фетального фибронектина обладает низкой точностью и не рекомендовано для использования в рутинной практике [35].

К современным высокочувствительным и специфичным иммунохроматографическим методам диагностики ПРПО относятся определение фосфорилированной формы протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ПСИФР-1, IGFBP-I) – белка, продуцируемого децидуальными клетками (появляется в цервикальном секрете при отделении плодной оболочки от децидуальной) и плацентарного альфа-микроглобулина-1 (ПАМГ-1, PAMG-1) – белка, преимущественно находящегося в околоплодных водах (в цервикальной слизи идентифицируется при повреждении плодных оболочек) [36]. Чувствительность тест-системы, основанной на определении IGFBP-I (Actim Partus) составляет 92,1%, а специфичность – 90,5%, для экспресс-теста, определяющего PAMG-1 (AmniSure ROM Test, PartoSure) – 96,8% и 98,3% соответственно. Прогностическая ценность положительного результата для первого – 87,9%, отрицательного – 93,9%, для второго – 98,4% и 96,7%, что свидетельствует о большей диагностической ценности тест-системы, определяющей PAMG-1. В 2015 году австралийские ученые доложили о результатах когортного ретроспективного исследования, где был определен белковый спектр цервикальной жидкости при ПР. По итогам работы была установлена роль двух специфичных протеинов в патологическом ремоделировании шейки матки – альбумина и витамин-D связывающего белка. Ценность определения «австралийского белка» – двойного биомаркера, заключается в 100% специфичности для прогнозирования ПР при 77% чувствительности, прогностическая ценность положительного результата – 100%, отрицательного – 96,7% [37].

В связи с высокой частотой острого хориоамнионита при экстремально ранних ПР (94,4%), рекомендовано проведение диагностического трансабдоминального амниоцентеза под ультразвуковым контролем (по решению врачебного консилиума) с целью обоснования целесообразности проведения серкляжа [38]. Даже в случае отрицательного бактериологического посева, повышение количества лейкоцитов и ИЛ-6 в амниотической жидкости при низкой концентрации глюкозы – прогностически неблагоприятные признаки [1]. Амниоцентез также информативен при определении степени зрелости легких плода.

С позиции доказательной медицины при угрожающих и начавшихся ПР показана токолитическая терапия по схеме острого токолиза, необходимая для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома, нейропротекции плода и перевода беременной в стационар 3-й группы, ее проведение уменьшает частоту и силу маточных сокращений и позволяет отсрочить наступление ПР на 48 часов, а в некоторых случаях – и до 7 дней [39]. Однако, к сожалению, введение токолитиков не позволяет пролонгировать беременность до доношенного срока. К проведению токолитической терапии имеются противопоказания: внутриутробная гибель или нежизнеспособность плода (наличие врожденных пороков развития или заболеваний, несовместимых с жизнью), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, хориоамнионит, эклампсия или тяжелая преэклампсия, кровотечение у матери с нестабильной гемодинамикой, тяжелая материнская экстрагенитальная патология в состоянии декомпенсации, преждевременный разрыв плодных оболочек при сроке гестации более 32 недель. В случае угрожающих или начавшихся ПР в сроке гестации до 24 недель вопрос о целесообразности проведения острого токолиза решается индивидуально, женщина должна быть предупреждена о высоком риске неблагоприятного исхода для плода.

К препаратам первой линии относятся блокаторы кальциевых каналов и рецепторов окситоцина, к лекарственным средствам второй линии - селективные β₂-адреномиметики и нестероидные противовоспалительные препараты. Нифедипин – препарат из группы блокаторов кальциевых каналов, на территории РФ не имеет регистрации в качестве токолитического средства, назначается off-label, а следовательно, требует проведения врачебной комиссии и может быть использован только с письменного информированного добровольного согласия пациентки. Кроме того, препарат обладает рядом побочных эффектов для матери: тахикардия, снижение артериального давления, головокружение, тошнота, головные боли. Атосибан – высокоселективный блокатор рецепторов окситоцина, обладает меньшим количеством побочных эффектов при сопоставимой с нифедипином эффективности, имеет регистрацию в качестве токолитика. Стоимость препарата выше. Гексопреналина сульфат – селективный β₂-адреномиметик – обладает высокой эффективностью, однако имеет большое количество побочных эффектов как со стороны матери, так и со стороны плода. Его назначение требует непрерывного КТГ-мониторинга, измерения артериального давления и пульса матери каждые 15 минут, аускультации легких и измерения уровня глюкозы крови каждые 4 часа, а также контроля за объемом вводимой жидкости и диурезом. Индометацин – нестероидное противовоспалительное средство, также не лишен побочных эффектов. После 31 недели гестации использование препарата может привести к таким нежелательным явлениям со стороны плода, как олигурия, маловодие, преждевременное закрытие Боталлова протока, в связи с чем применение препарата ограничено сроком беременности [1].

