Введение. Первые упоминания в литературных источниках о патологии, ассоциированной с белком тау датированы 1945 годом. За последние 25 лет с 1996 по 2021 годы количество научных трудов посвященной изучению тау-протеинопатии увеличилось в 4 раза (Рис. 1).

Параллельно с этим, учеными начал активно использоваться термин «амилоидные бляшки». С последних десятилетий 20 века по настоящий момент наблюдается высокий и возрастающий интерес ученых разных стран к патологиям, связанным с нарушения естественного расщепления трансмембранного белка предшественника амилоида (АРР) (Рис. 2).

Тау-белок – это белок, находящийся в нейронах центральной нервной системы и связанный с их микротрубочками. Впервые он был описан Вайнгартеном и его командой в 1975 году. Одной из основных функций тау является модулирование стабильности аксональных микротрубочек.

Сегодня известно, что ассоциированный с микротрубочками белок тау (tau) является важным компонентом цитоскелета аксонов нейронов центральной нервной системы [1]. Патологическое накопление тау-белка, связанного с микротрубочками, в виде нейрофибриллярных клубков и парных спиральных нитей в нейронах и глии приводит к гибели клеток головного мозга.

Нарушения экспрессии гена кодирующего белок тау (MAPT), а также изменения в первичной структуре и пострансляционные модификации этого белка приводят к нарушению его конформации, изменению физико-химических свойств и существенно повышают присущую тау склонность к агрегации, что со временем приводит к накоплению в клетках нервной системы, в первую очередь в нейронах, патогенных продуктов агрегации и образованию патологических включений амилоидного типа. Патологический процесс, связанный с патогенной агрегацией тау, получил название таупатии, и этот же термин часто используют для обозначения группы нейродегенеративных заболеваний, важным патогенетическим компонентом которых является агрегация тау [2, 3].

Еще одним молекулярным механизмом таупатии может служить описанный недавно процесс захвата и высвобождения неправильно свернутых трансмембранных белков P24, транспортирующих белок 9 (TMED9) рецепторами и их антероградный перенос в лизосому [4]. К группе таупатий относятся часто встречающиеся и социально значимые заболевания, среди которых болезнь Альцгеймера [5], фронтотемпоральная деменция [6], некоторые формы болезни Паркинсона [7], болезнь Пика [8] и черепно-мозговая травма с развитием хронической травматической энцефалопатии [9]. В нервной системе больных с этими заболеваниями белок тау может подвергаться различным посттрансляционным модификациям, таким как гиперфосфорилирование, ацетилирование, убиквитинилирование и трункирование белка [10, 11]. В большинстве случаев данные модификации приводят к разобщению связи тау-белка с микротрубочками и их дезинтеграции в аксонах, нарушению цитоскелета клетки, аксонального транспорта и последующей гибели нейронов. Однако, в нервной системе мышей нокаутных по гену MAPT потеря физиологической функции тау успешно компенсируется другими ассоциированными с микротрубочками нейрональными белками. При патологических состояниях белок тау, не способный связываться с микротрубочками, агрегирует с образованием характерных нерастворимых включений амилоидного типа, а также меняет локализацию и накапливается в клеточных компартментах, где повышение его концентрации оказывает токсический эффект [5].

С другой стороны, нарушение метаболизма белка тау и деградация его нормальных физиологических форм может само по себе стать причиной развития нейродегенеративного процесса. Так, на трансгенных мышах линии P301S_T43 было показано, что лизосомальная цистеиновая протеиназа – аспарагин-эндопептидаза (AEP), активируется в период старения и протеолитически разрушает белок тау, индуцируя его агрегацию. Это способствует интенсификации уже идущего нейродегенеративного процесса. В случае делеции гена, кодирующего AEP, у P301S_T43 мышей наблюдалось существенное снижение уровня гиперфосфорилированного тау, меньшая потеря синапсов в гиппокампе и улучшение показателей когнитивной функции.

