Введение. Поиск, разработка оригинальных отечественных эффективных и безопасных лекарственных препаратов, обладающих политаргетным действием, для проведения рациональной и экономичной фармакотерапии – актуальная задача, решить которую возможно при изыскании и исследовании новых биологически активных веществ. Новый класс лекарственных соединений – производные хиназолина и хиназолинона, активно изучаются в последние годы, на их основе создаются лекарственные препараты с поливалентным влиянием.

Хиназолиноны – гетероциклические соединения производные кетохиназолина. Впервые в 1903 году Габриэлем и Колманом были синтезированы несколько производных хиназолина и изучены их физико-химические свойства. При классификации хиназолинонов учитывается расположение кетогруппы: 2(1H)хиназолиноны, 4(3H)хиназолиноны, 2,4(1H,3H)хиназолиндионы. Наиболее распространены производные 4(3H)-хиназолинона природного и синтетического происхождения, также они известны в качестве промежуточных продуктов в биосинтетических процессах медицинской химии. Концепция многофункциональных агентов активно развивается и дает обнадеживающие результаты. Хиназолиновый и хиназолиноновый циклы являются уникальными фармакофорными группами, которые вносят вклад в структуру и заметно влияют на активность большого числа лекарственных средств, широко используемых в медицинской химии. Много соединений с высокой биологической активностью, производные хиназолина и хиназолинона, извлеченные из бактерий, грибов и растений, применяются в клинической практике [1-5].

Цель исследования. Провести анализ современных данных литературы об исследованиях активности производных хиназолина и хиназолинона: противовоспалительного, противоинфекционного и противоопухолевого действия.

Материалы и методы исследования. Проанализированы опубликованные результаты изучения спектров фармакологической активности производных хиназолина и хиназолинона с различными заместителями. Поиск осуществлялся по работам, находящимся в открытом доступе, в базах данных PubMed, Elibrary, Scopus. При анализе литературных данных особое внимание уделялось систематическим обзорам и метаанализам результатов научных исследований.

Результаты и их обсуждение

Природные соединения

Фебрифугин – алкалоид хиназолинона из листьев и корней травы Dichroa febrifuga семейства (сем.) гортензиевых (произрастает в Китае, Тибете, Непале), обнаруженный и в садовой гортензии. Фебрифугин – ингредиент древнего растительного лекарственного средства, использовавшегося более двух тысяч лет в традиционной китайской медицине для лечения лихорадки и малярии, оказывает противомалярийное действие, многократно активнее, чем хинин, однако и токсичнее. Синтетические производные алкалоида использовались при малярии, раке, фиброзе и воспалительных заболеваниях [2, 3].

Галофугинон – один из известных сильнодействующих противомалярийных средств, является менее токсичным галогенированным синтетическим производным фебрифугина, используется как заменитель экстракта Dichroa febrifuga в ветеринарии при инфицировании простейшими, кокцидиями; противопаразитарное действие оказывает при криптоспоридиозе, токсоплазмозе, лейшманиозе [6]. Немаловажно отметить, что для препарата «Ветгалофугинон» с антипротозойной активностью, рекомендованного в качестве лечебно-профилактического средства при криптоспоридиозе, установлен класс токсичности «Малоопасные вещества» [7]. Галофугинон воздействует на фермент цитоплазматическую пролил-тРНК-синтетазу Plasmodium falciparum, изучался как противовирусный препарат [8], оказывает противовоспалительное влияние, положительно действует при склеродермии у человека, в том числе, у детей; избирательно блокирует дифференцировку лимфоцитов в Т-хелперы 17, вовлеченные в аутоиммунные реакции (при ревматоидном артрите, рассеянном склерозе, сахарном диабете 1-го типа, экземе, псориазе), исследовался для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, проявляет антифибротические свойства (в частности, при СПИД-ассоциированной саркоме Капоши), ингибирует ангиогенез и метастазирование [9]. Показано, что галофугинон усиливает противоопухолевый эффект фотодинамической терапии 5-аминолевулиновой кислотой in vitro и in vivo при плоскоклеточном раке кожи посредством ингибирования передачи сигналов NRF2 [10].

Рутекарпин – индольное производное пиридохиназолина, алкалоид растения Tetradium ruticarpum (сем.Rutaceae), рекомендованного Китайской фармакопеей для использования в формулах традиционной китайской медицины и применявшегося в медицине Востока при расстройствах желудочно-кишечного тракта, при дизентерии. Предполагается противовоспалительное и противобластомное влияние алкалоида [11].

