Введение. Давно известным и не требующим дополнительных доказательств является постулат о том, что пищевое поведение женщины в период беременности оказывает значимое влияние не только на течение периода гестации, но и на его акушерские и перинатальные исходы. Нарушенное по количественному и качественному составу питание ассоциировано с повышенным риском осложнений беременности, включая грубые структурные врожденные дефекты, недоношенность, низкий вес при рождении [1, 2].

Цель исследования. На основе анализа научных публикаций в базах данных PubMed, Elibrary за период с 2004 по 2020 годы изучить существующие подходы к проблеме гестационного дефицита цинка, его патогенеза, а также акушерских и перинатальных аспектов.

История изучения влияния на человеческий организм дефицита такого микроэлемента как цинк берет свое начало в середине прошлого века, когда в 1969 году Caggiano et al. был описан первый случай пищевого дефицита цинка (Zn) у человека в Соединенных Штатах Америка у пуэрториканца с карликовостью, гипогонадизмом и гипогаммаглобулинемией [3]. Алиментарные добавки цинка у этого пациента привели к улучшению роста и уменьшению клинических симптомов. В течении последующих 50 лет наблюдались огромные успехи как в клинических, так и в фундаментальных науках, изучавших особенности метаболизма данного микроэлемента у людей. 

Согласно мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время субоптимальное цинковое питание характерно почти для половины населения мира, при этом дефицит цинка является 11-м по величине фактором риска смертности и заболеваемости при различных патологических состояниях в целом [4]. Анализ исследований, изучающих особенности биодоступности цинка, физиологических потребностей и прогнозируемой абсорбции этого микроэлемента у человека, позволяют предположить, что распространенность цинкового дефицита варьируется от 4% (в европейских странах, включая Великобританию, Швецию, Германию и Францию) до 73% в Бангладеш, Индии и Непале [5]. Более поздняя оценка, основанная на аналогичных оценках, также предсказывала неадекватное потребление цинка более, чем у 25% населения Юго-Восточной Азии и Африки [6]. В соответствии с данными обстоятельствами, группа экспертов ВОЗ сделала приоритетной задачу минимизации дефицита цинка в развивающихся странах в рамках Цели 1 тысячелетия в области развития: искоренение крайней нищеты и голода [4].

Организм человека содержит в среднем 2-3 грамма цинка, при этом почти 90% его сосредоточено в мышечной и костной тканях, а также ткани печени и поджелудочной железе. Являясь двухвалентным катионом и переходным металлом, Zn принимает активнейшее участие в широком спектре каталитических и регуляторных реакций. Он является критически значимым компонентом большого числа ферментов, участвующих в синтезе фолиевой кислоты, репликации нуклеиновых кислот. Цинк выполняет важнейшие функции, входя в состав специфических белков – металлопротеинов, обеспечивая их структурную поддержку, а также служит ферментативным кофактором.

Известно, что гомеостаз в организме человека в течении всей жизни, и особенно во время беременности, поддерживается в том числе и благодаря качественным и количественным характеристикам рациона питания. Цинк широко распространен в целом ряде доступных пищевых продуктов, при этом мясо, рыба, моллюски и птица являются основными источниками биодоступного цинка. Известно, что основным фактором, способствующим дефициту цинка, является высокое потребление фитатсодержащего белка зерновых в развивающихся странах, и, в связи с этим, согласно современным данным выяснено, что почти 2 миллиарда человек могут испытывать дефицит данного микроэлемента. Условный дефицит цинка может наблюдаться у пациентов с синдромом мальабсорбции, хроническими заболеваниями печени и почек, серповидноклеточной анемией и другими патологическими состояниями внутренних органов. Другими клиническими состояниями, в патогенезе которых цинковый дефицит может играть значимую роль, являются задержка роста, дисфункция различных видов иммунокомпетентных клеток и когнитивные нарушения [7-9].

