Сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) - лидирующая причина смертности во всем мире. По  прогнозам  экспертов, количество смертей от ССЗ в мире возрастет за счет увеличения смертности  среди мужского населения  планеты до 24,2 млн  к 2030 году [3]. Среди заболеваний системы кровообращения максимальное распространение имеют атеросклероз и связанные с ним осложнения.

Разработка и внедрение в клиническую практику в конце 80-х годов прошлого века ингибиторов синтеза общего холестерина (ХС) – статинов, позволили существенно повлиять на негативные показатели, связанные с высокой смертностью от ССЗ [1].

Представляет интерес исследование препаратов, которые обладают как антиаритмическим действием, так и нормализуют липидный обмен, осуществляя профилактику развития атеросклероза как причины ишемической болезни сердца (ИБС). Одними из таких препаратов являются ω3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Омакор - единственный из зарегистрированных в России рецептурный препарат омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК).

Результаты эпидемиологических, клинических исследований и опыты на животных указывают, что полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), особенно ω-3 класса, способны уменьшать риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний [2,12]. Это обусловлено снижением уровня холестерина, триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛОНП) и увеличением содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), благоприятным влиянием на реологические свойства крови, модуляцией спектра эйкозаноидов. Встраиваясь в клеточные мембраны, ω-3 ПНЖК изменяют их свойства, повышая деформируемость, влияя на функционирование ферментов, рецепторов, ионных каналов [6,7]. Омега-3 ПНЖК изменяют экспрессию генов, обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами. В последние годы обнаружено еще одно свойство ω-3 ПНЖК, которое играет важную роль в их кардиопротекторном действии. В опытах на животных продемонстрировано, что рыбий жир (основной источник ω-3 ПНЖК) препятствует возникновению аритмий, и это может объяснить снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в популяциях, где морская рыба является основным поставщиком жиров в рационе [9,10]. Кроме того препарат воздействует на гемостаз, вмешиваясь в процесс синтеза тромбоксана А2 и других эйкозаноидов, вызывает модификацию жирнокислотного состава в фосфолипидах клеточных мембран. Есть данные о влиянии омега-3 ПНЖК на инозитол-липидный цикл, что ведет к повышению порогового потенциала и увеличению рефрактерного периода в кардиомиоцитах. Возможно, именно этими механизмами действия омега-3 ПНЖК можно объяснить результаты по снижению частоты фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти, полученные в итальянском исследовании GISSI PREVENZIONE (1999г.) [11].

Последние работы указывают на возможность предупреждения фатальных аритмий при употреблении ПНЖК за счет торможения быстрых натриевых каналов и кальциевых каналов L-типа [12]. Более того, докозогексаеновая кислота (ДГК) ингибирует калиевые каналы, которые отвечают за фазу деполяризации желудочкового и предсердного потенциалов. Несмотря на то, что относительный вклад каждой из рассматриваемых здесь жирных кислот до конца не определен, эффект ДГК на процесс реполяризации, обнаруженный в эксперименте, нашел подтверждение в упоминавшемся выше GISSI-Prevenzione, где сравнивали обе кислоты по способности предупреждать аритмии [11]. Надо отметить, что в испытании JELIS, где использовали только высокие дозы эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) , антиаритмического эффекта не получено [14]. С другой стороны, ω-3 ПНЖК при применении в 3-х исследованиях с применением имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов вовсе не проявили антиаритмической активности [4,5].

Возможные механизмы антиаритмического действия ω-3 ПНЖК, по данным различных авторов, можно сгруппировать так: 1) модификация синтеза эйкозаноидов; 2) модификация состава жирных кислот фосфолипидов мембран; 3) прямой эффект неэстерифицированных жирных кислот (НЖК) на миокард; 4) влияние ω-3 ПНЖК на инозитный липидный цикл и сигнальную систему клеток; 5) влияние ω-3 ПНЖК на Са2+ каналы; 6) влияние ω-3 ПНЖК на ферменты и рецепторы [13].

Наиболее изучено влияние ω-3 ПНЖК на синтез эйкозаноидов, хотя нельзя исключить важность других механизмов, значение и последовательность которых нуждаются в уточнении. Полагают, что ω-3 ПНЖК влияют на множество факторов, поэтому трудно выделить благоприятное действие одного из них.

