Главная
16+
Научные результаты биомедицинских исследований → 2023 → Том 9, Выпуск №2, 2023
DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-2-0-4

Генетические маркеры остеоартроза коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России

Виталий Борисович Новаков
Ольга Николаевна Новакова
Инна Николаевна Сорокина
Ирина Витальевна Батлуцкая
Ольга Алексеевна Ефремова
Валентина Семеновна Орлова

Aннотация

Актуальность: Остеоартроз (ОА) коленного сустава является многофакторным заболеванием. Среди множества факторов риска заболевания несомненна роль наследственной компоненты. Доля генетических факторов в развитии ОА составляет около 50%. Цель исследования:Изучить роль полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии остеоартроза коленного сустава у женщин Центрально-Чернозёмного региона России. Материалы и методы:В выборку для исследования были включены 590 женщин, из них 292 пациента с диагнозом ОА коленного сустава и 298 женщин контрольной группы. Всем участникам исследования проведено генотипирование четырёх полиморфных локусов генов-кандидатов (rs2820443 LYPLAL1, rs11177GNL3, rs56116847 SBNO1 и rs34195470WWP2), показавших связь с ОА коленного сустава в ранее проведённых полногеномных исследованиях. Проведен логистический регрессионный анализ (тестировались аллельная, аддитивная, рецессивная, доминантная генетические модели) с учётом ковариат (возраст, ИМТ, наследственная отягощенность, наличие заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, опорно-двигательной систем). Результаты:Установлено, что минорный аллель А rs11177генаGNL3 ассоциирован с развитием ОА коленного сустава у женщин согласно аллельной (ОR=0,74, рperm=0,011), аддитивной (ОR=0,65, рperm=0,009), доминантной (ОR=0,58, рperm=0,025) и рецессивной (ОR=0,56, рperm=0,042) генетическим моделям. Генотип GG rs11177генаGNL3 является фактором риска развития ОА коленного сустава(OR=1,53, p=0,026). Выявленные ассоциации rs11177генаGNL3 с развитием заболевания у женщин могут быть связаны свыраженными функциональными эффектами данного SNP:определяетмиссенс-мутацию (Arg39Gln в полипептиде GNL3), локализуется в эволюционно консервативном регионе, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в области гистонов, маркирующих промоторы в 10 тканях и энхансеры в 14 тканях, в регионе связывания с регуляторным белком ZNF263 и регионе регуляторного мотива ДНК – RXRA, связан с уровнем экспрессии 24 генов и альтернативного сплайсинга 12 генов в различных тканях и органах, вовлечённых в патогенез ОА коленного сустава (жировая ткань, щитовидная железа, скелетные мышцы и др.). Заключение:Аллельный вариант А rs11177 гена GNL3 имеет протективное значение в развитии ОА коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России (OR=0,56-0,74), генотип GG rs11177 имеет рисковую роль для заболевания (OR=1,53)



Ключевые слова: остеоартроз коленного сустава, ассоциации, гены-кандидаты, полиморфизм генов, GNL3

Введение. Остеоартроз (ОА) занимает одну из лидирующих позиций среди заболеваний костно-мышечной системы [1, 2]. Для данного заболевания характерно наличие болевого синдрома, деструкции и потери суставного хряща, ремоделирование субхондральной кости, образованием остеофитов, воспаление синовиальной оболочки, вовлечение в патологические процессы как внутрисуставных, так и околосуставных структур и отдаленных от суставов тканей [3, 4]. Частота этого недуга, согласно ВОЗ, составляет от 11 до 13%. По данным отечественных учёных в России ОА коленных и/или тазобедренных суставов страдают около 13% населения [5]. Среди крупных суставов коленные поражаются чаще [6]. ОА коленного сустава представляет собой одну из наиболее значимых медико-социальных и экономических проблем не только из-за широкой распространённости, но и в связи с тем, что данное заболевание приводит к снижению качества жизни пациентов, может стать причиной нетрудоспособности [7, 8]. Стоит отметить, что наиболее распространённым методом лечения при терминальных стадиях гонартроза считают эндопротезирование, являющееся весьма дорогостоящим [9-12]. При этом около 21% пациентов недовольны результатом после тотальной артропластики коленного сустава [13].