Пеганин с ядром хиназолина в структуре, алкалоид семян руты степной (Peganum harmala,сем.Zygophyllaceae) и других растений, применяемых в народной медицине Китая, ряда стран Востока при лихорадке, коликах, желтухе. Противовоспалительное, противомикробное, цитотоксическое действие экстракта гармалы показано in vitro и in vivo. Так, при экспериментальном артрите, индуцированном полным адъювантом Фрейнда, после лечения вытяжкой семян гармалы обыкновенной отмечалось заметное уменьшение воспаления и артритических изменений, которые могут быть связаны с усилением внутриклеточной антиоксидантной защиты [12]. Для инкапсулированной богатой алкалоидами фракции P. harmala наблюдалась значительно увеличенная антиоксидантная и цитотоксическая активность против клеток рака яичников и клеток аденокарциномы молочной железы. При этом полученные нанокапсулы были биосовместимы при тестировании на фибробластах кожи человека [13].

Эводиамин, алкалоид Evodia rutaecarpa (синоним Tetradium ruticarpum), индольное хиназолиноновое производное, оказывает противовоспалительное, антипролиферативное и антибактериальное действие. Применяется при опухолевых заболеваниях (лейкемии, меланоме, раке шейки матки, простаты, молочной железы, фибросаркоме). Возможные механизмы противоопухолевой активности эводиамина связываются с действием в качестве модулятора специфических рецепторов (топоизомераза I, NF-каппа B и В-клеточная лимфома 2 (Bcl2)) [11, 14].

В ряду дериватов хиназолина и хиназолинона идентифицированы малотоксичные, интересные фармакологам вещества с высокой биологической активностью [2, 3, 15, 16].

Противовоспалительное действие

Производные хиназолинона-4 с различными заместителями проявляли выраженное противовоспалительное действие, которое было сопоставимо с эффектом диклофенака; подавляли рост патогенных микроорганизмов in vitro [4].

Соединения с тиохиназолиноновым каркасом ингибировали активность фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Некоторые из исследованных соединений показали двойное селективное ингибирование ЦОГ-2, при этом эффекты были сравнимы с действием референсных препаратов целекоксиба, диклофенака натрия и индометацина. Они также показали ингибирование 15-LOX (липоксигеназы), которое было сравнимо с влиянием зилеутона и меклофенамата натрия. Вещества ингибировали дифференцировку моноцитов в макрофаги in vitro, при этом ряд соединений были более эффективны, чем диклофенак натрия. Противовоспалительная активность in vivo была установлена в тесте с формалиновым отеком лапы. Также, была показана приемлемая безопасность в отношении желудочно-кишечного тракта на экспериментальных животных [5].

Ингибирующая активность в отношении ЦОГ-2 / 5-ЛОКС показана для серии производных пиразолохиназолина, содержащих различные халконы. Для некоторых веществ была установлена более выраженная противовоспалительная активность invivo по отношению к использованным в качестве препаратов сравнения целекоксибом и зилеутоном [17].

3-замещенные производные хиназолинона-4 с различными заместителями (ароматическими, гетероциклическими аминами, иминокислотами), проявляли противовоспалительное действие. Исследование противовоспалительной активности гетерилпроизводных хиназолинона-4 методом молекулярного докинга показало, что соединения в большей степени ингибируют ЦОГ-2 и в меньшей мере ЦОГ-1, оказывая при этом более избирательное действие, нежели некоторые представители нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), превосходя в экспериментах по специфической активности диклофенак натрия [18].

Противовоспалительная активность показана для триазолохиназолинов, в ряду которых активность 5-хлор-2-замещенного производного колебалась от более мощной до эквивалентной активности эталонного препарата кетопрофен. Для других замещенных триазолохиназолиновых производных в тесте отека лапы, индуцированного каррагенином, было показано противовоспалительное действие, сравнимое с влиянием референсного лекарственного средства индометацин [19].

Препарат проквазон, нестероидное противовоспалительное средство на основе хиназолина, производное арил-алкилхиназолинона, используется при терапии ревматоидного артрита, остеоартрита, остеоартроза, проявляет эффективность, сопоставимую с действием аспирина и диклофенака натрия. Выраженное противовоспалительное действие показано для нестероидного препарата флупроквазона, производного проквазона с фторсодержащим заместителем. Имеющееся в продаже производное тетразолохиназолина средство NSC127213 рекомендовано для лечения и профилактики воспалительных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, является ингибитором рецепторов гистамина-1 и гистамина-4 [2].

