Введение. Одним из самых распространенных вирусов, встречающихся у сексуально активного населения, является вирус папилломы человека (ВПЧ). Статистика показывает, что около 80% женщин инфицируются ВПЧ в течение жизни. Основной пик заболеваемости приходится на начало половой жизни (в 16-20 лет). В течение 24 месяцев от дебюта сексуальной активности около 40% населения подвержены инфицированию. Отказ от барьерных методов контрацепции (хотя и презерватив не дает 100% защиты), курение, заболевания другими инфекциями, передающимися половым путем, делает ВПЧ столь распространенным.

Непосредственное влияние на распространенность вируса оказывают социально - экономические, поведенческие и медико-гигиенические особенности. Отмечается неравномерное распределение по странам – от самой низкой зарегистрированной частоты встречаемости ВПЧ в Испании (5% населения) до средней распространенности в странах Центральной и Южной Америки (около 17-20%). Наибольшая частота заболеваемости папилломавирусной инфекцией наблюдается в Аргентине, Чехии, Гондурасе, Эстонии, Южной Корее и Италии, где инфицированность женщин ВПЧ достигает 40% и более [1].

В Российской Федерации инфицированность ВПЧ в зависимости от региона выявлена у 15-35% женщин, причем этот показатель выше у пациенток, обследованных на инфекции, передающиеся половым путем, - 44,9%. Рядом эпидемиологических наблюдений отмечено, что максимальная распространенность ВПЧ высокого и среднего онкогенного риска приходится на крупные региональные и федеральные центры.

Также широкая распространенность папилломавирусной инфекции среди населения подтверждается высокой частотой заболеваемости аногенитальными бородавками. Согласно данным ВОЗ, количество заболевших варьирует от 160 до 289 человек на 100 000 населения. После начала половой жизни при инфицировании папилломавирусом аногенитальные бородавки развиваются через 2-3 месяца в 90-95% случаев.

Вирус папилломы человека: классификация, особенности строения, взаимодействие с организмом человека

Папилломавирусы – это ДНК-содержащие вирусы, обнаруживаемые у высших позвоночных, общей численностью более 300 тысяч типов. Все семейство Papillomaviridae насчитывает 53 рода, представители только 5 из которых могут поражать человека (alpha-папиломавирусы, betta-папилломавирусы, gamma-папилломавирусы, mupa-папилломавирусы, nupa-папилломавирусы). Всего в группу вирусов папилломы человека включено 27 видов и более 170 типов. Штаммы вируса, в зависимости от способности вызывать неопластическую трансформацию плоского эпителия шейки матки, вульвы, влагалища, а также анального канала, ротовой полости, глотки и гортани, подразделены на группы: низкого риска (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89), умеренного (26, 53, 66) и  высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82) [2].

Вирус не имеет оболочки и представлен двухцепочной кольцевой молекулой ДНК, окруженной белковым капсидом икосаэдрической формы, предохраняющим нуклеиновую кислоту ВПЧ от внешних влияний. Несмотря на это, вирус термостабилен и достаточно устойчив во внешней среде. Геном ВПЧ содержит порядка восьми тысяч пар азотистых оснований и разделен на три отличающихся по функциям зоны: регуляторную – некодирующую область (необходимую для начала репликации), и раннюю и позднюю области, кодирующие соответствующие белки. «Ранние» белки вируса (Е1 – Е7) регулируют размножение вируса, отвечают за сборку вирусных частиц, а также играют значимую клиническую роль, нарушая апоптоз и вызывая онкотрансформацию эпителиального пласта (Е6 и Е7). Экспрессия именно этих генов играет основную роль в персистенции ВПЧ. Белки «позднего региона» (L1 и L2) являются непосредственно строительным материалом для формирования вирусного капсида [3, 4].

Поражение вирусом генитального тракта происходит при микротравматизации зоны трансформации шейки матки. Единичное попадание вируса может привести к его персистенции в организме и развитию доброкачественных заболеваний (бородавки) или дисплазии эпителия в зависимости от штамма. В течение первых 6-12 месяцев может произойти элиминация вируса из организма, но в дальнейшем это практически невозможно из - за наличия механизмов уклонения вируса папилломы от иммунной системы человека. Отсутствие нарушений в иммунной системе при нахождении ВПЧ в организме может вызывать лишь бессимптомный инфекционный процесс, что обусловлено эволюционно отлаженными механизмами взаимодействия вируса и организма-хозяина [5].

