Введение. Определение остеопороза впервые было дано Международным консенсусом в 1993 году как системное метаболическое заболевание скелета, основными признаками которого являются низкая костная масса и нарушение ее микроархитектоники, что приводит к хрупкости костей, которая проявляется переломами при незначительной травме [1]. Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Т-критерий минеральной плотности костной ткани (МПКТ) 2,5 стандартных отклонений (СО) или менее указывает на остеопороз, тогда как остеопения определяется при значениях в диапазоне от -1 до -2,49 [2].

Скелет человека обновляется каждые 10 лет посредством процесса, называемого ремоделированием, при котором старая кость заменяется новой. Это происходит в локусах ремоделирования, где при четко определенных временных и пространственно-связанных событиях сначала стимулируются остеокласты (ОК) для повторной резорбции части минерализованной кости, с последующим апоптозом. Остеобласты (ОБ), в свою очередь, появляются для создания и минерализации новой костной ткани. В скелете молодого взрослого человека существует количественный баланс между количеством костеобразования и резорбцией. При моделировании кости, в отличие от ремоделирования, резорбция и костеобразование не связаны во времени или в пространстве. Этот процесс важен для роста и развития костной ткани, происходит после механического напряжения и направлен на формирование костей и оптимизацию их формы и структуры. Каждое событие, которое способно уменьшить костеобразование или увеличить резорбцию, может снизить МПКТ [3].

Связанные с остеопорозом переломы все чаще встречаются у женщин после 55 лет, а также у мужчин после 65 лет, что указывает на негативное влияние старения на метаболизм костной ткани. Старение влияет на баланс ремоделирования в зависимости от пола. У женщин это связано с усилением костной резорбции, а у мужчин - с уменьшением костеобразования и интенсивности метаболизма костной ткани [4]. Влияние гормонов на метаболизм ОБ и ОК не ограничивается только половыми гормонами, как показывают доклинические исследования, ряд других гормонов, уровень которых варьирует с возрастом, также способны влиять на него.

Цель исследования. Целью данного обзора является изучение вклада эндокринной системы в развитие остеопороза у лиц пожилого и старческого возраста.

Материалы и методы исследования. Проведен анализ литературных данных по поисковым словам – остеопороз, минеральная плотность костной ткани, ФСГ, эстрогены, тестостерон, кортизол, витамин D, IGF1 за 1998-2020 года в компьютерных базах данных: PubMed, Scopus, Medical-Science, Elibrary, Web of Science, Ceeol.

Результаты и их обсуждение

1. Доклинические данные

Равновесие между резорбцией костной ткани и костеобразованием во время ремоделирования обусловлено сбалансированной активностью ОК и ОБ. Этот баланс, в основном, регулируется активатором рецепторов ядерного фактора -KB-лиганд (RANKL)/RANK (его рецептор)/остеопротегерин (OPG) (запускающий остеокластогенез) и Wnt/β-катенином (запускающим остеобластогенез). Также было признано, что некоторые цитокины играют роль в таком балансе, поскольку провоспалительные (например, IL-1, IL-6, TNFα), высвобождаемые ОБ и Т-клетками, могут ускорять резорбцию костной ткани. Было обнаружено, что гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды (ГК), половые гормоны, гонадотропины, паратиреоидный гормон (ПТГ), витамин D и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) модулируют пути RANKL / RANK / OPG, Wnt / β-catenin или высвобождение цитокинов [5].

1.1. Гормоны щитовидной железы и тиреотропный гормон

Тиреотоксикоз связан с потерей костной массы. Это было впервые обнаружено в исследованиях in vitro, показавших влияние гормонов щитовидной железы (T3 и T4) на резорбцию и костеобразование [6]. Однако ремоделирование кости не страдает у мышей с отсутствием рецепторов к гормонам щитовидной железы (TR) α1/β, что указывает на то, что гормоны щитовидной железы не могут напрямую влиять на метаболизм костной ткани. Рецептор тиретропного гормона (TТГ) (TТГR) экспрессируется в предшественниках ОК и ОБ. Снижение экспрессии TТГR на 50% вызывает остеопороз и очаговый остеосклероз у эутиреоидных нулевых мышей. Кроме того, было обнаружено, что TТГ препятствует образованию и выживанию ОК, действуя на передачу сигналов JNC/c-jun и NFkB, запускаемых RANKL и TNFα, как показывают данные культур ОК или ОБ, инкубированных с рекомбинантным человеческим ТТГ. Он также ингибирует дифференцировку ОК, подавляя передачу сигналов Wnt и VEGF. Эти данные подтверждают гипотезу о прямом влиянии ТТГ на метаболизм костной ткани. В частности, ТТГ непосредственно снижает ремоделирование кости, воздействуя как на образование и выживание ОК, так и на дифференцировку ОБ [3, 7].