ОА коленного сустава является многофакторным заболеванием [14, 15]. Среди факторов риска развития и прогрессирования данного недуга выделяют женский пол [14-18]. Частота ОА возрастает в менопаузальный период и для заболевания характерно менее благоприятное клиническое течение в этот период [19]. Более низкий уровень эстрогенов в менопаузе приводит впоследствии к повышению уровня костного метаболизма в субхондральной кости, развитию воспалительных процессов в тканях сустава, деградации хрящевой ткани [20]. Стоит отметить и более высокую частоту тотального эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов у женщин в сравнении с мужчинами [21].

Согласно литературным данным генетические факторы имеют ключевую роль в развитии и прогрессировании ОА коленного сустава [22-25]. В ранее опубликованном исследовании сообщалось о том, что доля наследственной компоненты в развитии ОА коленного сустава у женщин составляет 37% [26]. Стоит отметить, что прогрессирование рентгенологического ОА коленного сустава у женщин также находится под генетическим контролем [27]. При этом, несмотря на очевидную роль генетических (наследственных) факторов в развитии и прогрессировании данного заболевания [28], исследования, посвящённые изучению вклада отдельных полиморфных локусов генов-кандидатов в подверженность ОА коленного сустава у женщин крайне ограничены и фрагментарны.

Цель исследования. Изучить роль полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии остеоартроза коленного сустава у женщин Центрально-Чернозёмного региона России.

Материалы и методы исследования. Объём выборки для исследования составил 590 женщин, из них 292 больных ОА коленного сустава и 298 женщин контрольной группы. Диагноз заболевания был установлен в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациям по диагностике и лечению остеоартроза [29], а также согласно критериям Американской ассоциации ревматологов [30]. Выборка сформировалась на базе травматологических отделений №1 и №2 ОГБУЗ «Городская больница №2 г. Белгорода» в период с 2016 по 2018 гг. В данную выборку относили лица женского пола, которые родились и проживают на территории Центрально-Черноземного региона РФ и не имели родства между собой, давшие добровольное информированное согласия на участие в исследовании [31]. Критерии включения в группу больных: 1) возраст пациенток ≥ 40 лет, 2) диагностированный первичный ОА коленного сустава 2-4 рентгенологических стадий, 3) наличие боли в коленном суставе по визуально-аналоговой шкале более 40 баллов. В группу контроля включались лица без какой-либо патологии опорно-двигательной системы. Критерии исключения из исследуемых групп были следующие: 1) не русский этнос, проживание и/или рождение вне Центрального Черноземья России, 2) тяжёлые формы артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарный диабет, онкологические заболевания, врождённые пороки развития опорно-двигательной системы. Данное исследование проведено при соблюдении этических норм и стандартов Хельсинской декларации, одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет».

Для исследования были отобраны полиморфные локусы четырёх генов-кандидатов, связанные с ОА коленного сустава согласно ранее проведённым полногеномным исследованиям (GWAS) в европейских популяциях [32-35]: rs2820443 LYPLAL1, rs11177 GNL3, rs56116847 SBNO1, rs34195470 WWP2, а также обладающие выраженным регуляторным потенциалом (regSNPs) согласно онлайн ресурсу HaploReg (v.4.1) [36]. Для исследования использовалась геномная ДНК, выделенная фенол-хлорофорным методом [37]. Генотипирование полиморфных локусов генов-кандидатов проводили стандaртным методом полимеразной цепной реакции с использованием TagMan зондов на амплификаторе CFX-96 Real Time System [38, 39, 40]. Генотипирование выполнено на специально разработанных наборах ООО «Тест – Ген» (г. Ульяновск).

Для описания количественных признаков (возраст, рост, ИМТ) применяли среднее арифметическое ( ) и стандартную ошибку (SD), для их сравнения использовали критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков определяли их абсолютные значения (n) и проценты. Для сравнения качественных показателей применяли критерий χ2. За статистически значимый принимали результат при p<0,05.