При инфицировании экспрессируются ранние гены ВПЧ и начинается репликация вируса, в верхних слоях эпителия экспрессируются поздние гены и собираются дочерние вирусные частицы – вирионы, повторяющие жизненный цикл вируса. ВПЧ находится внутри эпителиальной клетки, что делает его недоступным для воздействия антител. Титр антител в результате естественного инфицирования низкий и иммунный ответ медленный. В месте поражения обнаруживается инфильтрация CD4 ⁺, CD8 ⁺ - лимфоцитов и макрофагов, происходит увеличение выработки провоспалительных цитокинов и индукция нейтрализующих антител. Даже высокий процент Т-клеток в опухолевой ткани при возникновении рака шейки матки не может уничтожить опухоль, что предполагает наличие иммуносупрессивного окружения.

Механизмы уклонения ВПЧ от иммунной системы включают: подавление механизма презентации антигена, устойчивость к цитотоксичности, опосредованной цитотоксическими Т-лимфоцитами, аберрантную экспрессию иммунных факторов, таких как подавление интерферона, повышение уровня интерлейкина - 10 и трансформирующего фактора роста - β1, привлечение иммунных клеток, ингибирующих иммунный ответ, (незрелые дендритные клетки, толерогенные дендритные клетки, Т - регуляторные клетки (T. Reg.), ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ – tumor associated macrophages) и клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC – Myeloid - Derived Suppressor Cells)) [6, 7]. 

Основные виды вакцин против ВПЧ

Возрастающий риск возникновения онкопатологии шейки матки из-за высокой распространенности ВПЧ делает профилактику инфицирования данным вирусом приоритетным направлением в здравоохранении многих стран.  Первичной профилактикой инфицирования ВПЧ, а следовательно, и рака шейки матки, является вакцинация от ВПЧ.  Эффективность вакцин от ВПЧ подтверждена ее включением в национальные программы иммунизации – в 107 странах мира по данным Всемирной организации здравоохранения за 2020 год, в 42 из которых применяется гендерно - нейтральный подход [8].

Около 70% случаев рака шейки матки вызваны 16 и 18 типами ВПЧ. Именно поэтому вакцины разрабатываются для профилактики в первую очередь этих штаммов.

Вакцина для профилактики ВПЧ 16-ого и 18-ого типов разработана на основе рекомбинантной вирусоподобной частицы, стимулирующей выработки нейтрализующих ВПЧ-антител, которая была изобретена и синтезирована австралийскими учеными. Коммерческое производство вирусоподобных частиц ВПЧ (virus - like particles, VLP) основано на экспрессии основного капсидного белка L1 в клетках дрожжей или насекомых [9]. VLP cходны с природными вирионами ВПЧ и способны индуцировать выработку антител [10]. Сывороточные антитела против L1 могут перемещаться к слизистой оболочке (шейки матки или другим участкам), где новая инфекция ВПЧ нейтрализуется. Профилактические вакцины против ВПЧ могут также индуцировать специфические В-лимфоциты памяти, которые играют роль в долгосрочном гуморальном иммунитете [11].

Вакцина Гардасил является четырехвалентной и, помимо высокоонкогенных 16 и 18 типов, дополнительно действует на ВПЧ 6 и 11 типа, которые в 90% случаев являются причиной образования генитальных кондилом [12]. Вакцина производится из рекомбинантных белков на основе пекарских дрожжей, формирующих в дальнейшем вирусоподобные частицы. Также в своем составе она содержит алюминиевый адъювантный компонент, стимулирующий выработку гамма - интерферона, а также Т-клеточный иммунный ответ на белок L1 – основной структурный белок капсида вируса папилломы человека. Используется для вакцинации девочек и женщин от 9 до 45 лет, а также мальчиков и мужчин в возрасте от 9 до 26 лет. Введение осуществляется внутримышечно в дозе 0,5 мл в дельтовидную мышцу или верхненаружную поверхность средней трети бедра.