1.2. Глюкокортикоиды и адренокортикотропный гормон

ГК влияют на метаболизм костной ткани, главным образом воздействуя на ОБ, так как метаболизм ОК, по-видимому, не зависит от их влияния. Соответственно, было предположено, что ингибирование костеобразования является основной причиной глюкокортикоид-индуцированного остеопороза. Исследование in vitro показало, что дексаметазон ингибировал остеогенез и экспрессию остеогенных белков (щелочной фосфатазы (ALT) и остеокальцина (OCN)) путем подавления фосфорилирования пути PI3K/Akt [8]. ГК могут снизить созревание ОБ, продолжительность их жизни и активное функционирование. Кроме того, ГК могут вызывать остеонекроз или аваскулярный некроз, вызывая апоптоз ОБ, уменьшая костную массу, приток крови к кости и гидратацию. Иммуногистохимическая оценка показала, что остеоциты, которые являются окончательно дифференцированными ОБ, также подвергаются аутофагии или апоптозу после воздействия ГК [9].

Наоборот, адренокортикотропный гормон (АКТГ), как было показано, оказывает защитное действие против глюкокортикоид-индуцированного остеонекроза [9]. Tourkova I.L. et al. (2017) оценили возможность инкубации с АКТГ влиять на дифференцировку ОБ человека. Воздействие АКТГ приводило к усилению остеогенеза за счет ускорения экспрессии специфичных для кости генов (например, коллагена I, бигликана, рецептора витамина D и TGF-β) [10]. Подобные результаты были также подтверждены в другом исследовании [11].

1.3. Половые гормоны и гонадотропины

Эстрогены издавна считались ингибиторами резорбции костной ткани, препятствующими дифференцировке ОК [12, 13]. Доказательства in vitro подтверждают модулирующую роль эстрогенов в высвобождении воспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFα) из ОБ и Т-клеток. Они также могут препятствовать дифференцировке ОК, воздействуя на их предшественников [4]. Основные молекулярные механизмы данного действия не совсем ясны, тем не менее, они отрабатываются на моделях мышей со специфической делецией рецептора эстрогена (ER) в отдельных костных клетках. Действительно, селективный нокаут ERα в ОК у самок мышей (но не у самцов) вызывает остеопороз, подобный постменопаузе. Эстрогены, по-видимому, напрямую регулируют продолжительность жизни ОК с помощью системы Fas/FasL. Сходным образом, делеция ERα в предшественниках ОБ приводит к снижению прироста периостальной кости, массы кортикальной кости. Считается, что это является результатом эстрогензависимого усиления пути Wnt/β-catenin, что, в свою очередь, приводит к пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников ОБ. Кроме того, система OPG/RANKL, видимо, является одним из медиаторов ERα-нисходящего пути [14].

Андрогены могут влиять на метаболизм костной ткани либо напрямую, связывая их специфический рецептор (AR), либо косвенно, воздействуя на ER после их ароматизации. AR был идентифицирован в культивируемых ОБ плода человека, где он способствует пролиферации и дифференцировке клеток путем ингибирования их апоптоза с помощью IL-1β и опосредованных FGF эффектов. Андрогены также, по-видимому, косвенно подавляют пролиферацию ОК, поскольку гипогонадизм, обусловленный орхиэктомией, приводит к пролиферации остеоцитов. Действительно, гипотестостеронемия повышает секрецию RANKL предшественниками ОБ, что, в свою очередь, стимулирует пролиферацию ОК [15].

Есть данные о потере костной массы у мышей с овариэктомией, но не у мышей, подвергающихся овариэктомии плюс гипофизэктомии. Эти наблюдения привели к предположению о возможной роли фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в метаболизме костной ткани. У мышей с овариэктомией, нокаутированных по рецепторам ФСГ (ФСГR) и нокаутом ФСГβ, не происходит потери костной массы, что позволяет предположить, что путь ФСГ/ФСГR участвует в патогенезе остеопороза. Эксперименты in-vitro показали, что ФСГ стимулирует ОК с помощью Gi2-сцепленного ФСГR, запускает пути MEK / Erk, NFkB и Akt, усиливая остеокластогенез и резорбцию костной ткани [16]. Пептидное поликлональное антитело длиной 13 аминокислот, способное селективно связывать и ингибировать субъединицу ФСГβ, использовали в исследованиях на животных для изучения возможной роли ФСГ в профилактике остеопороза. Ингибирование эффекта ФСГ успешно препятствовало образованию остеокластов in vitro. При введении мышам, подвергшимся овариэктомии, антитело против ФСГβ значительно ослабляло потерю костной массы, стимулируя образование костной ткани и ингибируя резорбцию [17]. Необходимо дальнейшее изучение этих результатов в клинической практике для создания нового антиостеопоротического препарата.