Пищевой дефицит цинка и беременность

Согласно современной концепции метаболизма макро- и микроэлементов, состояние дефицита цинка во время беременности у людей может возникать несколькими путями, включая потребление небольших количеств цинка в рационе, использование рационов, содержащих факторы, которые препятствуют усвоению цинка, и разнообразные генетические факторы.

Основным фактором, оказывающим главенствующее влияние на цинковый статус человеческого организма при беременности, является потребление этого микроэлемента с продуктами питания. В 2019 году был опубликован метаанализ, включавший 13 исследований (7 среди беременных женщин с общим числом участников 2371 и 6 среди детей с общим числом участников 5154) [10]. Согласно данному метаанализу, общая распространенность дефицита цинка составила 59,9% (95% ДИ: 51,9-67,7%) и 38,4% (95% ДИ: 28,6-49,4) среди беременных женщин и детей соответственно. Доказанными алиментарными факторами дефицита цинка среди беременных были потребление кофе (скорректированное отношение шансов (СОШ) = 1,76), низкое потребление продуктов животного происхождения (СОШ = 2,57) и недостаточное разнообразие рациона (СОШ = 2,12). Сегодня имеются убедительные доказательства того, что дефицит цинка в рационе у матери во время беременности снижает темпы роста плода. Другие материнские факторы, такие как возраст пациентки, индекс массы тела, статус курения и употребление алкоголя во время беременности, влияют не только на клинические исходы беременности, но и на уровень циркулирующего цинка, усугубляя таким образом имевшийся дефицит данного микроэлемента [11].

В связи с тем, что алиментарное поведение беременных женщин является основным фактором, определяющим их цинковый статус, в Соединенных Штатах и Австралии при беременности пациенткам рекомендуется дополнительный прием 2-4 мг цинка в день [12, 13]. При этом ученые и клиницисты разных стран признают, что, к сожалению, многие беременные женщины не следуют этой рекомендации, особенно в развивающихся странах, где в основе пищевого рациона лежит растительная пища. Злаковые, масличные и бобовые культуры содержат значительное количество фитиновой кислоты, а фитатное связывание цинка ограничивает его всасывание в тонкой кишке, способствуя возникновению и усугублению дефициту цинка.

Столь пристальное внимание современных клиницистов и нутрициологов к цинковому статусу беременных женщин обусловлено тем, что цинк играет ключевую роль в ходе эмбриогенеза, внутриутробного развития плода и секреции молока, что увеличивает нуждаемость в этом микроэлементе в ходе гестации и лактации. Цинк-зависимые ферменты, цинк-связывающие факторы и транспортеры цинка необходимы на различных этапах во время репликации ДНК и РНК, распознавания и трансдукции клеточных сигналов, контроля экспрессии генов и регуляция синтеза гормонов [14]. Из приблизительно 100 мг общего цинка, полученного беременными женщинами, 57% накапливается у плода, 6,5% в плаценте, <1% в амниотической жидкости, 24% в матке, 5% в ткани молочной железы и 6,5% в расширенный объем материнской крови. Этот дополнительный цинк, полученный при беременности, составляет ≈5% -7% от общего количества цинка в организме небеременной женщины [15].

Концентрация цинка в плазме или сыворотке крови снижается на 15-35% к концу гестации по сравнению с показателями до беременности. Гипоцинкемия в данном случае связана как с физиологической гемодилюцией, являющейся следствием увеличения объема циркулирующей крови, так и с повышенной экскрецией с мочой и активным переносом цинка от матери к плоду, включая поглощение цинка плацентой и материнскими тканями, такими как костный мозг и печень. [16, 17]. Следует отметить, что сродство цинка к сывороточному альбумину ниже у беременных по сравнению с небеременными женщинами, что также ведет к снижению общей концентрации циркулирующего цинка во время беременности.