Рекомбинантная двухвалентная вакцина Церварикс разработана для профилактики инфицирования 16 и 18 штаммами ВПЧ. Она производится на основе клеточной культуры капустной белянки (Trichoplusia ni), в которую введен рекомбинантный бакуловирус. В результате полученные протеины L1 очищаются, фильтруются и собираются в вирусоподобные частицы, воспроизводящие структуру настоящего вируса. Таким образом, вирусоподобные частицы мимикрируют под структуру капсида вириона. В основе вакцины находится адъювант - 3-о-дезацил-4'-монофосфорил липид А и алюминия гидроксид для усиления иммунного ответа. Данная вакцина, согласно инструкции, подходит для девочек и женщин от 10 до 25 лет. Схема вакцинации выбирается в зависимости от возраста: у детей от 9 до 14 лет проводят вакцинацию двумя дозами в 0 и 6 месяцев; у подростков и взрослых (с 15 лет и старше) рекомендована стандартная схема из трех доз в 0 - 1 - 6 месяцев.

С 2014 года разрешена к использованию FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю за продуктами и лекарствами в составе Министерства здравоохранения и социальных служб США) девятивалентная вакцина Гардасил - 9, профилактирующая инфицирование ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58 типов. В основе также использованы рекомбинантные протеины L1, дающие основу для вирусоподобной частицы. Вакцина разрешена к применению девочкам и женщинам от 9 до 26 лет, мальчикам от 9 до 15 лет. Так же, как и для других вакцин, вакцинация возможна по трехдозной (0 - 2 - 6 месяцев) или двухдозной схеме (0 - 6 месяцев). В России данная вакцина не зарегистрирована. У беременных женщин применение вакцин не рекомендуется, тогда как период лактации не является противопоказанием для вакцинации.

Вакцины против ВПЧ 16 и 18 типов снижают заболеваемость не только инвазивным раком шейки матки на 66%, а также раком ануса (на 79% случаев), орофарингеальным раком (на 60% случаев), раком влагалища (на 55% случаев), раком полового члена (на 48% случаев) и раком вульвы (на 49% случаев). Профилактика еще 5 типов ВПЧ высокого онкогенного риска (31, 33, 45, 52, 58) может снизить заболеваемость перечисленными выше формами рака дополнительно на 4,2%-18,3% [13].

Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP - Advisory Committee on Immunization Practices) рекомендует плановую иммунизацию против ВПЧ в возрасте 11 или 12 лет, вакцинация может проводиться с 9 лет. В июне 2019 года ACIP рекомендовал вакцинацию против ВПЧ всем лицам в возрасте до 26 лет дважды [14]. В декабре 2019 года были опубликованы данные об альтернативных схемах введения вакцины в качестве 1 дозы для предотвращения персистирующей инфекции [15].

Эффективность вакцинации против ВПЧ

Эффективность и безопасность вакцинации были исследованы крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями.

Самый быстрый видимый эффект наблюдается в профилактике аногенитальных кондилом. В Канаде заболеваемость снизилась на 45% в течение 10 лет применения программы вакцинации. В 2019 году получены результаты метаанализа, обобщившего исследования о распространенности ВПЧ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний, где также рассматриваются результаты иммунизации против папилломавирусной инфекции в 14 развитых странах, в которых она была начата не менее 5 лет назад. Полученные данные свидетельствуют о том, что в целом распространенность остроконечных кондилом у женщин снизилась на 67% в возрастной группе 15-19 лет, на 54% – в группе женщин 20-24 лет и на 31% – в возрастной группе 25-29 лет [16-19]. Кроме этого, дополнительно зафиксирован положительный популяционный эффект у мужчин соответствующих возрастных категорий [20].

В Австралии – одной из первых стран, где была внедрена вакцина против ВПЧ, заболеваемость раком шейки матки снизилась практически в 3 раза.