Имеются скудные данные о влиянии лютеинизирующего гормона (ЛГ) на метаболизм костной ткани. ЛГ -рецепторы (ЛГR) экспрессируются в ОБ. В отличие от ФСГ, мыши, нокаутированные по ЛГR, имеют меньшую костную массу по сравнению с животными дикого типа, что, по-видимому, является вторичным по отношению к подавленной продукции гонадных стероидов [18].

1.4. Паратиреоидный гормон и витамин D

Гормон паращитовидной железы (ПТГ) оказывает существенное влияние на метаболизм костной ткани, вызывая как резорбцию кости, так и ее образование, в зависимости от того, какие типы клеток активированы, и от временного характера активации. Стимулируя экспрессию RANKL и RANK и ингибируя секрецию OPG, он усиливает остеокластогенез и резорбцию кости, в основном способствуя потере кортикальной костной ткани [3, 4].

Витамин D играет остеопротективную роль, воздействуя, главным образом, на ОБ. Кроме того, известно, что рецептор витамина D экспрессируется как в остеоцитах, так и в ОБ. В связи с этим, введение витамина D способствует увеличению костной массы, подавляя резорбцию костной ткани. Действительно, условное нокаутирование этого рецептора в ОБ блокирует действие витамина D. Также было обнаружено, что повышенные уровни витамина D улучшают формирование костной ткани, вызывая дифференцировку ОБ [19].

1.5. Инсулиноподобный фактор роста 1

ОБ экспрессируют рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) (IGF1R), активация которого усиливает остеобластогенез путем запуска пути PI3K/Akt. Соответственно, стимуляция IGF1R в пре-остеобластах стимулирует синтез коллагена I типа и экспрессию остеогенного белка (ALT и OCN) in vitro. Точно так же данные in vivo показали, что IGF1 также играет роль в отложении костного матрикса. Эксперименты ex-vivo на ОК показывают, что IGF1 усиливает их активность и резорбцию костной ткани. Инактивация оси IGF в остеоцитах нарушает морфологию кортикальной кости и указывает на роль гормона в формировании периостальной кости. Таким образом, IGF1 влияет на костную ткань, воздействуя на ОБ, остеоциты и ОК. В целом, остеопротективная роль была доказана, в связи с обнаружением низких уровней IGF1 при потере костной массы [20, 21].

2. Гормональные изменения у лиц пожилого и старческого возраста

2.1. Гормоны щитовидной железы и тиреотропный гормон

Последние данные свидетельствуют о том, что уровни ТТГ в сыворотке крови возрастают у пожилых людей. Масштабное американское исследование National Healthand Nutritional Examination Survey III (NHANES) показало, что сывороточные уровни ТТГ и антител к пероксидазе щитовидной железы (TPOAb) и тиреоглобулину (TgAb) увеличивается с возрастом как у мужчин, так и у женщин [22]. Кроме того, оба исследования Cardiovascular Health Study (CVHS All Stars Surveys) и Busselton выявили значительное повышение уровней ТТГ с возрастом при незначительном или нулевом изменении уровней свободного T4 в течение 13-летнего периода наблюдения [23, 24].

Поскольку концентрация ТТГ в крови увеличивается с возрастом, необходима переоценка распространенности субклинического гипотиреоза у лиц пожилого и старческого возраста. Действительно, эталонные диапазоны для ТТГ и гормонов щитовидной железы получены в основном на популяции более молодого населения, а возрастные диапазоны не используются в обычной клинической практике. Обнаружено, что при использовании единого эталонного диапазона ТТГ во всех возрастных группах в исследовании NHANES, субклинический гипотиреоз был выявлен у 70% пожилых людей, что может привести к неправильной терапии [25]. Точные механизмы, лежащие в основе изменения функции щитовидной железы у пожилых людей, не совсем ясны. Биологическая активность ТТГ может снижаться с возрастом, возможно, вследствие изменений гликозилирования ТТГ или связанного с возрастом снижения чувствительности щитовидной железы к ТТГ [3, 4]. Тем не менее, в связи с остеопротективным эффектом ТТГ следует избегать его подавления с помощью L-тироксина для лечения субклинического гипотиреоза и узлов щитовидной железы у лиц пожилого и старческого возраста [26].