Известно, что концентрация цинка в эритроцитах увеличивается на 10-15% во время беременности. Данное явление связано преимущественно с повышенным синтезом цинк-зависимого фермента карбоангидразы, необходимой для обеспечения метаболизма углекислого газа, вырабатываемого развивающимся плодом. Еще одной причиной возрастания эритоцитарных концентраций цинка является увеличение концентрации белка металлотионеина в ходе гестации на 9-11%. Металлотионеины представляют собой низкомолекулярные, богатые цистеином цинк-связывающие внутриклеточные протеины, специфически экспрессируемые в тканях организма человека. Они имеют ряд сложных клеточных функций, включая экспрессию генов, пролиферацию и дифференцировку, регулирование внутриклеточного гомеостаза цинка и уменьшение окислительного стресса. Увеличение металлотионеина эритроцитов во время беременности может отражать повышенные потребности цинка в клетках, например для защиты материнских эритроцитов от окислительного стресса, связанного с повышенным потреблением кислорода во время беременности [18-20]. 

В течении гестационного периода происходит увеличение потребности в минеральных компонентах, именно поэтому стабильное и адекватное потребление беременной женщиной микроэлементов определяет гармоничный рост и развитие плода. Центральная роль в данном процессе принадлежит транспортной функции плаценты. В ходе изучения особенностей гестационного метаболизма цинка было обнаружено, что плацента обладает некоторой способностью адаптировать скорость поглощения цинка к потребностям плода, например, к более быстрым темпам роста при более раннем сроке беременности и при низком статусе цинка у матери. Трансплацентарная передача цинка происходит в обоих направлениях – от матери к плоду, и наоборот, при этом известно, что цинк не проникает через плаценту против градиента концентрации в любом направлении. Детальный механизм трансплацентарного перемещения цинка в настоящее время до конца неизвестен, но, вероятно, он происходит при активном участии плацентарных транспортеров цинка и металлотионеинов [20].

Потребление цинка является одним из решающих факторов для успешного эмбриогенеза. Искусственно созданные модели тяжелой материнской недостаточности цинка у грызунов демонстрировали повышенные показатели потери плода и врожденных пороков развития у выживших плодов, а также снижение темпов роста плода, более низкие показатели имплантации и нарушение роста плаценты. Именно исследования, проведенные с использованием лабораторных животных, подтвердили гипотезу о том, что цинк является критически значимым регулятором морфогенеза плаценты и материнской гемодинамики. Так как нарушения формирования и функционирования плаценты играют ведущую роль в формировании таких осложнений гестации как преэклампсия, плацентарная недостаточность, гипоксия плода и синдром задержки роста плода, вклад дефицита цинка в возникновение и реализацию данных патологических состояний не подвергается сомнению [21-24].

Несмотря на большое количество исследований различного уровня, описывающих потенциальные взаимосвязи между материнским цинковым статусом, его пищевым потреблением и осложнениями беременности, окончательная и однозначная точка зрения по данному вопросу в современном научном сообществе отсутствует. Кокрановский обзор, опубликованный в 2015 году, оценил влияние добавок цинка по сравнению с их отсутствием на течение и исходы беременности по результатам анализа 21 рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) [25]. Был сделан вывод, что добавки цинка снижали риск спонтанных преждевременных родов на 14% (ОР: 0,86, 95% ДИ: 0,76–0,97; 16 РКИ), но не оказывали влияния на другие исходы, такие как мертворождение / неонатальная смерть, масса тела при рождении и артериальная гипертензия. Также не было получено достоверных различий в таких исходах беременности и родов как акушерские кровотечения, дородовый разрыв плодных оболочек, абдоминальное родоразрешение, инструментальные пособия в родах, задержка отделения последа и материнские инфекции. Однако кроссекционное исследование 2020 года, включавшее 226 пар матерей и их новорожденных, показало наличие прямой корреляции слабой силы между уровнем цинка пуповинной крови и весом новорожденных  (r=0.16, P=0.04) [26]. В рекомендациях ВОЗ по оказанию дородовой помощи как средству формирования позитивного опыта беременности (2017) сообщается о назначении беременным женщинам цинксодержащих добавок в рамках научных исследований, что может также свидетельствовать о недостаточном количестве качественных исследований и несформированном итоговом мнении экспертов по данному вопросу [27].