Одним из наиболее важных результатов недавних исследований патофизиологии таупатии является установление механизма распространения нейродегенеративного процесса [12]. Было показано, что олигомерные и фибриллярные формы белка тау способны передаваться от нейрона к нейрону через синаптические контакты, инициируя в реципиентных нейронах патогенную агрегацию эндогенного тау [13-16]. Также была экспериментально продемонстрирована «инфекционность» предсформированных invitro патогенных фибрилл, которые при взаимодействии с нативной формой белка тау в мозге экспериментальных мышей изменяли его структуру, что приводило к накоплению тау-реактивных включений [17, 18]. Фракции везикул, содержащие патогенные формы белка тау, выделенные из мозга трансгенных мышей, моделирующих таупатию, инициировали агрегацию тау в культуре клеток, причем интенсивность развивавшейся патологии прямо коррелировала с количеством инъецированных патогенных фибрилл-затравок агрегации [19]. За последние несколько лет были определены физико-химические свойства, определяющие патогенность образуемых белком тау фибриллярных структур с наивысшим «инфекционным» потенциалом и разработаны методы их получения [20-24]. Непосредственные механизмы передачи инициирующих таупатию патогенных комплексов различаются и это зависит как от типа нейронов, так и от стадии прогрессии заболевания. При этом используется невезикулярная передача комплексов, также инициация происходит по средству N- и C-усечения белка, которое сопровождается формированием клубка. При патологических состояниях тау может принимать аномальную конформацию, которая обнажает эти остатки и увеличивает его склонность к самоагрегации, однако физиологические тау-мономеры могут быть включены в агрегаты [25-28].

Распространение патологии при таупатии может происходить также при участии клеток глии. На трансгенных мышах с таупатией было показано, что микроглия способна фагоцитировать цитопатические нейроны, содержащие патогенную форму тау и секретировать его в другие клетки нервной системы в составе экзосом [29]. Таким образом, было выдвинуто предположение, что ингибирование определенных таргентных молекул, участвующих в секреции экзосом микроглией, может замедлить темпы распространения заболевания.

Исследования показали, что в механизме прогрессирования заболевания играет роль и пуринергический рецептор (P2RX7). Было показано, что активация P2RX7 запускает Na⁺/Ca²⁺ обменник, деполяризацию плазматической мембраны, секрецию внеклеточных везикул (ВВ), хемотаксис и активацию воспалительных заболеваний [30].

Установление роли белка тау в молекулярно-клеточных механизмах распространения патологического процесса по нервной системе явилось главным результатом проведенных в последнее время многочисленных исследований в этой области и принципиально изменило основную концепцию разработки патогенетической терапии многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [31, 32].

Разрабатываемые подходы терапии нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с патологией тау, часто направлены на предотвращение нейротоксичности белка и при этом мишенью рассматривается внутриклеточный, либо внеклеточный, либо обe формы тау. Например, снижение уровня эндогенного тау предотвращало развитие поведенческих нарушений у трансгенных мышей, которые экспрессировали белок-предшественник амилоида человека, без изменения высоких уровней β-амилоида в их нервной системе. Снижение уровня тау проводили путем скрещивания мышей линии hAPP с Тау^–/–. В контрольную группу входили животные с двумя, одним эндогенным аллелем по тау и с полностью индуцированным.

В результате исследований установлено, что повышение уровня внутриклеточного тау может привести к гибели клеток и сопровождаться секрецией олигомерных форм тау в межклеточное пространство. Было показано, что независимо от способности к формированию агрегатов, внеклеточный тау оказывает нейротоксическое действие на нейроны гиппокампа путем активации мускариновых рецепторов M1 и M3 [33].

Секретируемые в составе везикул формы агрегатов тау связываются и проникают внутрь клеток при участии гепарансульфат протеогликанов и данное взаимодействие может быть заблокировано гепарином [34]. С использованием биоинформатического анализа, основывающемся на редактировании геномов высших организмов, базирующегося на иммунной системе бактерий CRISPRi было протестировано более 3200 генов на способность кодируемых ими белков модулировать проникновение тау в клетки и были определены ключевые ферменты в пути биосинтеза гепарансульфат-протеогликана. Показано, что 6-O-сульфатирование протеогликана гепарансульфата (HSPG) имеет решающее значение для взаимодействий тау с протеогликаном гепарансульфата [35].