В исследуемых группах женщин для полиморфных локусов генов-кандидатов ОА коленного сустава проведены расчёты наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготности, частот минорного и частого аллелей, наблюдаемых и ожидаемых распределений генотипов и их соответствия закономерности Харди-Вайнберга. При сравнении частот аллелей и генотипов изучаемых SNPs между контрольной группой и больными использовали таблицы сопряженности 2х2 с применением критерия χ2 с поправкой Йетса на непрерывность. За статистически значимый принимали результат при p<0,05. Проведён логистический регрессионный анализ (тестировались аллельная, аддитивная, рецессивная, доминантная генетические модели) с учётом ковариат (возраст, ИМТ, наследственная отягощенность, наличие заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, опорно-двигательной систем) в программе PLINK v. 2.050 [41] и изучены ассоциации SNPs (rs2820443 LYPLAL1, rs11177 GNL3, rs56116847 SBNO1 и rs34195470 WWP2) кандидатных генов с развитием ОА коленного сустава у женщин. Направленность ассоциаций изучаемых полиморфных локусов генов-кандидатов с развитием заболевания оценивали на основе ОR – показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала (95% СI). Для корректировки множественных сравнений применяли стандартные пермутационные процедуры (выполнено 1000 пермутаций). Статистически значимым считали уровень рperm<0,05.

Для полиморфных локусов, показавших значимые ассоциации с развитием гонартроза у женщин, были изучены эпигенетические эффекты (regSNP) с помощью онлайн сервиса HaploReg (v4.1) [36], проведён eQTL- и sQTL-анализ (связь с уровнем экспрессии и альтернативного сплайсинга генов) с помощью онлайн ресурса GTExportal [42, 43].

Результаты и их обсуждение. Основные медико-биологические характеристики изучаемых групп женщин представлены в таблице 1. Данные группы были сопоставимы по возрасту, росту (p>0,05). В отношении статуса табакокурения и алкоголя также данные группы не отличались. Однако группа больных женщин достоверно имела более высокий ИМТ по сравнению с популяционным контролем (p<0,05). Анализ данных о наличии в изучаемых группах больных ОА коленного сустава и контроля сопутствующей патологии свидетельствует о достоверно более высоком удельном весе пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой, эндокринной и опорно-двигательной систем (p<0,05). Также у больных ОА коленного сустава чаще регистрируется наследственная отягощенность (Табл. 1).

Проведено изучение распределения генотипов изучаемых полиморфных маркеров – rs2820443 LYPLAL1, rs11177 GNL3, rs56116847 SBNO1, rs34195470 WWP2 в группе больных и контроле. Установлено, что для всех локусов как среди больных, так и в контрольной группе наблюдаемое распределение генотипов по всем рассматриваемым SNPs соответствовало ожидаемому согласно равновесию Харди-Вайнберга (PHWE>0,05) (Табл. 2).

Выявлены ассоциации полиморфного локуса rs11177 гена GNL3 с развитием ОА коленного сустава у женщин. Аллель А данного полиморфного локуса связан с низким риском развития заболевания (OR=0,74, 95CI 0,59-0,94, p=0,013), в свою очередь генотип GG rs11177 гена GNL3 является фактором риска развития ОА коленного сустава (OR=1,53, 95CI 1,05-2,21, p=0,026). В рамках логистического регрессионного анализа также установлено, минорный аллель А rs11177 гена GNL3 показал ассоциации с развитием ОА коленного сустава у женщин согласно аллельной (ОR=0,74, 95%СI 0,59-0,93, р=0,011, рperm=0,011), аддитивной (ОR=0,65, 95%СI 0,48-0,89, р=0,008, рperm=0,009), доминантной (ОR=0,58, 95%СI 0,36-0,92, р=0,020, рperm=0,025) и рецессивной (ОR=0,56, 95%СI 0,32-0,99, р=0,044, рperm=0,042) генетическим моделям (Табл. 2).