Отечественные научные работы, посвященные изучению влияния дефицита цинка, также свидетельствуют о его значимой роли в физиологии и патологии гестации. Гжегоцкий М.Р. с соавторами (2014) в своем исследовании подтвердили гипотезу о том, что пациентки с подтвержденным дефицитом цинка имеют осложненное течение беременности, включая в первую очередь угрозу ее прерывания [28]. В качестве последствий длительной гипоцинкемии у беременной современные исследователи указывают повышение удельного веса врожденных пороков развития, в том числе и анэнцефалий, и преждевременных родов, что может отражать роль эстрогензависимой экспрессии некоторых генов с одной стороны, и участие цинк-зависимых ферментов в репликации нейроцитов и работе синапсов с другой [29].

Таким образом, в связи с наличием определенных разночтений во взглядах на последствия гравидарного цинкового дефицита, заслуживают более детального изучения и анализа результаты крупных и качественно спланированных отечественных и зарубежных клинических исследований, рассматривающих отдельные осложнения гестации у беременных с дефицитом цинка и их акушерские и перинатальные последствия.

Дефицит цинка и гипертензивные расстройства при беременности

Наличие взаимосвязи между появлением гипертонических расстройств при беременности и уровнем цинка по мнению большинства ученых не является очевидным. Подавляющее количество исследований, отвечающих принципам доказательной медицины и реальной клинической практики, не обнаружило различий в статусе материнского цинка у пациенток с физиологически протекающей беременностью и гестацией, осложненной преэклампсией различной степени тяжести. В данном аспекте рассматриваются потенциальные антиоксидатные свойства цинка, выступающего как кофактор супероксиддисмутазы, которая катализирует переход супероксида в кислород и пероксид водорода и таким образом защищает мембраны клеток организма человека от высокотоксичных свободных радикалов. Недостаточная концентрация цинка во время беременности может вызвать нарушение антиоксидантного потенциала клеток за счет снижения активности супероксиддисмутазы, а также увеличения перекисного окисления липидов, что приводит к повышению артериального давления [30].

Проспективное исследование по типу «случай-контроль», проведенное в Саудовской Аравии и посвященное оценке риска возникновения преэклампсии у пациенток с дефицитом цинка, меди и марганца выявило следующее. Средние концентрации цинка в материнской крови у женщин с тяжелой формой ПЭ (в диапазоне от 388 до 410 мкг / л) были значительно ниже 562,1 мкг / л, что является определенным пределом дефицита цинка. У беременных с преэклампсией низкий уровень цинка в сыворотке может быть отчасти обусловлен снижением концентрации транспортных белков и эстрогена, вызванным повышенным перекисным окислением липидов [31].

Дефицит цинка и репродуктивные потери

Потенциальные перинатальные последствия гравидарного дефицита Zn заключаются прежде всего в патологическом течении ранних сроков беременности. Эмбрионы при хронических цинкдефицитных состояниях у матери характеризуются меньшим количеством митозов, субоптимальными темпами деления клеток и формированием патологической морфологии зародышевых листков. После имплантации цинкдефицитные эмбрионы имеют повышенную скорость гибели клеток в нервной трубке, зрительных пузырьках, почках верхних конечностей, характерную для процессов апоптоза. Также материнский дефицит цинка может влиять на синтез белка и ДНК и вызывать хромосомное повреждение у эмбриона/плода, которое характеризуется высокой частотой их разрывов и терминальных делеций [28, 32, 33].