Специфическоеингибирование пуринорецептора P2RX7

Доказано, что пероральное введение GSK1482160 – специфического ингибитора рецепторов P2RX7, значительно снижало накопление маркеров неправильно свернутого тау (MC1 и Alz50) в областях гиппокампа, что сопровождалось снижением накопления маркера синтеза экзосом (Tsg101) в нейронах гиппокампа. Методом близкого лигирования было показано формирование комплекса Alz50⁺ тау и белка Tsg101 в нейронах гиппокампа, которое снижалось при применении GSK1482160. Трансгенные мыши P301S с экспрессией мутантного белка тау, которым вводили GSK1482160, демонстрируют улучшение показателей рабочей и контекстуальной памяти. В клетках микроглии этих животных также увеличивалось накопление белков-маркеров экзосом Tsg101 и CD81, что свидетельствует о подавлении P2RX7-индуцированной секреции экзосом микроглией. Этот эффект был подтвержден in vitro, когда обработка культур ингибитором GSK1482160 приводила к снижению секреции экзосом клетками микроглии, но не нейронами или астроцитами [36].

Использование иммунотерапии

Заметно активизировались работы по созданию методов иммунотерапии для блокирования процессов переноса тау и замедления прогрессирования заболевания по нервной системе [37]. С использованием клеточного биосенсорного анализа было установлено, что введение антител к тау в боковой желудочек головного мозга мышей линии P301S_T43, в нервной системе которых развивается тау-протеинопатия, приводящая к прогрессирующему нейродегенеративному заболеванию, уменьшает внутриклеточную агрегацию тау и улучшает когнитивные функции in vivo [38], в то время как комплексы тау-антитело могли быть интернализованы и подвергались контролируемой деградации [31, 39]. На другой линии трансгенных мышей – tau.P301L, моделирующих тау-протеинопатию, так же был продемонстрирован положительный эффект применения противо-тау-амилоидной вакцины на основе липосом [40], а в экспериментах на мышиной модели THYTau22 эффективной оказалась активная иммунотерапия белком тау [41]. Более того, профилактическая активная иммунизация против патогенных форм тау приводила к устойчивому снижению тау патологий и амилоида-β у мышей 3xTg линии [42]. Результаты этих исследований послужили основанием для начала клинических испытаний иммунотерапии тау [43]. Так же было доказано, что генетическое снижение белка тау предотвращает поведенческие признаки аутизма в двух моделях мышей, имитирующих различные причины этого состояния. У данного вида мышей аномально увеличен мозг и присутствует гиперактивация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt (протеинкиназа B)/ мишени для млекопитающих сигнального пути рапамицина (mTOR). Все эти аномалии были предотвращены или заметно уменьшены частичным или полным генетическим удалением тау [44].

Предотвращение агрегации

Другим перспективным направлением в стратегии разработки патогенетической терапии тау-протеинопатии является создание соединений, способных предотвращать агрегацию тау. Поскольку усеченные формы белка тауобладают склонностью к агрегации и потере свойств, стабилизирующих микротрубочки, можно выделить два основных подхода: один направлен на модуляцию патологического фосфорилирования тау, а второй – на предотвращение его олигомеризации. Первый предполагает поиск ингибиторов киназ, фосфорилирующих тау, или активаторов фосфатаз, дефосфорилирующих тау, а второй направлен на поиск прямых ингибиторов патогенной агрегации этого белка [45, 46, 47].