Первое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эффективности четырехвалентной вакцины – FUTURE I (Females United to Unilaterally Reduce Endo / Ectocervical Disease I). Для этой работы в 62 исследовательских центрах из 16 стран мира было набрано 5455 женщин в возрасте от 16 до 24 лет. Эти пациентки были рандомизированы на 2 группы - женщины, которых вакцинировали, и контрольная группа, получавшая плацебо. Вакцинация проходила по схеме: день 1 – месяц 2 – месяц 6. В каждой из групп были выделены подгруппы пациенток, инфицированных ВПЧ до начала исследования. Для оценки эффективности авторы рассматривали 2 основных критерия: частоту развития аногенитальных бородавок, рака и неоплазии вульвы и влагалища и частоту развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN 1–3) и рака in situ. Согласно полученным данным, эффективность вакцины у пациенток, ранее не инфицированных ВПЧ, составила 100% как в отношении диспластических изменений шейки матки, так и в отношении аногенитальных поражений. У пациенток с изначально ВПЧ - положительным статусом вакцинация в отношении вульварных и перианальных поражений эффективна на 73% (95% ДИ от 58 до 83), цервикальных неоплазий – на 55% (95% ДИ, от 40 до 66) [21].

FUTURE II (Females United to Unilaterally Reduce Endo / Ectocervical Disease II) также является двойным слепым плацебо - контролируемым исследованием. Учеными оценивалась эффективность профилактики четырехвалентной вакциной неоплазий шейки матки, вызванных ВПЧ 16 и 18 типов.  Двенадцать тысяч женщин были случайным образом выделены в 2 группы: основная, где пациентки были вакцинированы четырехвалентной вакциной по трехдозной схеме, и группа контроля, в которой женщины получили плацебо. В первой группе были сформированы 2 когорты: А, куда вошли ВПЧ-наивные пациентки, и В, включившую инфицированных вирусом женщин. В когорте А вакцинация предотвратила 98% новообразований шейки матки, вызываемых 16 и 18 типами ВПЧ: в основной группе зарегистрирован 1 случай цервикальной неоплазии, а в группе контроля – 42 случая. Профилактический эффект в группе пациенток с изначальным ВПЧ положительным статусом был меньше: были предотвращены 44% (95%, ДИ 26–58) диспластических изменений шейки матки. Среди вакцинированных женщин было выявлено 83 случая, а в группе плацебо – 148 случаев изучаемого патологического состояния [22, 23].

В 2019 году был опубликован Кокрейновский системный обзор по данным до 27 сентября 2018 года «Сравнение различных типов вакцин против вируса папилломы человека (ВПЧ) и схем дозирования для профилактики заболеваний, связанных с ВПЧ, у женщин и мужчин», в котором суммированы результаты проведенных по всему миру 20 рандомизированных контролируемых исследований с участием 31 940 человек [24]. О защите от цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN2 +) независимо от типа ВПЧ сообщалось в пяти исследованиях. Вакцинация тремя дозами снизила риск CIN2 + в среднем на 60%, аналогичный эффект получен от вакцинации одной дозой двухвалентной вакцины. Разные результаты при защите от CIN3 + независимо от типа ВПЧ показали вакцины: двухвалентная снижает риск среди молодых женщин (от 16 до 26 лет) в большей степени в сравнении с четырехвалентной [25].

Вторичная профилактика рака шейки матки

Использование вакцины в развивающихся странах ограничено ввиду высокой стоимости и сложности внедрения в программы вакцинации. Поэтому, помимо вакцинации огромную роль в профилактике рака играет диагностика, а точнее скрининговые программы. Скрининг, основанный на определении ДНК ВПЧ и используемый в качестве основного в ряде стран, показал большую эффективность в сравнении со скрининговой программой, основанной на цитологическом исследовании [26, 27, 28]. Так ретроспективный анализ результативности подходов к вторичной профилактике рака шейки матки продемонстрировал следующее: отсутствие скрининга привело к 8,34 летальным исходам на 1000 женщин, применение цитологического скрининга каждые 3 года – 0,76 на 1000 женщин, первичное тестирование на ВПЧ высокого канцерогенного риска (High Risk – HR) или совместное тестирование каждые 5 лет, начиная с возраста 30 лет – 0,29 и 0,30 смертей от рака шейки матки на 1000 женщин соответственно. Не стоит забывать, что вакцинация должна проходить параллельно с цервикальным скринингом и не может его заменить [29].