Цель работы: провести сравнительный анализ клинической эффективности коррекции гиперлипидемии омакором и симвастатином у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с нарушениями.

Материалы и методы исследований

Под наблюдением находилось 90  мужчин в возрасте от 51 до 59 лет (55,1+4,8) с ИБС постинфарктным кардиосклерозом и первичной гиперлипидемией (ГЛП) на фоне нарушений ритма.

Критерии включения: первичная изолированная (IV тип ГЛП) или сочетанная (IIБ тип ГЛП) гиперлипидемия, ИБС (постинфарктный кардиосклероз, стенокардия II-III функциональный класс), нарушения ритма (желудочковая, наджелудочковая экстрасистолия).

Критерии исключения: пороки сердца, недостаточность кровообращения выше IIА стадии, стенокардия напряжения IV функциональный класс, атриовентрикулярная блокада II-III степени, нарушение мозгового кровообращения, алкоголизм, болезни обмена (подагра, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет), симптоматическая артериальная гипертензия, хроническая обструктивная болезнь легких, постоянная форма фибрилляции предсердий.

Методы: общеклинический (первичный осмотр больного, верификация диагноза ИБС, офисное измерение артериального давления, исследование антропометрических данных), лабораторные (общестандартные лабораторные методы, изучение липид-транспортной системы (определение ОХС и ХС ЛПВП («Олвекс-диагностикум», г. С-Петербург, Россия), ТГ («Vital-diagnostics», г. С-Петербург, Россия)), инструментальные (регистрация ЭКГ в 12 отведениях, холтеровское мониторирование ЭКГ), статистические методы.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы, формирование которых осуществлялось путем рандоминизации: одна группа получала симвостатин в дозе 20 мг, другая – омакор  с суточной дозой 4 г.

В процессе проведения шестимесячного наблюдения оценивалась эффективность гиполипидемической терапии через 8, 16, 24 недели терапии. В группе омакора антиаритмический эффект оценивался через 4, 8, 12, 24 недели терапии. В группе симвастатина антиаритмический эффект оценивался после 14 недельного курса терапии.

Анализ исходных показателей системы липопротеидов (ЛП) показал, что средние уровни ХС и ТГ сыворотки крови, которые служили критериями отбора, были сопоставимы во всех рандомизированных группах с учетом фенотипа гипердипидемии.

Уровень ХС колебался от 4,98±0,31 до 7,53±0,59 ммоль/л, а уровень ТГ варьировал от 3,36±0,9 до ±1,64 ммоль/л. Во всех группах содержание ХС ЛПВП  варьировало от 0,76±0,23 до 1±0,2 мг/дл.

Результаты проведенных исследований и их обсуждение

В результате проведенного исследования при коррекции IIБ и IV типов ГЛП симвастатином и омакором установлена прогностически значимая степень выраженности гипотриглицеридемического эффекта препаратов, что согласуется с ранее проведенными исследованиями. Так при коррекции симвастатином IV типа ГЛП на протяжении 8 недель  выявлено снижение уровня ТГ на 32,7% (p<0,05), при удлинении терапии до 16 и 24 недель достигнуто уменьшение  уровня ТГ на 33,4% (p<0,05)  и 35,8% (p<0,05) соответственно. Результаты гипотриглицеридемической коррекции IIБ типа ГЛП симвастатином следующие: после 8 недель терапии снижение уровня ТГ составило 23,2% (p<0,05), 16 и 24 недельная терапия позволила увеличить гипотриглицеридемический эффект до 28,2% (p<0,05) и 34,4% (p<0,05).

При терапии больных с IV типом ГЛП омакором на протяжении 8, 16 и 24 недель установлено снижение уровня ТГ на 38,4% (p<0,05), 39,2% (p<0,05), 42% (p<0,05) соответственно. Фармакологическая коррекция IIБ типа ГЛП омакором характеризовалась следующим гипотриглицеридемическим эффектом – после 8 недельной терапии отмечалось снижение уровня ТГ на 35,5% (p<0,05), при увеличении продолжительности курса лечения до 16 и 24 недель установлено снижение уровня ТГ на 35,6% (p<0,05) и 36,4% (p<0,05), что позволило достичь целевого значения ТГ у 35,3% больных.