Было обнаружено, что анатабин снижает частоту паралича и аномального рефлекса разгибания задних конечностей, одновременно улучшая показатели теста ротарод у Тау-трансгенных мышей P301S (Tg Tau P301S) и задерживает прогрессирование заболевания в этой модели тауопатии. Анализы гомогенатов головного и спинного мозга показывают, что анатабин снижает фосфорилирование тау в нескольких соответствующих эпитопах болезни Альцгеймера (БА) и снижает уровни патологических тау – конформеров /олигомеров как в растворимых, так и в нерастворимых фракциях детергентов, что сопровождалось снижением экспрессии белка Iba1, что указывает на уменьшение микроглиоза в головном и спинном мозге мышей Tg Tau P301S. Кроме того, было обнаружено, что введение анатабина увеличивает фосфорилирование ингибирующего остатка (Ser9) киназы гликогенсинтазы-3β, первичной тау-киназы, связанной с патологией БА, обеспечивая возможный механизм наблюдаемого снижения фосфорилирования тау [48].

Так же было доказано, что при краткосрочном введении препарата рапамицин значительно снижается кортикальная тау-патология в модели мышиной тауопатии. Достигается данный эффект за счет предотвращения агрегации белка рапамицином в различных моделях нейродегенеративных расстройств, которые, в основном, объясняются его свойством индуцировать аутофагию [49].

Ингибиторы аномальной агрегации белка (молекулярный пинцет)

Недавние исследования показали, что молекулярные пинцеты (MTs) являются перспективными ингибиторами аномальной агрегации белка широкого спектра действия в том числе и белков участвующих в образовании патологий связанных с семейством генов кодирующих последовательности ДНК, ассоциированные с ретровирусом (Ras) патологий. В исследованиях было продемонстрировано, что свинцовый MTs, называемый CLR01, ингибирует агрегацию и токсичность множества амилоидогенных белков in vitro и in vivo [50]. Было обнаружено, что введение мышам 0,3 или 1,0 мг/кг в день CLR01 в течение 1 месяца приводит к значительному уменьшению амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков и микроглиоза. Также было продемонстрировано, что CLR01 ингибирует агрегацию тау [51]. Далее был протестирован свинцовый молекулярный пинцет CLR01 – мелкомолекулярный ингибитор агрегации белка широкого спектра действия. Было доказано, что способность CLR01 непосредственно нацеливаться как на Aβ, так и на тау, а также тот факт, что он также может ингибировать образование токсичных соединений другими амилоидогенными белками, участвующими в этих заболеваниях, такими как α-синуклеин и ДНК-связывающий белок (TDP-43), делают его особенно привлекательным соединением.

Прерывание патологической трансформации белка

Прогресс в понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе патологических трансформаций белка тау, способствовал созданию методов специфического воздействия на эти трансформации для терапевтических целей. В результате появился ряд терапевтических подходов, которые прямо или косвенно нацелены на патологические каскады, в которые вовлечен тау [32, 52]. Среди таких терапевтических подходов можно выделить применение соединений, которые подавляют или обращают вспять агрегацию тау [53, 54, 55]. Так, были выявлены низкомолекулярные ингибиторы агрегации тау и показано, что некоторые фенотиазины (метиленовый синий, лазурь А, лазурь В и хинакриновая горчица), полифенолы (мирицетин, эпикатехин-5-галлат, госсипетин и 2,3,4,2', 4'-пентагидроксибензофенон) и порфирин, дегидропорфирин железа IX ингибируют индуцированное гепарином образование тау-филаментов. В экспериментах на трансгенных P301S_T43 мышах было показано, что димебон и ряд других производных гамма-карболинов [56] подавляет накопление тау-реактивных включений в нейронах у этих животных, снижает число дистрофических нейронов и замедляет прогрессию двигательной дисфункции [57, 58].

Предотвращение гиперфосфорилирования белка

Еще более успешными оказались работы по созданию методов коррекции патологического фосфорилирования тау. Терапевтический потенциал был показан для низкомолекулярных ингибиторов протеинкиназ [59]. Например, с помощью ингибиторов протеинкиназ gsk-3β, cdk5 и cdk1 удалось предотвратить гиперфосфорилирование тау, способствующее образованию патогенных агрегатов, в клеточных культурах COS-7 [60].