Связь полиморфного локуса rs11177 гена GNL3 с ОА на полногеномном уровне была установлена в нескольких GWAS [32, 33, 44]. Zeggini E. et al. (2012) на выборках европейского происхождения установлено, что аллель А rs11177 GNL3 является фактором риска развития ОА (OR=1,09, p=5,13x10-09) [32]. Однако в GWAS Yau M.S. et al. (2017), выполненном на выборке из 3898 больных ОА коленного сустава и 3168 контроля, ассоциация полиморфного маркера rs11177 гена GNL3 с заболеванием у американцев европейского происхождения не подтвердилась [44]. В 2018г. связь rs11177 гена GNL3 с ОА тазобедренного сустава на полногеномном уровне была установлена в GWAS Styrkarsdottir U. et al. у европейцев. Авторами выявлено, что фактором риска развития ОА тазобедренного сустава является аллельный вариант А rs11177 гена GNL3 (OR=1,07, p=6,5x10-08) [33]. Также в 2018г. данная ассоциация была реплицирована Liu В. еt аl. у больных гонартрозом в китайской популяции Хань, но не достигла полногеномного уровня (OR=1,25, р=2,6x10-05) [45].

Согласно нашим результатам, аллельный вариант А rs11177 гена GNL3 имеет протективное значение при формировании ОА коленного сустава у женщин (OR=0,56-0,74), что согласуется с результатами Panoutsopoulou K. et al. (2017) и Шаповаловой Д.А. (2020). В работе Шаповаловой Д.А. (2020), выполненной на выборке из 417 женщин (256 женщин с полиартрозом, коксартрозом и гонартрозом и 161 женщина контрольной группы) русской, татарской, башкирской национальностей и других этносов Волго-Уральского региона России установлены значимые ассоциации аллеля G rs11177 гена GNL3 с ОА у метисов и других этносов (OR=2,17, 95% Сl 1,14-4,14, р=0,018) [46]. В исследовании Panoutsopoulou K. et al. (2017) установлена связь минорного аллеля А rs11177 гена GNL3 с развитием ОА тазобедренного сустава с аксиальным/медиальным сужением суставного пространства у европейцев (OR=0,84, 95% Сl 0,72-0,97, р=0,022) [47].

Согласно материалам онлайн ресурса HaploReg [36], изучаемый rs11177 гена GNL3 обладает выраженными регуляторными эффектами. Полиморфный локус rs11177, определяющий миссенс-мутацию (Arg39Gln в полипептиде GNL3), локализуется в эволюционно консервативном регионе, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1 и в области гистонов, маркирующих промоторы и энхансеры в 10 и 14 тканях соответственно, в регионе связывания с регуляторным белком ZNF263 и регионе одного регуляторного мотива ДНК. Материалы онлайн ресурса GTExportal [43] свидетельствуют о важном eQTL (связан с транскрипцией 24 генов – DNAH1, GLT8D1, GLYCTK, GLYCTK-AS1, GNL3, ITIH1, ITIH4, MUSTN1, NEK4, NT5DC2, PBRM1, POC1A, PPM1M, RFT1, RP11-168J18.6, RP11-894J14.2, RP5-1157M23.2, RP5-966M1.5, RP5-966M1.7, SERBP1P3, SFMBT1, SPCS1, TMEM110, WDR82) и sQTL (ассоциирован с уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта 12 генов – GLT8D1, GNL3, ITIH1, ITIH3, ITIH4, MUSTN1, NT5DC2, PBRM1, PHF7, SMIM4, STAB1, TMEM110) значениях полиморфизма rs11177 в более 30 различных органах и тканях, в том числе вовлечённых в патогенез ОА (скелетные мышцы, жировая ткань, большеберцовые артерии и нервы и т.д.). Стоит отметить, что с rs11177 сильно сцеплены 198 eQTL-значимых SNPs, ассоциированных с транскрипцией 27 генов (ALAS1, DNAH1, GLT8D1, GLYCTK, GLYCTK-AS1, GNL3, ITIH1, ITIH4, MUSTN1, NEK4, NT5DC2, PBRM1, POC1A, PPM1M, PRKCD, RFT1, RP11-168J18.6, RP11-894J14.2, RP5-1157M23.2, RP5-966M1.5, RP5-966M1.7, SERBP1P3, SFMBT1, SMIM4, SPCS1, TMEM110, WDR82) и альтернативным сплайсингом транскрипта 13 генов (GLT8D1, GLYCTK, GNL3, ITIH1, ITIH3, ITIH4, MUSTN1, NT5DC2, PBRM1, PHF7, SMIM4, STAB1, TMEM110) в различных органах и тканях.