Антагонист хемокинового рецептора типа 4 (CXCR4) хиназолиновое производное CX549 подавляло экспрессию воспалительных маркеров, оказывало противовоспалительное действие при ишемическом повреждении головного мозга, уменьшало активацию микроглии и способствовало функциональному восстановлению у животных, перенесших инсульт [20].

Производные хиназолинона-4 (3a-t) ингибировали растворимую эпоксидгидролазу, метаболизирующую эпоксиэйкозатриеновые кислоты, которые уменьшают воспаление. Подавление активности эпоксидгидролазы для поддержания высоких уровней эпоксиэйкозатриеновых кислот рассматривается как новый терапевтический подход для уменьшения воспаления, в том числе ослабления нейровоспаления [21].

Селективно ннгибировали эпоксидгидролазу хиназолинон-7-карбоксамиды, наиболее выраженно производные хиназолинона с амидными и тиобензильными заместителями (соединения 34, 35, 37, 43). Соединение 34 также ингибировало белок, активирующий 5-липоксигеназу [22].

Для производных фенилхиназолинона-4 и их ациклических форм противовоспалительная активность оценена с использованием метода ватной гранулемы. Установлено, что все синтезированные вещества по проявляемой антиэкссудативной активности превышали препарат сравнения кетонал, а некоторые соединения были более эффективны, чем препарат сравнения индометацин. Также было показано, что ациклические формы проявляли меньшую активность по сравнению с циклическими производными [23].

Противовоспалительное действие показано для ряда хиназолинонов, синтезированных на основе хинолина и производных карбаминового ангидрида [24].

Противовирусная активность

Среди производных замещенных бромхиназолинонов ряд конъюгатов проявляли антивирусную активность против вируса Varizella-Zoster и антицитомегаловирусное действие, ингибировали репликацию штаммов вируса ветряной оспы дикого типа и с дефицитом тимидинкиназы, а также цитомегаловируса человека [25].

Некоторые дериваты хиназолинона активны как мощные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа - 1 (ВИЧ-1) и мутантных штаммов, резистентных к влиянию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1. Соединения активнее, имеют благоприятное связывание с белками сыворотки плазмы по сравнению с эфавиренцем (ненуклеозидным анти-ВИЧ-1 лекарственным средством), показали хорошую пероральную биодоступность [26].

Синтезированные на основе фармакофоров ингибиторов интегразы ВИЧ производные хиназолина и хиназолинона были эффективны против ВИЧ, не проявляли значительной цитотоксичности [27].

Ряд амино- и бензиламинопроизводных хиназолинона-4 ингибировали SARS-CoV-2 и MERS-CoV, показали приемлемые результаты метаболической стабильности, ингибирования CYP, предварительных фармакокинетических исследований и аффинности связывания hERG (ген специфических калиевых каналов сердца (human Ether-a-go-go Related Gene). hERG кодирует белок, способствующий электрической активности сердца, играющий роль в координации сердцебиения [28]. Для оптимизированного N-ацетилпроизводного показаны улучшенные фармакокинетические характеристики, низкое связывание с каналами hERG, хорошая микросомальная стабильность, невысокая токсичность [29]. 6,7-диметоксипроизводные хиназолинона-4 in vitro ингибировали протеазы SARS-CoV-2 [30]. По данным молекулярного докинг-анализа оба изомера нового производного тетрагидрохиназолина оказались активными в отношении всех применяемых белков SARS-CoV-2 с наилучшей аффинностью связывания с папаиноподобной протеазой и неструктурным белком 3 [31].

Хиназолиновые дериваты ингибировали вирус чикунгунья, который распространялся через укусы инфицированных комаров и неоднократно поразил более 100 стран [32].

Антимикробная, противопротозойная, фунгицидная активность

Производные триазолохиназолина проявляли выраженную антимикробную активность in vitro в отношении грамотрицательных и грамположительных клинически патогенных бактериальных штаммов (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis,Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes) и штаммов грибов (Aspergillus fumigatus, Syncephalastrum racemosum, Geotricum candidum, Candida albicans, Aspergillus niger, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Penicillium expansum, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes). В качестве эталонных антибактериальных препаратов использовались ампициллин и гентамицин, противогрибковый препарат амфотерицин В [33].

Среди производных хиназолинона, ингибиторов дигидрофолатредуктазы, выявлены соединения с высокой антибактериальной активностью в отношении Staphylococcus aureus и более эффективные, чем триметоприм, против Escherichia coli [34].

