Введение. Когнитивные нарушения у лиц старческого возраста являются актуальной проблемой медицины в целом и гериатрии в частности. При достижении возраста 100 лет доля когнитивно сохранных долгожителей составляет всего 15-25% [1]. В целом, распространенность когнитивных нарушений варьирует по результатам различных исследований в зависимости от изучаемой когорты и метода диагностики когнитивных нарушений. Так, в когортном исследовании 2 249 долгожителей в Дании частота выявления когнитивных нарушений (MMSE <23) составила 55% [2]. В итальянском Mugello Study приняли участие 475 долгожителей, среди них менее 21 балла по MMSE набрали около 43% участников [3]. В обсервационном исследовании, проведенном во Франции с участием 512 долгожителей, менее 20 баллов MMSE набрали 24% участников [4]. Когнитивные нарушения в пожилом и старческом возрасте разительно снижают качество жизни самого пациента и его близких, приводят к увеличению зависимости пожилого человека в повседневной жизнедеятельности и к необходимости привлечения родственников или сиделок для оказания помощи. Накладываясь на продолжающееся демографическое старение в развитых странах, дальнейшее развитие ситуации будет оказывать дополнительную нагрузку как на систему здравоохранения, так и на всю экономику этих стран. В связи с этим перед современной наукой стоит задача снизить частоту наступления когнитивных нарушений с возрастом, которые определяются как генетической предрасположенностью, так факторами окружающей среды и образа жизни [5]. При исследовании ассоциаций между когнитивным статусом и образом жизни было выявлено, что когнитивные нарушения тесно взаимосвязаны с качеством сна [6], с употреблением чая/кофе, курением и физической активностью [7], а также с социальной активностью и семейным статусом [8]. Такие взаимосвязи представляют интерес для определения потенциальных мишеней, на которые можно воздействовать и путем профилактики возможно снизить частоту когнитивных нарушений в будущем.

Несмотря на имеющиеся литературные данные о распространенности и причинах когнитивных нарушений в мире, исследование сохраняет свою актуальность и в России, где на текущий момент долгожители изучены недостаточно. Представленная работа посвящена оценке взаимосвязей наличия когнитивных нарушений в возрасте 90 лет и более и потенциально модифицируемых факторов образа жизни.

Цель исследования.Определить наличие и характер взаимосвязей между когнитивным статусом и показателями образа жизни, социально-экономического и медицинского статуса долгожителей.

Материалы и методы исследования

Проведение исследования и этическое одобрение

Исследование продолжается по настоящее время, для анализа были отобраны данные за период с января 2019 по декабрь 2021 гг. Исследование выполнено на базе обособленного структурного подразделения «Российский геронтологический научно-клинический центр» ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова совместно с ФГБУ «ЦСП» ФМБА России. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Минздрава России ОСП РГНКЦ, протокол № 30 от 24.12.2019.

Дизайн исследования и формирование выборки

Кросс-секционное неинтервенционное исследование.

Выборка исследования формировалась произвольным способом: поиск участников осуществлялся с привлечением социальных служб, пансионатов для ветеранов труда, геронтологических центров и других гериатрических служб. В исследование включались лица в возрасте 90 лет и старше, предоставившие письменное информированное согласие на участие в исследовании. В общей сложности в исследование включено более 3000 долгожителей. В настоящую работу вошли только те участники, для которых была на момент написания работы проведена оценка когнитивного статуса с использованием Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE) [9]. Эти сведения имелись для 2762 участников. Шкала MMSE для всех участников заполнялась врачом-гериатром с последующей дополнительной оценкой врачом-неврологом. В качестве критерия когнитивного снижения было выбрано количество баллов по шкале MMSE менее 25 [10]. Согласно представленным критериям, количество долгожителей без когнитивных нарушений составило 1361 человек (49,3%), а с когнитивными нарушениями – 1401 человек (50,7%). Для всех участников был собран подробный социально-демографический анамнез, в том числе оценивался характер работы, уровень образования, увлечения в течение жизни и другие факторы. Дизайн исследования был подробно представлен в ранее опубликованной статье [11]. Мы отбирали факторы, которые потенциально могли бы служить факторами риска для когнитивного снижения, воздействуя на участника в течение большей части его жизни. Уровень физической активности в течение всей своей жизни, доход на пике профессиональной деятельности и характер трудовой деятельности участник определял для себя самостоятельно.