Аллельный вариант А rs11177 GNL3, являюшийся, согласно нашим данным, протективным фактором в развитии заболевания у женщин, снижает аффинность к транскрипционному фактору RXRA, связан с пониженной экспрессией 14 генов (DNAH1, GLYCTK, GNL3, ITIH1, ITIH4, NT5DC2, PBRM1, POC1A, PPM1M, RFT1, RP5-1157M23.2, RP5-966M1.5, RP5-966M1.7, SPCS1) и повышенной транскрипцией 14 генов (DNAH1, GLT8D1, GLYCTK-AS1, ITIH4, MUSTN1, NT5DC2, PBRM1, RP11-168J18.6, RP11-894J14.2, SERBP1P3, SFMBT1, SPCS1, TMEM110, WDR82), ассоциирован как с более низким уровнем альтернативного сплайсинга транскрипта 10 генов (GLT8D1, GNL3, ITIH1, ITIH4, MUSTN1, NT5DC2, PHF7, SMIM4, STAB1, TMEM110), так и с высоким уровнем альтернативного сплайсинга 6 генов (GLT8D1, GNL3, ITIH3, NT5DC2, PBRM1, SMIM4) в различных культурах клеток, тканях и органах, в том числе имеющих важную роль в патогенезе ОА коленного сустава (щитовидная железа, большеберцовые артерии и нервы, жировая ткань и др.).

Ген GNL3 кодирует гуанин-нуклеотид-связывающий белок (нуклеостемин), который играет важную роль во многих процессах, происходящих в клетке, в том числе участвует в пролиферации стволовых клеток, регуляции клеточного цикла [48]. Анализ дисбаланса аллельной экспрессии гена GNL3 показал, что rs11177 является цис-активным регулятором, который вероятно вносит вклад в значимость ассоциаций с ОА рядом расположенных полиморфных локусов в 3 хромосоме (3p21) [49]. В работе Gee F. et al. (2014) показано, что ОА-ассоциированный аллель А rs11177 связан с более низкой экспрессией гена GNL3 в хрящевой ткани больных ОА, перенесших замену тазобедренного или коленного суставов, что доказывает роль GNL3 в патогенезе заболевания [49]. Louka M.L. et al. (2016) показали, что относительная экспрессия гена GNL3 в образцах синовиальной ткани и жидкости была значительно выше в группе больных с первичным остеоартрозом по сравнению с контрольной группой (p<0,01) [50].

Заключение. Аллель А rs11177 гена GNL3 имеет протективную роль в развитии ОА коленного сустава у женщин Центрального Черноземья России (OR=0,56-0,74). Генотип GG rs11177 является рисковым для заболевания (OR=1,53). Медико-биологической основой выявленных ассоциаций могут быть выраженные функциональные эффекты SNP: определяет миссенс-мутацию (Arg39Gln в полипептиде GNL3), локализуется в эволюционно консервативном регионе, в области гиперчувствительности к ДНКазе-1, в области гистонов, маркирующих промоторы в 10 тканях и энхансеры в 14 тканях, в регионе связывания с регуляторным белком ZNF263 и регионе регуляторного мотива RXRA, связан с уровнем экспрессии 24 генов и альтернативного сплайсинга 12 генов в различных тканях и органах, вовлечённых в патогенез ОА коленного сустава (жировая ткань, щитовидная железа, скелетные мышцы и др.).