Хиназолинон-пептидные конъюгаты проявляли антимикробную активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям. Предполагается, что гибридные структуры могут быть перспективными для получения эффективных противомикробных агентов [35]. Антимикробное действие против полирезистентных Staphylococcus aureus и Mycobacterium tuberculosis оказывали гибриды хиназолина [36]. Тиопроизводные хиназолинона проявляли антибактериальное действие в отношении возбудителей E. coli, S. aureus, B. subtilis,С. cerevisiae. Триазольные дериваты 4(3H)-хиназолинона были активны против полирезистентного Staphylococcus aureus, а 3-фенильные производные были эффективны против метициллин- и ванкомицин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA и VRSA) [37].

Спирохиназолиндионы проявляли противомикробную активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, были активны против грибов, сопоставимо, соответственно, с действием препаратов сравнения хлорамфеникола и флуконазола [38]. Фторированные производные фумихиназолина и индолсодержащие пиразиновые хиназолиндионы проявляли антибиопленочное и ингибирующее эффлюксный насос действие в отношении репрезентативных видов бактерий и соответствующих клинически устойчивых штаммов [39].

Антимикробное действие другими исследователями определено для ряда соединений хиназолинона в отношении Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella [40]. Показано, что модификация структуры вещества, производного хиназолинона, при введении разных заместителей способно изменить степень гидрофильности, что, в конечном итоге, сказывается на степени проникновения лекарственного соединения сквозь мембрану клетки; может повлиять на способность образования промежуточных комплексов, стабилизированных водородными, ван-дер-ваальсовыми, стэкинг-взаимодействиями с мишенями ферментов, регуляторными белками рецепторов, сигнальными системами клеток возбудителя [41].

Для ряда производных хиназолинона изучено влияние на N. fowleri и B. mandrillaris, вызывающих амебный менингоэнцефалит и гранулематозный амебный энцефалит. Некоторые соединения были эффективны invitro. Прикрепленные к структурам наночастицы серебра в ряде случаев усиливали активность. Наиболее эффективные соединения были малотоксичны для клеток человека [42]. Арильные диметоксипроизводные хиназолинона проявляли активность против Acanthamoeba castellanii, приводящую к развитию ослепляющего кератита и гранулематозного амебного энцефалита [43].

С использованием ряда соединений, производных ацетамида на основе хиназолинона, установлено противопротозойное действие при экспериментальном висцеральном лейшманиозе [44]. Производные трихлорметилхиназолина проявляли антиплазмодиальную активность по отношению к полирезистентному штамму K1 P. falciparum с использованием доксорубицина, хлорохина и доксициклина в качестве эталонных препаратов [45].

Противопаразитарный потенциал пиразиновых хиназолиндионов, содержащих индольные алкалоиды, показан в отношении Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei и Leishmania infantum. По данным исследования in silico соединения могут быть ингибиторами пролил-тРНК-синтетазы Plasmodium и Leishmania [46].

Противоопухолевое действие

Многочисленные известные противоопухолевые производные хиназолина и хиназолинона – новый класс химиотерапевтических агентов, ингибирующих различные протеинкиназы и другие молекулярные мишени [1, 47]. Предполагаемые механизмы противоопухолевого действия различных производных хиназолина: ингибирование ферментной системы репарации ДНК, EGFR, фермента тимидилата и полимеризации тубулина [48].

Ралтитрексид – один из противоопухолевых производных хиназолинона-4. Антиметаболит, специфический неконкурентный ингибитор тимидилатсинтазы, ключевого фермента синтеза тимидинтрифосфата, необходимого для образования цепи ДНК. Ингибирование тимидилатсинтетазы приводит к фрагментации молекулы ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид показан при раке, прежде всего колоректальном [49].

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) играет важную роль в онкогенезе различных форм опухолевых заболеваний. Нацеливание на мутантные формы EGFR оказалось привлекательным терапевтическим подходом и позволило разработать три поколения ингибиторов. Ядро хиназолина представляет собой подходящий каркас для создания новых ингибиторов EGFR в связи с повышенной аффинностью к активному центру киназы EGFR. К настоящему времени созданы пять хиназолиновых ингибиторов EGFR первого поколения (гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, вандетаниб и икотиниб) и два препарата второго поколения (афатиниб и дакомитиниб), используемых для терапии различных видов опухолей [50]. Обратимый селективный ингибитор тирозинкиназы EGFR гефитиниб показан для моно- и комбинированной терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у пациентов с положительным тестом на мутацию тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TK) [51].