Анализ данных

Анализ данных проводился с помощью языка программирования Python версии 3.9. Оценка ассоциации факторов с полом участников проводилась с помощью критериев Манна-Уитни (для непрерывных переменных) и χ-квадрат (для категориальных переменных). Для оценки ассоциации факторов с наличием когнитивных нарушений использовалась логистическая регрессия (пол и возраст рассматривались в качестве ковариат). Для учета множественного сравнения вводилась поправка Бонферрони. Итоговая модель для предсказания риска развития когнитивных нарушений в возрасте 90 лет и старше также строилась с использованием логистической регрессии. По данным этой модели, вероятность развития когнитивного снижения (P) рассчитывалась следующим образом (1):

Результаты и их обсуждение

Описательная характеристика когорты долгожителей

В анализ вошло 2762 участника, набранных в период с 2019 по 2021 гг. Описательная характеристика когорты долгожителей представлена в таблице 1.

Таблица 1

Сравнительная характеристика долгожителей, принявших участие в исследовании

Table 1

Comparative characteristics of the long-livers involved in the study

Примечание: *Значение порога статистической значимости с учетом поправки Бонферрони на множественное сравнение составляет 0,0016; жирным шрифтом выделены значения p-value ниже порога статистической значимости; ДИ – доверительный интервал.

Note: *The statistical significance threshold taking into account the Bonferroni correction for multiple comparisons is 0.0016; p-values below the statistical significance threshold are highlighted in bold; ДИ – confidence interval.

Общая частота возникновения когнитивных нарушений в изучаемой когорте составила 50,7%. Однако целью данной работы не было определение встречаемости когнитивного снижения в популяции долгожителей в целом, т.к. исследование проводилось по принципу “all-comers”. Количество женщин в исследуемой когорте значительно превышает количество мужчин – 2053 (74,3%) и 709 (25,7%), соответственно. Это косвенно подтверждает факт, что для женщин характерна большая продолжительность жизни. Помимо этого, среди женщин достоверно чаще встречаются вдовы, что может свидетельствовать о том, что женщины в целом живут дольше и чаще их продолжительность жизни превышает продолжительность жизни супруга. Это согласуется с мировыми данными о том, что при различных возраст-ассоциированных нозологиях наблюдается меньшая смертность среди женщин по сравнению с мужчинами в разных возрастных категориях [12].

Однако среди женщин-долгожителей чаще наблюдались когнитивные нарушения, чем среди мужчин-долгожителей (53,0% против 44,3%), это отражалось в более низких баллах MMSE вне зависимости от возраста (Рис. 1). Дополнительно методом логистической регрессии была проведена оценка риска наличия когнитивных нарушений, который оказался у женщин на 37% выше, чем у мужчин (OR=1,37, p-value=0,0003). Интересно, что в исследуемой когорте среди мужчин и женщин также были обнаружены различия по ряду факторов, потенциально влияющих на когнитивный статус. Так, женщины достоверно реже имели высшее образование, высокий доход на пике профессиональной деятельности и достаточный уровень физической нагрузки в течение жизни, а также выходили на пенсию раньше мужчин. При этом, женщины чаще являлись верующими и имели преимущественно умственную работу. Описанные тенденции вероятно обусловлены социокультурными факторами, под влиянием которых проходила жизнь нынешних долгожителей, однако они могли быть и причиной дальнейших различий в когнитивном статусе мужчин и женщин (Табл.1).

Возраст ожидаемо связан со снижением баллов MMSE вне зависимости от пола, однако у женщин тенденция к снижению наблюдается более отчетливо (Рис. 1). С увеличением возраста на 1 год риск наличия когнитивных нарушений повышался на 4,5% (OR=1,045, p-value=0,0077). Увеличение баллов MMSE в группе участников старше 100 лет, представленное на рисунке 1, связано с небольшим количеством участников этой возрастной группы.