Исследование NHANES показало распространенность субклинического и явного гипертиреоза в популяции – 1,3%. Это же исследование обнаружило явное увеличение распространенности гипертиреоза в возрастной группе старше 70 лет – 4-7% [22]. Это может быть связано с тем, что при старении в районах с дефицитом йода увеличивается количество автономно функционирующих узлов щитовидной железы. Следовательно, распространенность дисфункции щитовидной железы (несколько повышенный или сниженный ТТГ), увеличивается у лиц пожилого и старческого возраста. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для определения являются ли эти изменения частью здорового старения или биомаркером основного заболевания [3].

2.2. Глюкокортикоиды

Ряд изменений происходят в деятельности надпочечников во время старения: увеличивается секреция ГК и снижается продукция андрогенов и альдостерона надпочечниками. Изменяется и циркадный ритм секреции: более низкий утренний пик и повышенный вечерний и ночной уровни. Кроме того, наблюдается снижение отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA), которая может быть связана с несколькими факторами, такими как сосудистые компоненты, снижение количества рецепторов глюкокортикоидов в головном мозге, изменение клиренса кортизола в гематоэнцефалическом барьере или в спинномозговой жидкости CМЖ [27].

2.3. Половые гормоны и гонадотропины

Широко признано, что у женщин эстрогены сыворотки крови падают, а гонадотропины быстро повышаются после менопаузы в результате первичной недостаточности яичников. Аналогичным образом, уровни половых гормонов у мужчин снижаются при старении. Известно, что у мужчин ежегодно происходит снижение уровней тестостерона примерно на 1-2%. Циркулирующий тестостерон связан высоким сродством с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и альбумином, и только 0,5–3% остается свободным, представляя биологически активную фракцию. Концентрация ГСПГ увеличивается с возрастом, что означает, что концентрация свободного тестостерона уменьшается [13, 28]. Исследование, проведенное Decaroli M.C. et al (2017), показало, что уровень общего тестостерона в сыворотке крови снижается на 2,7%, в то время как ГСПГ увеличивается на 2,7% у мужчин в возрасте 55-68 лет [29].

Сочетание симптомов низкого тестостерона и гипогонадизма у пожилых мужчин определяется как «гипогонадизм с поздним началом» (LOH). Европейское исследование мужского старения (EMAS) определило строгие критерии для диагностики LOH. Они включают в себя одновременное присутствие низкого уровня тестостерона в сыворотке крови (общий <11 нмоль/л и свободный <220 пмоль/л), что должно быть подтверждено как минимум дважды, и три половых симптома (эректильная дисфункция, снижение утренней эрекции и снижение сексуальных мыслей). Таким образом, когда используются только биохимические критерии (т.е. уровень тестостерона ниже нижнего предела референтного диапазона молодых мужчин), распространенность гипогонадизма выше. Согласно строгим критериям EMAS, распространенность LOH составляет около 2% среди мужчин в возрасте 40-80 лет [30].

Кроме того, показано увеличение как ЛГ, так и ФСГ, на 1,1% и 3,5% в год соответственно, подтверждая, таким образом, первичную природу LOH [3]. Соответственно, общее количество клеток Сертоли и Лейдига уменьшается примерно до половины числа, наблюдаемого в яичке молодого человека. Однако и ожирение, и хронические заболевания (например, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, сердечно-сосудистые и хронические обструктивные заболевания легких) играют важную роль в снижении секреции тестостерона при старении [3]. Ожирение как причина низкого тестостерона у пожилых людей встречается чаще. EMAS показал, что 73% пациентов с LOH имеют ожирение или избыточный вес [30]. Эта форма гипогонадизма характеризуется низким тестостероном с низким или субнормальным уровнем ЛГ в сыворотке (вторичный гипогонадизм).

В последние годы возрос интерес к роли ФСГ в метаболизме костной ткани. Как показывают доклинические данные, ФСГ усиливает остеокластогенез и способствует потере костной массы. Поэтому повышение уровня ФСГ, наблюдаемое у женщин в постменопаузе, играет большую роль в патогенезе остеопороза [4]. Соответственно, генотип AA rs6166 ФСГR, кодирующий более чувствительный ФСГR, связан с более низкой костной плотностью, независимо от уровня циркулирующего эстрогена [31]. Таким образом, генотип rs6166 ФСГR может быть выбран в качестве диагностического инструмента для стратификации риска развития остеопороза у женского пола. Роль этого полиморфизма при остеопорозе у мужчин требует более глубокого изучения.