Наличие профилактических вакцин не решает проблему отсутствия лицензированных терапевтических. Идеальной мишенью для терапевтических вакцин (так же, как и для иммунокомпетентных клеток) против ВПЧ и ассоциированных с ним поражений являются онкопротеины ВПЧ Е6 и Е7, принимающие непосредственное участие в малигнизации [30, 31, 32]. На раннем этапе ген Е2 выполняет функцию супрессора транскрипции онкогенов Е6 и Е7. Позже происходит активация экспрессии вирусных онкогенов, возникают очаги трансформации и образуются цервикальные интраэпителиальные неоплазии (последовательно: слабой, умеренной и тяжелой степени) (CIN I, CIN II, CIN III, соответственно). И идеальная терапевтическая вакцина должна воздействовать также и на экспрессию белков Е1 и Е2, способствуя индукции специфических T-клеток типа 1 и цитотоксических лимфоцитов, действие которых направлено на уничтожение инфицированных и злокачественных клеток [33]. Но на данный момент эти вакцины находятся на экспериментальной стадии.

Безопасность вакцин против ВПЧ

Несмотря на доказанную эффективность вакцин от ВПЧ, вопросы безопасности вакцинации до сих пор остаются дискутабельными, что не имеет под собой оснований. Первые программы иммунизации стартовали еще 14 лет назад и накоплен значимый опыт применения вакцин. Разумеется, риск возникновения нежелательных поствакцинальных явлений является важным аспектом использования иммунопрепарата, в связи с чем данному вопросу было уделено особое внимание. В ходе клинических испытаний все нежелательные явления были зафиксированы, связь их с вакцинацией была проанализирована. К наиболее часто встречаемым побочным поствакцинальным эффектам относятся: головокружение, обмороки, суставные боли, гастроинтестинальные симптомы, лихорадка, зуд, сыпь на коже. При применении четырехвалентной вакцины отмечены такие местные реакции, как боль, отек, гиперемия, а также зуд и формирование гематомы. Самым распространенным нежелательным явлением при использовании двухвалентной вакцины являлась головная боль. Следующими по частоте являлись повышение температуры тела, тошнота, головокружение, а также боль и отек в месте инъекции. Тем не менее существует разница в выраженности болезненности в месте введения четырехвалентной и двухвалентной вакцины: она составила 24% и 6,9% соответственно. За время использования вакцин в течение 12 лет в Италии не было выявлено новых побочных явлений [34, 35, 36]. Все используемые в настоящее время вакцины – Gardasil 9, Gardasil, и Cervarix, до лицензирования FDA прошли через длительные рандомизированные слепые плацебо-контролируемые исследования. В постлицензионный период безопасность этих вакцин была подтверждена при рутинном применении [37, 38, 39].

Экономическая оценка вакцинации против ВПЧ

Группой Отечественных авторов была проведена оценка экономической целесообразности вакцинации в нашей стане. Опираясь на сведения, опубликованные научно – исследовательским институтом онкологии имени П.А. Герцена за 2016 год (показатели заболеваемости, смертности), были проанализированы прямые (связанные с лечением) и непрямые (временная нетрудоспособность, число нерожденных детей) экономические затраты страны на борьбу с ВПЧ – инфекций: прямой ущерб составил 1,916 млрд. рублей, непрямой – 61,705 млрд. рублей в год. За год по вине ВПЧ страна не получает 1575 детей. Методом математического моделирования была оценена выгода использования первичной профилактики: при условии охвата вакцинацией 70% девочек экономические потери можно сократить на 41,729 миллиардов. А если считать в человеческих жизнях, то 4841 женщины в год останутся живы, родятся 1100 детей. При этом затраты на 1 законченный случай вакцинации составляет всего 13 327 рублей [40].

Заключение. Полученные данные подтверждают эффективность вакцинации против вируса папилломы человека и диктуют необходимость увеличения охвата первичной профилактикой населения России. Организованная в Российской Федерации система школьной вакцинации наиболее благоприятна для первичной профилактики папилломавирусной инфекции, что было показано на примере других стран (Австралия). По прогнозам, использование вакцины в нашей стране на государственном уровне продемонстрирует клиническую и экономическую целесообразность в ближайшие годы от начала применения.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.