Помимо апоптоза и гибели клеток, при дефиците цинка возникает повышенный окислительный стресс и повреждения, что может способствовать реализации тератогенных эффектов. Цинк является компонентом медно-цинковой супероксиддисмутазы, которая превращает супероксидный анион в пероксид водорода и может предотвращать окисление чувствительных к окислительно-восстановительному действию цистеиновых и сульфгидрильных групп в многочисленных белках, включая факторы транскрипции цинковыми пальцами. Zn также способен уменьшать образование свободных радикалов, ингибируя связывание окислительно-восстановительных активных металлов, таких как железо и медь, с мембранами и внутриклеточными участками. В условиях дефицита Zn клетки и ткани характеризуются накоплением железа частично благодаря повышенной экспрессии белков, участвующих в транспорте, хранении и регуляции железа. Логическим следствием вызванного дефицитом цинка увеличения окислительного стресса является окислительное повреждение липидов, белков и ДНК, а также увеличение апоптоза, которые могут неблагоприятно влиять на развитие эмбриона, приводя к репродуктивным потерям на разных сроках гестации [15].

Дефицит цинка и самопроизвольные преждевременные роды

Известно, что адекватное поступление цинка организм женщины во время беременности может привести к снижению риска преждевременных родов. Недоношенные новорожденные подвергаются особому риску развития дефицита цинка из-за сочетания различных факторов: низкие запасы в организме из-за сокращения времени на передачу цинка плацентой; увеличение эндогенных потерь; и предельное потребление данного микроэлемента. Однако, единого мнения относительно истинных эффектов дефицита цинка современные литературные данные не демонстрируют. Австралийские ученые, изучив акушерские и перинатальные исходы 5738 родов, показали, что потребление цинка ниже 9 мг / день было связано с 2,75-кратным повышенным риском родов до 32 недель (OR: 2,75, 95% CI: 1,31–5,77) [34]. Систематический обзор 2016 года, посвященный изучению работ, описывающих материнский цинковый статус, потребление этого микроэлемента и акушерские осложнения, свидетельствует об отсутствии связи между уровнем цинка и такими осложнениями гестации, как преждевременные роды и гестационный сахарный диабет Данное обстоятельство авторы обзора объясняют тем, что лишь небольшое количество исследований было проведено в популяциях женщин, где существует высокий риск дефицита цинка, таким образом, полноценная и достоверная связь между материнским цинковым статусом и успешностью завершения беременности в этих группах населения не может быть установлена [35].

Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям Австралии доложил о результатах проспективного исследования, включавшего более 6500 пациенток, и показал, что низкое потребление цинка (≤6 мг / день, что составляло ≤54% от рекомендуемой суточной дозы) было связано с более чем 2-кратным увеличением риска преждевременных родов (ОР: 2,3, 95% ДИ 1,2–4,5 [36]. При этом дизайн исследования учитывал дополнительно такие конфаундеры, как этническая принадлежность, индекс массы тела до беременности, курение, алкоголь и употребление витаминно-минеральных комплексов, что делает результаты данной работы более значимыми.

Дефицит цинка и низкий вес плода и новорожденного

Связь между циркулирующим в организме цинком и массой тела при рождении была оценена в целом ряде исследований и не является однозначной. Ряд работ демонстрирует прямую зависимость между рождением маловесных детей и низкими показателями уровня цинка крови [37]. Так было выяснено, что сывороточный / плазменный цинк в среднем на 72–333 мкг/л ниже у женщин, родивших ребенка с низкой массой тела, по сравнению с теми, кто родил ребенка с соответствующим весом [38]. Исследование индийских женщин, в котором сообщалось о более низком потреблении цинка у женщин, которые родили ребенка весом менее 2500 г, по сравнению с теми, кто родил ребенка весом ≥2500 г [39]. Однако другие работы не выявили различий в сывороточных концентрациях цинка среди пациенток, имевших маловесных и нормовесных детей [40, 41]

Известно, что в человеческом организме дефицит цинка снижает концентрацию инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1). В норме при активации рецептора ИПФР-1 в клетке происходит каскад фосфорилирования, приводящий к регуляции клеточного цикла и активному делению клеток. Доказано, что цинк необходим для генерации ИПФР-1, фосфорилирования рецептора ИПФР-1 и повышения активности фермента дезокситимидинкиназы, которые участвуют в делении и росте клеток плода [42]. Таким образом, длительно существующие недостаточные концентрации цинка могут быть дополнительной основой для формирования малого веса новорожденных.