С целью нейропротекции плода доказала свою эффективность магнезиальная терапия: начатая за 24 часа до родоразрешения (особенно при сроке беременности до 30⁶ недель), она достоверно снижает вероятность возникновения детского церебрального паралича и двигательных нарушений. Противопоказанием для внутривенного введения магния сульфата является миастения, ввиду опасности возникновения миастенического криза. Крайне взвешенно необходимо подходить к назначению препарата при наличии у пациентки нарушений сердечной проводимости или заболевания почек, сопровождающегося нарушением экскреторной функции.

Преждевременный разрыв плодных оболочек – грозное осложнение беременности, характеризующееся разрывом плодных оболочек и излитием околоплодных вод до начала родовой деятельности. Попытки амниоинфузий при ПР в сроке до 32 недель не показали улучшения перинатальных исходов вследствие чего не рекомендованы к использованию в клинической практике [40]. В работе Quist-Nelson J. et al. не выявлено разницы между выжидательной тактикой при преждевременном излитии околоплодных вод в сроке 34-36⁶ недель и немедленным родоразрешением [41]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании не было установлено пользы от терапии прогестероном (17 Alpha-hydroxyprogesterone Caproate) при преждевременном излитии околоплодных вод [42].

Достоверно доказана необходимость проведения антибактериальной терапии в течение 10 дней или до родов, в случае если они происходят раньше, в связи с тем, что назначение антибиотиков снижает частоту хориоамнионита, неонатальной инфекции, перинатальной заболеваемости и смертности. К препаратам выбора относятся ампициллин, амоксициллин и эритромицин [43]. Применение ингибитор-защищенных антибиотиков пенициллинового ряда (комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой) не рекомендовано к использованию в настоящее время ввиду высокой частоты развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. В исследовании Navathe R. et al. также было рассмотрено применение азитромицина однократно и в течение 5 дней. Однодневное назначение препарата является сопоставимым по эффективности с терапией эритромицином и может быть рекомендовано в качестве альтернативы. Назначение азитромицина в течение 5 дней нерационально в связи с более высокой частотой развития респираторного дистресс-синдрома новорожденных [44].

Рядом авторитетных литературных источников подтверждена положительная роль интравагинального применения микронизированного прогестерона с профилактической и лечебной целью, описано его потенциирующее действие в отношении токолитической терапии [45, 46]. Назначение препаратов прогестерона необходимо пациенткам группы высокого риска по ПР вплоть до 34 недели гестации, особенно женщинам со свершившимися ПР в анамнезе. Подобный подход позволяет снизить риска повторных ПР на 35%.

Заключение. ПР являются ведущей медико-социальной проблемой, приводящей к высокой детской заболеваемости, инвалидности, смертности, негативно сказывающейся на психоэмоциональном здоровье не только отдельно взятой семьи, но и на генофонде нации. Учитывая ведущую роль инфекционного фактора, необходима адекватная прегравидарная подготовка, основанная на тщательном сборе анамнеза и стратификации пациентки в отношении риска ПР, ранняя диагностика и лечение БВ, вульвовагинального кандидоза, инфекций, передающихся половым путем, бессимптомной бактериурии, цервикометрия с оценкой состояния околоплодных вод, использование современных диагностических тестов, своевременная хирургическая коррекция и профилактическое интравагинальное применение препаратов микронизированного прогестерона у беременных группы высокого риска. Современный подход к ведению беременности, основанный на доказательной медицине с четким выполнением клинических рекомендаций и соблюдением маршрутизации при угрожающих и начавшихся ПР – основа медицинской помощи сегодня, позволяющая исключить влияние управляемых факторов риска на этапе прегравидарной подготовки и в первом триместре, осуществить своевременные диагностические и лечебные мероприятия, свести к минимуму неблагоприятные перинатальные исходы.