Это было подтверждено в экспериментах на животных с использованием линий трансгенных мышей, ко-экспрессирующих мутантный APP и тау человека. Было показано, что не-АТФ-конкурентный ингибитор киназы-3 бета-гликогенсинтазы NP12 (GSK-3beta NP12) обеспечивает более низкий уровень фосфорилирования тау, снижение числа амилоидных включений, подавляет обусловленный амилоидозом реактивный астроглиоз, что в конечном итоге приводит к защите нейронов энторинальной коры и субполя гиппокампа CA1 и предотвращению нарушений памяти. На культуре клеток нейробластомы N2 и дифференцированных первичных культурах кортикальных нейронов крыс было показано, что ингибиторы протеинкиназ (ингибитор казеинкиназы II, ингибиторы GSK-3 и Saracatinib) снижают уровень гиперфосфорилирования и олигомеризации тау. Эти данные позволили рассматривать ингибиторы протеинкиназ в качестве потенциальных терапевтических агентов для лечения болезни Альцгеймера [61].

Другая терапевтическая стратегия, направленная на снижение гиперфосфорилированного тау – активация фосфатаз тау-белка. Существует предположение, что дисбаланс активности киназы и фосфатазы может приводить к аномальному фосфорилированию тау и последующей его агрегации [62]. Действительно, на in vitro культивируемых срезах гиппокампа мозга крыс было показано, что мемантин препятствует гиперфосфорилированию тау, вызванному предварительной обработкой срезов окадаиновой кислотой, по-видимому, за счет воздействия на сигнальный путь протеинфосфатазы 2A (PP-2A).

Были проведены работы, доказывающие влияние физических упражнений на снижение полноразмерного и гиперфосфорилированного тау в спинном мозге и гиппокампе мышей. Принудительные упражнения на беговой дорожке могут снижать уровень гиперфосфорилированного тау у трансгенных мышей NSE/htau23, однако в этой модели, по-видимому, не развиваются нейрофибриллярные клубки или нейродегенерация. Также имеются доказательства того, что произвольный бег на колесах может снижать гиперфосфорилирование тау у мышей THY-Tau22. В исследовании 2014 года было доказано, что физические упражнения улучшают общую двигательную и исследовательскую активность и приводят к значительному снижению полноразмерного и гиперфосфорилированного тау в спинном мозге и гиппокампе, а также к снижению нерастворимого в саркозиле (N-метилглицин) частично очищенного человеческого тау, фосфорилированного по серину 202 АТ8-тау в спинном мозге [63].

Стабилизация микротрубочек

В качестве компонента комплексной терапии тау-протеинопатий рассматриваются и соединения, способные стабилизировать микротрубочки. Например, администрирование мышам трансгенной линии PS19 эпотилона D (EpoD) статистически достоверно повышало плотность микротрубочек в центральной нервной системе, обеспечивая целостность аксонов, и при этом не вызывало заметных побочных эффектов [64]. Другой терапевтический агент, взаимодействующий с нейронными микротрубочками – NAPVSIPQ, был способен замедлять прогрессию тау-протеинопатии и когнитивной дисфункции на мышиной модели болезни Альцгеймера.

    В более ранних исследованиях было показано, что генетическая абляция или уменьшение белка тау, связанного с микротрубочками MAPT, предотвращает или уменьшает эпилепсию различных причин, в том числе в мышиной модели синдрома Драве. Так же это приводит к подавлению не только эпилепсии, но и уменьшает риск внезапной смерти, связанный с припадками, у этих мышей, и также минимизирует дефицит обучения и памяти [65]. Было доказано, что снижение Тау противодействует нейронным изменениям у мышей и развитию аутистического поведения.