Дефицит цинка и врожденные аномалии у новорожденных

Систематический обзор 2015 года, представленный в Кокрейновской базе, резюмировал и обосновал применение алиментарных добавок цинка в целях улучшения течения беременности и снижения частоты встречаемости врожденных аномалий развития плодов [25]. Исследование, изучавшее роль дефицита цинка в организме женщины в 3 триместре гестации в тератогенезе, показало, что матери с дефицитом цинка в сыворотке имели более чем семикратный риск пороков развития у плода по сравнению с пациентками с нормальным сывороточным цинком (ОШ 7,013; 95% ДИ: 2,716-18,110) [43]. Среди возможных аномалий развития преобладающими оказались расщелина губы и твердого неба, пороки сердца [44, 45]. Вероятно, это объясняется крайней чувствительностью к дефициту этого микроэлемента ранних этапов эмбриогенеза, включая функционирование так называемых «цинковых пальцев» – участков структуры белка, взаимодействующих с ДНК, РНК или другими белками и обеспечивающих их пространственную структуру и оптимальное функционирование.

Долгосрочные эффекты гестационного дефицита цинка

Сегодня доказано существование стойкого неблагоприятного влияние дефицита цинка в гестационном периоде на иммунную систему, артериальное давление и функционирование центральной нервной системы. Исследования с использованием лабораторных животных показали, что негативное влияние дефицита цинка на иммунные механизмы может сохраняться в течение нескольких поколений. Дефицит цинка в организме при беременности и в период лактации приводит к снижению выработки оксида азота и почечной дисфункции у потомства, которые сохраняются в зрелом возрасте, что ведет к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, таких как артериальная гипертензия. Причины данного состояния заключаются в снижении активности фермента оксида азота-синтазы в стенках артериол, а также в почечных нефронах, которые продолжали существовать в зрелом возрасте. Происходящее при этом повышение систолического артериального давления и снижение скорости клубочковой фильтрации, связанное с уменьшением количества и размера нефронов, продемонстрированные у лабораторных животных при цинковом дефиците, дают основание для понимания патогенеза гипертензивных состояний во взрослом состоянии. Цинкдефицитная диета при беременности способствует формированию некоторых поведенческих особенностей потомства, в том числе снижению восприимчивости, дефициту внимания и памяти, что, в свою очередь, связано с низкой экспрессией субъединицы NR1 рецептора NMDA в церебральных тканях плодов [46].

Заключение. Суммируя вышесказанное, следует отметить, что дефицит цинка может влиять на течение гестации на разных уровнях, реализуя свое действие через различные биохимические механизмы. Согласно целому ряду современных зарубежных исследований различного уровня, дефицит цинка ассоциирован с такими серьезными акушерскими осложнениями как гипертензивные нарушения, маловесность, недоношенность и врожденные аномалии развития новорожденных, а также репродуктивные потери на различных сроках беременности. Ранняя диагностика дефицита цинка путем измерения концентрации цинка в сыворотке крови может иметь важное значение во избежание тяжелых пренатальных и постнатальных последствий. Дальнейшие научные исследования в данной области должны быть направлены не только на оценку алиментарного поведения беременных и изучение сывороточного цинкового статуса пациенток, но и на поиск иных биомаркеров, демонстрирующих потенциальные результаты влияния дефицита данного микроэлемента.