Описанные результаты и ранее опубликованные данные показывают, что для женщин характерна устойчивость ко многим возраст-ассоциированным заболеваниям, за исключением когнитивного снижения. Например, в США за 2011 год женщины умирали по 12 из 15 основных причин смерти реже, чем мужчины. Две причины (инсульт и болезнь Паркинсона) были приблизительно равны между полами. Однако чаще мужчин женщины умирали только от болезни Альцгеймера [13], что дополнительно подтверждает повышенный риск деменции для женщин. Таким образом, женский пол и возраст являются достоверными факторами риска для возникновения когнитивных нарушений.

Факторы, ассоциированные с когнитивным снижением

В качестве факторов, которые могут быть связаны с когнитивным статусом, мы рассмотрели семейное положение, образ жизни, образование и характер работы (Табл. 2, 3, 4). Также для женщин отдельно учитывались количество беременностей, родов и возраст наступления менопаузы (Табл. 5).

Несмотря на имеющиеся литературные данные, свидетельствующие о том, что люди, долго живущие одни (в разводе или вдовы/вдовцы) имеют более высокую частоту когнитивных нарушений по сравнению с людьми с недавно распавшимся браком [14], в нашем исследовании таких ассоциаций не было обнаружено (Табл. 2). Более того, ни один из факторов, описывающих семейное положение участников исследования, не показал статистически значимой ассоциации с наличием когнитивного снижения (Табл. 2).

Большая часть долгожителей (~92,5%) как в группе сохранных, так и в группе с когнитивными нарушениями проживала последние 40 лет в городе (Табл. 3), что связано с особенностями набора участников исследования. Несмотря на то, что для городских жителей было показано статистически значимое снижение риска наличия когнитивных нарушений, существенный количественный перевес в этой группе по сравнению с проживающими в селе не позволяет говорить о достоверности результатов. Проживание в настоящий момент в интернате или доме престарелых оказалось более характерным для участников с когнитивными нарушениями (Табл. 3), что скорее всего является следствием их нетрудоспособности в связи с описываемым состоянием. Кроме того, когнитивные нарушения реже встречались у людей, которые были физически активны в течение своей жизни и имели домашнее животное (Табл. 3). Роль физической активности в профилактике когнитивных нарушений известна давно [15, 16]. Также важную роль в профилактике деменции играет социальная активность [17]. А наличие животного может способствовать улучшению физической и социальной активности, тем самым внося вклад в профилактику когнитивных нарушений.

При анализе взаимосвязей между образованием, характером трудовой деятельности, доходом и когнитивным статусом, наше исследование выявило, что протективными факторами являлись наличие у человека высшего образования и ученой степени, преимущественно умственный характер трудовой деятельности, высокий уровень дохода на пике профессиональной деятельности (Табл. 4). По данным обсервационных исследований давно известно, что уровень образования обратно коррелирует с частотой возникновения когнитивных нарушений, деменции и/или болезнью Альцгеймера [18, 19]. При этом недостаток обнаруженной ассоциации связан с тем, что выбранному методу оценки когнитивного статуса (баллам MMSE) свойственна корреляция с уровнем образования в связи с особенностью формирования самой шкалы MMSE  [20].

Однако важно отметить, что когнитивно-стимулирующая деятельность связана не только с формальным образованием, но и с интеллектуальной сложностью работы и вовлечением в различные виды умственной активности в свободное время. Поэтому неудивительно, что умственный характер работы и наличие хобби в течение жизни в нашем исследовании также являлись протективными факторами для когнитивной функции (Табл. 4). Кроме того, низкий уровень образования довольно часто влечет за собой низкий уровень дохода в профессиональной деятельности, что также явилось фактором риска в нашем исследовании (Табл. 4).

Для 1699 женщин мы дополнительно проанализировали взаимосвязь между когнитивным статусом и анамнестическими данными, отражающими резкие гормональные изменения в организме женщин - количество беременностей, родов и возраст наступления менопаузы (Табл. 5).

При возникновении когнитивных нарушений у женщин значение имел возраст наступления менопаузы – чем позже наступала менопауза, тем реже у женщин наблюдались когнитивные нарушения (Табл. 5). В то же время количество беременностей и родов не показало аналогичных ассоциаций.