 

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.

Список литературы

  1. Балабанова РМ, Дубинина ТВ, Демина АБ, и др. Заболеваемость болезнями костно-мышечной системы в Российской Федерации за 2015-2016 гг. Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):15-21. DOI: https://doi.org/10.14412/1995-4484-2018-15-21
  2. Jang S, Lee K, Ju JH. Recent Updates of Diagnosis, Pathophysiology, and Treatment on Osteoarthritis of the Knee. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(5):2619. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22052619
  3. Madry H, Luyten FP, Facchini A. Biological aspects of early osteoarthritis. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy. 2012;20(3):407-22. DOI: https://doi.org/10.1007/s00167-011-1705-8
  4. Pape D, Tischer T. Kniearthrose des jungen Patienten [Osteoarthritis of the knee in young patients]. Der Orthopade. 2021;50(5):345. DOI: https://doi.org/10.1007/s00132-021-04095-8
  5. Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Распространённость ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-39. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39
  6. Deshpande BR, Katz JN, Solomon DH, et al. Number of Persons With Symptomatic Knee Osteoarthritis in the US: Impact of Race and Ethnicity, Age, Sex, and Obesity. Arthritis Care and Research (Hoboken). 2016;68(12):1743-1750. DOI: https://doi.org/10.1002/acr.22897
  7. Gaudreault N, Maillette P, Coutu MF, et al. Work disability among workers with osteoarthritis of the knee: risks factors, assessment scales, and interventions. International Journal of Rehabilitation Research. 2014;37(4):290-296. DOI: https://doi.org/10.1097/MRR.0000000000000082
  8. Tan JS, Tikoft E, O'Sullivan P, et al. The Relationship Between Changes in Movement and Activity Limitation or Pain in People With Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Journal of Orthopaedic and Sports Physical Therapy. 2021;51(10):492-502. DOI: https://doi.org/10.2519/jospt.2021.10418
  9. Weinstein AM, Rome BN, Reichmann WM, et al. Estimating the burden of total knee replacement in the United States. Journal of Bone and Joint Surgery. 2013;95(5):385-92. DOI: https://doi.org/10.2106/JBJS.L.00206
  10. Корнилов НН, Куляба ТА, Филь АС, и др. Данные регистра эндопротезирования коленного сустава РНИИТО им. Р.Р. Вредена за 2011–2013 годы. Травматология и ортопедия России. 2015;21(1):136-151. DOI: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2015-0-1-136-151
  11. Hardenberg M, Speklé EM, Coenen P, et al. The economic burden of knee and hip osteoarthritis: absenteeism and costs in the Dutch workforce. BMC Musculoskeletal Disorders. 2022;23(1):364. DOI: https://doi.org/10.1186/s12891-022-05306-9
  12. Leung K, Zhang B, Tan J, et al. Prediction of Total Knee Replacement and Diagnosis of Osteoarthritis by Using Deep Learning on Knee Radiographs: Data from the Osteoarthritis Initiative. Radiology. 2020;296(3):584-593. DOI: https://doi.org/10.1148/radiol.2020192091
  13. Marsh J, Joshi I, Somerville L, et al. Health care costs after total knee arthroplasty for satisfied and dissatisfied patients. Canadian Journal of Surgery. 2022;65(5):E562-E566. DOI: https://doi.org/10.1503/cjs.006721
  14. Hussain SM, Neilly DW, Baliga S, et al. Knee osteoarthritis: a review of management options. Scottish Medical Journal. 2016;61(1):7-16. DOI: https://doi.org/10.1177/0036933015619588
  15. Haider MZ, Bhuiyan R, Ahmed S, et al. Risk factors of knee osteoarthritis in Bangladeshi adults: a national survey. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):333. DOI: https://doi.org/10.1186/s12891-022-05253-5
  16. Новаков ВБ, Новакова ОН, Чурносов МИ. Факторы риска и молекулярные основы этиопатогенеза остеоартроза коленного сустава (обзор литературы). Гений ортопедии. 2021;27(1):112-120. DOI: https://doi.org/10.18019/1028-4427-2021-27-1-112-120