Регуляция АМРА рецептора            

Новым направлением в разработке методов контроля тау-протеинопатии является использование регуляторов ионотропного рецептора глутамата (AMPA-рецепторов) [66,67]. Нарушение регуляции AMPA-рецепторов связано с большинством неврологических и нейродегенеративных расстройств [68]. Роль AMPA-рецепторов в патологических состояниях процессов синаптической пластичности и памяти в настоящее время широко обсуждается и пересматривается. На комбинированной стрессовой Aβ-управляемой модели болезни Альцгеймера показано, что позитивный аллостерический модулятор AMPA-рецепторов (P.2.046) способен частично восстанавливать когнитивную функцию у модельных животных, что следует из тестов на распознавание нового объекта и анализ пространственной памяти [69]. Было показано, что пирацетам и анирацетам значительно различаются в режиме связывания с субъединицами AMPA рецептора. Анирацетам связывается с симметричным сайтом связывания на границе раздела димеров. Пирацетам же связывается с несколькими сайтами с низким уровнем заполнения, один из которых является уникальным сайтом связывания для потенциальных аллостерических модуляторов AMPA-рецепторов из класса рацетамов. Считается, что дентификация этого нового сайта может иметь важное значение при разработке новых аллостерических регуляторов.

Использование мультитаргетных соединений

Особый интерес представляют уже известные и хорошо изученные мультитаргетные соединения, обладающие и нейропротективным эффектом. В частности, нейропротективный эффект был продемонстрирован для достаточно хорошо изученного и широко применяемого в клинике эритропоэтина. В экспериментальной модели Альцгеймера, вызванной стереотоксической инъекцией стрептозотоцина, применение эритропоэтина способствовало уменьшению потери нейронов гиппокампа [70]. Более того, эритропоэтин в дозе 1000 МЕ/кг снижал когнитивный дефицит у мышей, вызванный стереотаксическими двусторонними интрацеребральными инъекциями Aβ42. При этом у экспериментальных животных было выявлено снижение уровня гиперфосфорилирования тау в тех сайтах, которые ассоциированы с болезнью Альцгеймера, и оно было опосредовано регуляцией киназы гликогенсинтазы-3β (GSK-3β). Было так же выявлено ослабление митохондриальной дисфункции, индуцированной Aβ42 и апоптоза в нейронах головного мозга [47]. Перспективность эритропоэтина подкрепляется его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и экспериментальными данными, подтверждающими эффективность применения эритропоэтина при повреждениях мозга. Например, было показано, что при ишемии мозга эритропоэтин уменьшал очаг ишемического повреждения на 50–75%, а также оказывал нейропротективный эффект в моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, травмы мозга и каинатной токсичности.

Снижение уровня тау белков при помощи шаперонов

Наиболее активное развитие отмечается в последнее время в исследованиях с использованием рекомбинантных белков, полученных в эукариотических трансгенных системах, как в качестве терапевтических агентов для коррекции протеинопатий, так и экспериментальных инструментов для поиска потенциальных мишеней при разработке новых подходов в патогенетической терапии протеинопатий. Например, белок теплового шока (Hsp104) оказался способен эффективно растворять различные конформеры амилоида и устранять токсичные растворимые преамилоидные олигомеры [71]. Было показано, что Hsp104 взаимодействует с другими белками теплового шока, способствуя эффективной дезагрегации и реактивации стресс-денатурированных белков в неупорядоченных агрегатах [72]. Однако для терапевтической активности Hsp104 при нейродегенеративных заболеваниях человека требовались высокие уровни данного белка [71]. На современном этапе развития биотехнологии эта задача оказалась решаема, и был создан модифицированный белок Hsp104, обладающий более высоким терапевтическим потенциалом. На сегодняшний день он активно исследуется. Антиамилоидное действие было показано и для шаперона Hsp70. Применение данного белка для лечения протеинопатий активно изучается многими мировыми лабораториями, включая отечественные. В частности, в работах с участием членов заявленного в проекте научного коллектива было показано, что хроническое введение Hsp70 снижало уровень бета-амилоида и количество Aβ-бляшек в мозге трансгенных мышей с церебральным амилоидозом. При этом улучшались морфофункциональное состояние нейронов и показатели когнитивной функции при тестировании обучения и памяти животных [73]. Более того, было показано, что ко-шаперон Hsp90, Cdc37 может регулировать фосфорилирование тау в головном мозге человека. Нокдаун Cdc37 в клетках HeLa влиял на стабильность тау-киназ, таких как Cdk5 и Akt и приводил к дестабилизации тау и его клиренсу. И наоборот - избыточная экспрессия Cdc37 поддерживала уровень тау в этих клетках. Интересно, что уровень Cdc37 значительно повышается в стареющем мозге, и было высказано предположение, что это вносит определенный вклад в профиль фосфорилирования тау [74].