Производные 4-анилинохиназолина продемонстрировали высокую активность в отношении мутации резистентности EGFR-C797S. Среди них соединение 14d показало высокий антипролиферативный эффект, дозозависимо приводило к существенной ингибирующей активности в отношении EGFR и его нижестоящих сигнальных путей, на модели ксенотрансплантата значительно подавляло рост опухоли, охватывало карман связывания АТФ и аллостерический сайт, оказалось эффективно как in vitro, так и in vivo [52]. В качестве потенциальных ингибиторов синтазы ацетогидроксикислот и киназ рецептора эпидермального фактора роста предложены бензилокси- и фенилхиназолиноны [53].

Аналоги меркапто-хиназолин-4-она демонстрировали противораковую активность in vitro, ингибировали дигидрофолатредуктазу и тирозинкиназу эпидермального фактора роста. Соединение 24 проявляло противоопухолевую активность широкого спектра с высоким профилем безопасности и индексом селективности, вызывало остановку клеточного цикла и апоптоз клеток рака толстой кишки. В качестве препаратов сравнения были использованы 5-фторурацил, гефитиниб, метотрексат. По данным молекулярного моделирования соединение 24 показало сходное с гефитинибом связывание с аминокислотой Lys745 путем π–π-взаимодействия. Соединение 37, аналогично метотрексату, взаимодействовало с Lys68, Asn64 и Phe31 [54].

Показана противоопухолевая активность анилинопроизводных соединений замещенного хиназолина, ингибирующих протеинкиназу [55].

Производные на основе хиназолина проявили высокую антипролиферативную активность против линий опухолевых клеток при лейкемии, раке толстой кишки, меланоме, раке молочной железы. Кроме того, соединение 16с демонстрировало цитотоксическую активность, превышающую в 10 раз действие адриамицина / доксорубицина против десяти опухолевых клеточных линий, предположительно, связываясь с ДНК и действуя сходно с ломустином. Соединения 14g, 16c и 16a демонстрировали сильную аффинность связывания с рецепторами ДНК, EGFR и VEGFR-2 [56].

Дериват хиназолина анагрелид, ингибитор синтеза фосфодиэстеразы, при полицитемии препятствует созреванию мегакариоцитов в тромбоциты, показан при истинной полицетемии, эссенциальном тромбоцитозе, хроническом миелоидном лейкозе, для терапии тромбоцитемии при миелопролиферативных новообразованиях [57].

Производные 3-гидроксихиназолин-4(3Н)-онов, имеющие в составе гидроксамовую кислоту, могут применяться для лечения онкологических заболеваний путем ингибирования гистоновых деацетилаз. Гистондеацетилазы – это ферменты, катализирующие удаление ацетильной группы ε-N-ацетиллизина гистонов, модифицируя гистоны и изменяя конформацию хроматина, играют важную роль в регуляции экспрессии генов. Гистондеацетилазы представляют собой важную эпигенетическую мишень при лечении опухолевых заболеваний, а ингибиторы данных ферментов являются успешными цитотоксическими агентами [58].

Производные хиназолинона рекомендованы в качестве модуляторов FGFR (рецепторов фактора роста фибробластов) киназ или их мутаций для лечения рака опосредованного FGFR киназой (множественной миеломы, в том числе с транслокацией t(4;14); миелопролиферативных нарушений; рака эндометрия, простаты, мочевого пузыря, легких, яичников, молочной железы, желудка, толстой и прямой кишки, печени, почек, груди; плоскоклеточной карциномы, в том числе полости рта) [59].

Производные хиназолинона могут применяться в качестве ингибиторов танкираз для терапии и / либо профилактики развития опухолевых образований, разных воспалительных заболеваний, опосредованных активностью танкираз [60].

Получены производные хиназолинона, регулирующие уровень фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Фактор некроза опухоли-α – это противоспалительный цитокин, играющий важную роль в иммунном гомеостазе, воспалении и иммунной защите организма. TNF-α – один из основных медиаторов воспаления, может также продуцироваться опухолями. TNF-α способен стимулировать образование опухолей, а также вызывать запрограммированную гибель опухолевых клеток, влиять на процессы апоптоза, некроза, ангиогенез, активацию иммунных клеток, дифференцировку и миграцию клеток, вовлеченных в генез и прогрессирование опухоли.