  17. Curry ZA, Beling A, Borg-Stein J. Knee osteoarthritis in midlife women: unique considerations and comprehensive management. Menopause. 2022;29(6):748-755. DOI: https://doi.org/10.1097/GME.0000000000001966
  18. Werner DM, Golightly YM, Tao M, et al. Environmental Risk Factors for Osteoarthritis: The Impact on Individuals with Knee Joint Injury. Rheumatic Disease Clinics of North America. 2022;48(4):907-930. DOI: https://doi.org/1010.1016/j.rdc.2022.06.010
  19. Мадянов ИВ, Мадянова ТС. Менопаузальная гормональная терапия при отдельных заболеваниях терапевтического профиля. Лечащий Врач. 2018;3:50.
  20. Поворознюк ВВ, Григорьева НВ. Остеоартроз у женщин в постменопаузе: факторы риска и связь с костной тканью. Репродуктивная эндокринология. 2012;6(8):64-71. DOI: https://doi.org/10.18370/2309-4117.2012.8.64-71
  21. Kremers HM, Larson DR, Crowson CS, et al. Prevalence of Total Hip and Knee Replacement in the United States. Journal of Bone and Joint Surgery. 2015;97(17):1386-97. DOI: https://doi.org/10.2106/JBJS.N.01141
  22. Skousgaard SG, Skytthe A, Möller S, et al. Sex differences in risk and heritability estimates on primary knee osteoarthritis leading to total knee arthroplasty: a nationwide population based follow up study in Danish twins. Arthritis Research and Therapy. 2016;18:46. DOI: https://doi.org/10.1186/s13075-016-0939-8
  23. Zengini E, Finan C, Wilkinson JM. The Genetic Epidemiological Landscape of Hip and Knee Osteoarthritis: Where Are We Now and Where Are We Going? The Journal of Rheumatology. 2016;43(2):260-266. DOI: https://doi.org/10.3899/jrheum.150710
  24. Новаков ВБ, Новакова ОН, Чурносов МИ. Полногеномные исследования остеоартроза коленного сустава: обзор литературы. Травматология и ортопедия России. 2021;27(4):131-144. DOI: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2021-27-1580
  25. Novakov V, Novakova O, Churnosova M, et al. Intergenic interactions of SBNO1, NFAT5 and GLT8D1 determine the susceptibility to knee osteoarthritis among Europeans of Russia. Life. 2022;13(2):405. DOI: https://doi.org/10.3390/life13020405
  26. MacGregor AJ, Li Q, Spector TD, et al. The genetic influence on radiographic osteoarthritis is site specific at the hand, hip and knee. Rheumatology. 2009;48(3):277-280. DOI: https://doi.org/10.1093/rheumatology/ken475
  27. Zhai G, Ding C, Stankovich J, et al. The genetic contribution to longitudinal changes in knee structure and muscle strength: a sibpair study. Arthritis and Rheumatism. 2005;52(9):2830-2834. DOI: https://doi.org/10.1002/art.21267
  28. Novakov V, Novakova O, Churnosova M, et al. The pronounced effect of obesity on the association of the rs143384 GDF5 with knee osteoarthritis. Life. 2022;12:x. DOI: https://doi.org/10.3390/xxxxx
  29. Алексеева ЛИ. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года. Русский медицинский журнал. 2019;4:2-6.
  30. Altman RD. Criteria for classification of clinical osteoarthritis. The Journal of rheumatology. Supplement. 1991;27:10-12.
  31. Абрамова МЮ. Генетические маркеры тяжелого течения преэклампсии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(3):305-316. DOI: https://doi.org/10.18413/2658- 6533-2022-8-3-0-4
  32. Zeggini E, Panoutsopoulou K, Southam L, et al. Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study. The Lancet. 2012;380(9844):815-823. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60681-3
  33. Styrkarsdottir U, Lund SH, Thorleifsson G, et al. Meta-analysis of Icelandic and UK data sets identifies missense variants in SMO, IL11, COL11A1 and 13 more new loci associated with osteoarthritis. Nature Genetics. 2018;50(12):1681-1687. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0247-0
  34. Tachmazidou I, Hatzikotoulas K, Southam L, et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nature Genetics. 2019;51(2):230-236. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-018-0327-1