Исследователями в данной области рассматривается гипотеза о вовлеченности генов, ответственных за рецепцию эстрогена, в развитие деменции и когнитивных нарушений [21]. Сеть рецепторов эстрогена является одной из основных регуляторных систем мозга. Эстрогены регулируют энергетический метаболизм в мозге, поэтому изменения либо в доступности эстрогена, либо в сети его рецепторов могут влиять на внутриклеточный сигналинг, функцию нейронной цепи и доступность энергии [22]. Дефицит эстрогена играет роль в процессах, связанных с развитием болезни Альцгеймера, включая процессинг белка-предшественника амилоида с образованием сенильных бляшек, фосфорилирование тау-белка с образованием нейрофибриллярных клубков, передачу сигналов Wnt, с транспортом глюкозы в головной мозг и ее метаболизмом [23]. Гормональные изменения в организме женщин, происходящие при наступлении менопаузы, в нашем исследовании показали достаточную статистическую значимость при оценке их ассоциации с когнитивным статусом. Вероятно, эти биохимические процессы, связанные с метаболизмом эстрогена, накладываются на другие описанные факторы риска, тем самым усиливая их эффект. В дальнейшем необходимо проведение рандомизированных исследований, направленных на изучение возможности профилактики когнитивных нарушений путем назначения заместительной гормональной терапии.

Модель, прогнозирующая возникновение когнитивных нарушений у долгожителей

На основании представленных выше результатов была предложена модель, прогнозирующая возникновение когнитивных нарушений у долгожителей. В качестве предикторов в нее вошли те факторы образа жизни, которые ранее показали статистически значимый эффект (Табл. 2, 3, 4) и были верифицированы в качестве имеющих клиническое значение.

Для построения модели использовались данные о 2134 участниках, их них случайно выбранные 427 человек (20%) использовались в качестве тестовой выборки, остальные - в качестве тренинговой. Полученная модель (Табл. 6) прогнозирует риск развития когнитивных нарушений в возрасте 90 лет и старше по данным об образе жизни (ROC AUC=0,687).

Преимуществом предложенной модели, позволяющей рассчитать сохранение когнитивной функции при достижении возраста 90 лет и старше, является включение в нее среднесрочных факторов, характеризующих жизнь участников до наступления возраста 90 лет. Относительно невысокий AUC данной модели может быть объяснен тем, что развитие когнитивных нарушений – комплексный фенотип, обусловленный не только перечисленными факторами. Однако разработанная модель позволит выявить риски будущего когнитивного снижения на более раннем этапе и даст возможность при необходимости скорректировать некоторые факторы риска.

Основные ограничения данного исследования - одномоментный дизайн и включение в выборку долгожителей из регионов Центрального федерального округа. Данные регионы характеризуются более высоким уровнем урбанизации, социально-экономическим уровнем, и более доступной медицинской помощью, что делает невозможной экстраполяцию полученных данных на всех долгожителей Российской Федерации.

Заключение. Исследование подтвердило взаимосвязь между социально-экономическими факторами, семейным статусом, образом жизни и когнитивными нарушениями у долгожителей. Основными среднесрочными факторами, ассоциированными с когнитивным статусом долгожителей, были признаны наличие хобби, физической активности, домашнего животного, высшего образования, работы преимущественного умственного характера и высокого уровня дохода на пике профессиональной деятельности, а также приверженность религии. Дополнительным немодифицируемым фактором, который показал высокую значимость ассоциации с когнитивным статусом, явился пол. Предложенная математическая модель позволяет рассчитать риск возникновения когнитивных нарушений на основании наличия или отсутствия факторов риска, тем самым, позволяя вовремя их обнаружить и скорректировать. Данное исследование проведено на ранее не исследованной крупной выборке долгожителей РФ, что делает его уникальным и открывает возможность для выявления потенциальных факторов риска когнитивных нарушений в данном возрасте и их валидации в дальнейших проспективных исследованиях.

Информация о финансировании

Исследование выполнено при финансовом обеспечении Федерального государственного бюджетного учреждения «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Федеральногомедико-биологическогоагентства.