Стоит отметить, что белок тау может принимать множество переходных конформаций, и каждая из этих конформаций имеет различные свойства и обладает различным патогенным потенциалом. Поэтому предпринимаются попытки задействовать механизмы расщепления именно патогенных форм тау в нейронах. Один из этих механизмов включает белок CHIP, ко-шаперон Hsp90, который опосредует деградацию аномально модифицированного тау через его активность E3. Убиквитинирование тау-белка и его опосредованная белком CHIP деградация через убиквитин-протеасомный протеолитический путь были показаны в клетках HeLa. Кроме того, другой ко-шаперон (STI1/Hop), который способствует формированию комплекса Hsp70-Hsp90, так же играет решающую роль в клиренсе тау. Мутации с потерей функции в гене, кодирующем STI1/Hop, вызывают накопление патогенных форм тау в модели тау-протеинопатии у мух. Также есть данные, показывающие, что при БА уровень белка Sgt1, другого ко-шаперона Hsp90, ниже.

В целом эти результаты предполагают, что возрастная потеря функции/активности некоторых ко-шаперонов в поддержании нормального гомеостаза мозга может играть важную роль в патологических каскадах нейродегенераций. С другой стороны, это делает шапероны перспективными агентами, для включения их разработку методов комплексной патогенетической терапии тау-протеинопатий.

Заключение. На сегодняшний день существенно активизировались работы по поиску терапевтических агентов, способных корректировать тау-протеинопатию. В результате проведенного литературного обзора мы можем выделить основные точки приложения для поиска путей фармакологической коррекции тау-протеинопатии (Рис. 3).

Исходя из приведенных литературных данных можно выделить несколько подходов к лечению и предотвращению развития тау-протеинопатий. В некоторых исследованиях показан терапевтический подход, связанный с реализацией рецепторных механизмов коррекции тау-протеинопатии. В частности, позитивный аллостерический модулятор AMPA-рецепторов (P.2.046) способен частично восстанавливать когнитивную функцию у модельных животных с тау-протеинопатией. Активация P2RX7 запускает Na+/Ca2+ обмен, деполяризацию плазматической мембраны, секрецию внеклеточных везикул, хемотаксис и активацию воспалительных процессов.

Также, эффективной оказалась активная иммунотерапия белком тау [54]. Более того, профилактическая активная иммунизация против патогенных форм тау приводила к устойчивому снижению тау патологий и амилоида-β у мышей 3xTg линии. Недавно были проведены исследования, которые показали, что молекулярные пинцеты являются перспективными ингибиторами аномальной агрегации белка широкого спектра действия. В качестве компонента комплексной терапии тау-протеинопатий рассматриваются и соединения, способные стабилизировать микротрубочки, путем модуляции патологического фосфорилирования тау, а также предотвращением его олигомеризации.

Следует выделить терапевтические подходы к применению соединений, которые подавляют или предотвращают агрегацию белка тау. Так, ингибиторы протеинкиназ (ингибитор казеинкиназы II, ингибиторы GSK-3 и Saracatinib) снижают уровень гиперфосфорилирования и олигомеризации тау. А белок Hsp104 оказался способен эффективно растворять различные конформеры амилоида и устранять токсичные растворимые преамилоидные олигомеры.

Таким образом, современные стратегии поиска терапевтических агентов для модуляции тау-протеинопатии, в том числе болезни Альцгеймера, нацелены на создание лекарственных средств, подавляющих образование патогенных форм тау и его агрегацию, но при этом не нарушающих метаболизм нормального внутриклеточного белка тау и его функцию в стабилизации микротрубочек.

Информация о финансировании

Исследование выполнено при финансовой поддержке Минобрнауки Российской Федерации, Соглашение №075-15-2021-1346.