Увеличение ФСГ также характерно для пожилых мужчин. Ряд исследований, проведенных у мужчин старшего возраста, выявили отрицательную связь ФСГ с МПКТ в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и бедре независимо от уровня тестостерона, что подтверждает отрицательное влияние ФСГ на костную плотность [32].

Разработанное поликлональное антитело с FSHR-связывающей способностью β-субъединицы ФСГ мыши имеет перспективу дальнейшего исследования для разработки антиостеопоротического препарата [17].

2.4. Паратиреоидный гормон и витамин D

Установлено, что частота первичного и вторичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом. Первичный гиперпаратиреоз (ПГП) возрастает до 5:1 после 75 лет. В большинстве случаев ПГП вызывается одной аденомой околощитовидной железы (75–85%), тогда как в 15–20% случаев гиперплазия поражает более одной околощитовидной железы. Вторичный гиперпаратиреоз часто встречается как из-за высокой распространенности дефицита витамина D, так и из-за снижения функции почек. Действительно, снижение абсорбции кальция из-за дефицита витамина D приводит к увеличению секреции ПТГ для поддержания гомеостаза макроэлемента [33].

Витамин D, в основном, вырабатывается в коже благодаря воздействию солнечного ультрафиолета на 7-дегидрохолестерин. Затем для активации требуется два гидроксилирования. Первое происходит в печени с помощью 25-гидроксилазы (CYP2R1) с продукцией 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), который обычно считается лучшим маркером статуса витамина D, второе - в почках с помощью 1-альфа-гидроксилазы (CYP27B1) до 1,25 дигидроксивитамина D (1,25 (OH) 2D). Дефицит витамина D является распространенным явлением среди лиц пожилого и старческого возраста. Многие факторы влияют на выработку и активность витамина D при старении. Прежде всего, пожилые люди проводят меньше времени на свежем воздухе, особенно если они проживают в социальных учреждениях. Кроме того, кожная способность вырабатывать витамин D у пожилых людей, по оценкам, составляет около 25% от возраста 20-30 лет, при воздействии такого же количества солнечного света. Это снижение, по-видимому, связано со снижением концентрации 7-дегидрохолестерина в коже [34]. Дефицит витамина D может способствовать снижению всасывания кальция. Действительно, кишечная абсорбция кальция уменьшается с возрастом, и развитие кишечной резистентности к 1,25(OH)₂D может способствовать снижению абсорбции этого макроэлемента. Кроме того, почечная функция снижается при старении, и это сопровождается нарушением гидроксилирования от 25(OH)D до 1,25(OH)₂D3 [35, 36]. Одновременно со снижением почечной продукции 1,25(ОН)₂D наблюдается также возрастное снижение количества почечного рецептора витамина D (VDR) и эпителиальных кальциевых (Ca²⁺) каналов, экспрессии TRPV5, что снижает эффективность реабсорбции кальция почками [37].

2.5. Инсулиноподобный фактор роста 1

Давно известно, что сывороточный IGF1 снижается с возрастом [21]. Ряд клинических исследований связывают снижение IGF1 у пожилых людей с низкой МПКТ. Так, исследование Framingham Osteoporosis, проведенное у мужчин и женщин в возрасте 72–74 лет, показало, что высокие уровни IGF1 ассоциированы с большей МПКТ у пожилых женщин [38]. Кроме того, низкие уровни IGF1 коррелируют с повышенным риском переломов [39]. Другие исследования не подтверждают эти данные [20].

Однако следует учитывать, что помимо гормональных изменений, некоторые другие факторы также могут влиять на метаболизм костной ткани при старении. Так, было показано, что хроническое воспаление, сопровождающее старение, способствует потере костной массы [40], повышенный уровень интерлейкина-31, провоспалительного цитокина, у женщин в постменопаузе ассоциируется с низкой костной плотностью [41].

Заключение. Таким образом, с возрастом повышение уровня ТТГ играет остеопротективную роль, снижение уровней эстрогена, тестостерона, IGF1 и витамина D и повышение уровней кортизола, паратиреоидного гормона и ФСГ способствуют потере костной массы у лиц пожилого и старческого возраста. Необходима комплексная оценка гормонального профиля у лиц пожилого и старческого возраста для выявления причины остеопороза и формирования индивидуальной программы лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий. Кроме того, в настоящее время есть все предпосылки для разработки новых диагностических и терапевтических вмешательств для коррекции остеопороза.