  35. Boer CG, Hatzikotoulas K, Southam L, et al.  Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784-4818.e17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.038
  36. Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Research. 2016;44(D1):D877-D881. DOI: https://doi.org/10.1093/nar/gkv1340
  37. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Starodubova NI, et al. Smoking status modifies the relation between CYP1A1*2C gene polymorphism and idiopathic male infertility: the importance of gene-environment interaction analysis for genetic studies of the disease. Reproductive Sciences. 2013;20(11):1302-1307. DOI: https://doi.org/10.1177/1933719113483013
  38. Yarosh SL, Kokhtenko EV, Churnosov MI, et al. Joint effect of glutathione S-transferase genotypes and cigarette smoking on idiopathic male infertility. Andrologia. 2015;47(9):980-986. DOI: https://doi.org/10.1111/and.12367
  39. Polonikov A, Bykanova M, Ponomarenko I, et al. The contribution of CYP2C gene subfamily involved in epoxygenase pathway of arachidonic acids metabolism to hypertension susceptibility in Russian population. Clinical and Experimental Hypertension. 2017;39(4):306-311. DOI: https://doi.org/10.1080/10641963.2016.1246562
  40. Пономаренко ИВ, Полоников АВ, Чурносов МИ. Ассоциация полиморфизма rs4986938 гена ESR2 с развитием гиперплазии эндометрия. Акушерство и гинекология. 2019;4:66-72. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.66-72
  41. Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, et al. PLINK: a tool set for whole-genome association and population-based linkage analyses. American Journal of Human Genetics. 2007;81(3):559-75. DOI: https://doi.org/10.1086/519795
  42. Решетников ЕА. Поиск ассоциаций генов-кандидатов, дифференциально экспрессирующихся в плаценте, с риском развития плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(3):338-349. DOI: 10.18413/2658- 6533-2020-6-3-0-5
  43. GTEx Consortium. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues. Science. 2020;369(6509):1318-1330. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aaz1776
  44. Yau MS, Yerges-Armstrong LM, Liu Y, et al. Genome-Wide Association Study of Radiographic Knee Osteoarthritis in North American Caucasians. Arthritis and Rheumatology. 2017;69(2):343-351. DOI: https://doi.org/10.1002/art.39932
  45. Liu B, Cheng H, Ma W, et al. Common variants in the GNL3 contribute to the increasing risk of knee osteoarthritis in Han Chinese population. Scientific Reports. 2018;8(1):9610. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-018-27971-4
  46. Шаповалова ДА. Изучение молекулярно-генетических основ остеоартрита у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной [диссертация]. Уфа; 2020.
  47. Panoutsopoulou K, Thiagarajah S, Zengini E, et al. Radiographic endophenotyping in hip osteoarthritis improves the precision of genetic association analysis. Annals of The Rheumatic Diseases. 2017;76(7):1199-1206. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2016-210373
  48. Romanova L, Kellner S, Katoku-Kikyo N, et al. Novel role of nucleostemin in the maintenance of nucleolar architecture and integrity of small nucleolar ribonucleoproteins and the telomerase complex. Journal of Biological Chemistry. 2009;284(39):26685-94. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M109.013342
  49. Gee F, Clubbs CF, Raine EV, et al. Allelic expression analysis of the osteoarthritis susceptibility locus that maps to chromosome 3p21 reveals cis-acting eQTLs at GNL3 and SPCS1. BMC Medical Genetics. 2014;15:53. DOI: https://doi.org/10.1074/10.1186/1471-2350-15-53
  50. Louka ML, Zakaria ZM, Nagaty MM, et al. Expression of nucleostemin gene in primary osteoarthritis. Gene. 2016;587(1):27-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2016.04.019