Полученные изменения при монотерапии симвастатином реализуется за счет ингибирующего влияния на синтез ХС в печени, а также путем ускорения утилизации ХС ЛНП, циркулирующих в крови  через специфические ЛПНП-рецепторы гепатоцитов. При этом может возрастать содержание антиатерогенной фракции ХС ЛВП [12].

Эффективность ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы связывают не только с уменьшением атероматозных отло­жений в сосудах. Статины способны стабилизировать атероматозные бляшки и уменьшать вероятность их разрыва с образованием интрамуральных геморрагии и тромбообразований с последующей окклюзией сосудов и развитием инфарктов миокарда и других сосудистых осложнений [8].

 Реализация эффекта омакора происходит за счет того, что он уменьшает уровень ТГ, ХС ЛПНП и повышает ХС ЛПВП. Иначе говоря, омакор обладает воздействием на липидный обмен. В этом смысле он является уникальным препаратом, отличающим его от всех других гиполипидемических препаратов, в том что он действует как на липидный обмен так и на нарушения ритма, что и было показано в результате исследования.

При фармакотерапии симвастатином у больных ИБС с IV типом ГЛП прогнозировался гипотриглицеридемический эффект не менее 22,5%  у 18,2% больных, а более 25,9% - у 22,7%  больных.

Прогнозирование гипотриглицеридемического эффекта ω-3 ПНЖК у больных ИБС с ГЛП IV типа, показало, что снижение не менее 26,2% достигалось у 18,7% больных, а не менее 37,5% - у 24,7%  больных.

Анализ изменений количества эпизодов наджелудочковых нарушений ритма выявил следующее: после 8 недельного курса терапии ω-3 ПНЖК удалось снизить количество наджелудочковых экстрасистол на 43,9% (p<0,05), эпизодов бигеминии на 63,5% (p<0,05), тригеминии на 83,7% (p<0,05).

Динамика выраженности эпизодов желудочковых нарушений ритма на фоне приема ω-3 ПНЖК характеризовалась тем, что после 8 недельного курса терапии  удалось снизить количество желудочковых экстрасистол на 63,7% (p<0,05) , эпизодов бигеминии – на 80,3% (p<0,05), тригеминии – на 99,1% (p<0,05).

Во время проведения сравнительного анализа эффективности выявлено, что антиаритмический эффект более выражен при воздействии на желудочковую экстрасистолию.

Титрация дозы ω-3 ПНЖК до 4г. в сутки не способствовала усилению антиаритмической активности при 8-недельной фармакотерапии больных ИБС.

Удлинение курса лечения больных ИБС ω-3 ПНЖК до 12-и и 24-х недель привело к усилению антиаритмического влияния как на желудочковую, так и наджелудочковую экстрасистолию. Количество наджелудочковых экстрасистол уменьшилось на 49,9% (p<0,05), желудочковых экстрасистол на 66,4% (p<0,05).

Дальнейшее изучение воздействия ω-3 ПНЖК на выраженность как желудочковой, так и наджелудочковой бигеминии после 12-и недельной и 24 недельной терапии показало усиление антиаритмического влияния. Количество наджелудочковых бигеминий уменьшилось – на 80,7% (p<0,05), желудочковых бигеминий – на 80,3% (p<0,05).

Явления тригеминии были полностью купированы уже к 12 неделе фармакотерапии больных ИБС, в случае как желудочковых, так и нажделудочковых.

Таким образом наличие у омакора значимого гипотриглицеридемического эффекта при коррекции IIБ и IV типа ГЛП в сочетании с антиаритмическим воздействием на выраженность желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии делают его использование целесообразным и фармакоэкономически обоснованным.

Заключение

Фармакотерапия ω-3 полиненасыщенными жирными кислотами в течение 24 недель больных ИБС с различными типами экстрасистолии, способствовала  снижению количества желудочковых экстрастистол на 49,9%, а наджелудочковых – на 66,4% (по результатам Холтеровского мониторирования), что обусловило возможность использования ω-3 полиненасыщенных жирных кислот у больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом на фоне клинически значимой экстрасистолией.

Проведение фармакоэкономического анализа позволило рекомендовать  в лечении больных ИБСс постинфарктным кардиосклерозом на фоне IV типа ГЛП ω-3 ПНЖК (4г/сутки) в тех случаях, когда нарушения липидного обмена у больных ИБС сочетаются с клинически значимой экстрасистолией, а также при невозможности назначения статинов или необходимости усиления гипотриглицеридемического эффекта.