Неконтролируемая активность или повышенная продукция TNF-α ассоциируется с различными заболеваниями, в том числе, со злокачественными опухолями (толстой кишки, прямой кишки, молочной железы, головного мозга и кишечника) и воспалительными заболеваниями, ассоциируемыми со злокачественной опухолью. Дисрегуляция TNF-α может приводить к аутоиммунным заболеваниям, синдрому токсического шока, кахексии, артриту, псориазу, ВИЧ-инфекции и СПИДу, сепсису, отторжению трансплантата и вирусным инфекциям. Снижение уровня либо регулирование активности TNF-α – перспективное направление для лечения ряда воспалительных, злокачественных, иммунологических заболеваний [61]. Ингибирующая активность в отношении продукции фактора некроза опухоли альфа и пролиферации Т-клеток показана для производных фтор- и нитрохиназолинов.

Конъюгаты замещенных бромхиназолинонов проявляли умеренную цитостатическую активность по отношению к клеточной линии лимфоцитов человека СЕМ, однако более выраженную, чем у 5-фторурацила, используемого в качестве препарата сравнения [25].

Для ряда ариламинопроизводных фторхиназолина продемонстрирована in vitro и in vivo противоопухолевая активность, возможно включающая каспазозависимый митохондриальный путь [62].

Антагонисты α1-адренорецепторов хиназолиновые производные доксазозин, празозин и теразозинin vitro индуцировали апоптоз, снижали рост клеток и пролиферацию как в гормоночувствительных (LNCaP), так и в гормонорезистентных (PC-3, DU-145) клеточных линиях рака предстательной железы. In vivo α-антагонисты на основе хиназолина предотвращали ангиогенез и уменьшали массу опухоли у мышей с моделированным раком предстательной железы. Празозин и доксазозин оказывали цитотоксическое действие как на кастрационно-резистентные, так и на андрогенчувствительные клетки рака предстательной железы, изменяя ряд белков-регуляторов пролиферации и апоптоза. Были исследованы антипролиферативные свойства других новых хиназолиновых соединений, родственных празозину и доксазозину [63].

Показаны противоопухолевые свойства производных дигидрохиназолина против клеточных линий колоректального рака [64].

В ряду синтезированных производных протеомиметических алкалоидов хиназолинона из морских природных продуктов, фумихиназолин G продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность на всех тестируемых опухолевых клеточных линиях, существенно не влияя на рост испытуемых незлокачественных клеток [65].

Синтезированные серии соединений – производных хиназолинона 5a-e и дигидрохиназолинона 10a-f в качестве цитостатических агентов показали in vitro потенциальную активность в отношении двух линий опухолевых клеток человека (MCF-7 и HCT-116). В качестве стандартного лекарственного средства использовался доксорубицин [66].

Интеркаляционную активность в ДНК в качестве противоопухолевых агентов проявили производные триазолохиназолина, оцененные в отношении клеточных линий HepG2 и HCT-116. Для ряда дериватов была установлена более высокая активность, нежели для препарата сравнения доксорубицин. Наиболее активные антипролиферативные производные были дополнительно оценены на их аффинность связывания с ДНК, которая выявила способность данных соединений интеркалировать ДНК. Для испытуемых соединений было установлено сродство к ДНК-связыванию от умеренного до очень сильного, а также для большинства производных продемонстрирован хороший профиль ADMET [67].

Цитотоксическая активность in vitro в отношении трех линий раковых клеток человека была установлена для новой серии синтезированных на основе хиназолина соединений 8a-l, содержащих триазол-ацетамиды. Цитотоксический анализ показал, что наилучшую активность проявляли соединения 8f, 8k и 8a, известные как наиболее эффективные цитостатики через 72 часа. Примечательно, что все производные демонстрировали ограниченную токсичность в отношении нормальной клеточной линии [68].

Другие виды активности

Селективный а₁-адреноблокатор доксазозин снижает тонус шейки мочевого пузыря, гладкомышечных клеток стромы и капсулы простаты, назначается при гиперплазии простаты. Также, доксазозин ослаблял фиброз печени, ингибируя аутофагию в звездчатых клетках печени путем активации сигнального пути PI3K/Akt/mTOR [69].

Хиназолиноновое производное препарат кетансерин уменьшал воспаление, площадь соединительной ткани и повреждения в печени, способствовал нормализации биохимических показателей сыворотки крови, снижал полярность плазматической и митохондриальной мембраны гепатоцитов в районе белок-липидных контактов при лечении цирроза печени [70].

Заключение. Интерес, проявляемый к производным хиназолина и хиназолинона как к соединениям с противоинфекционным, противовоспалительным, цитостатитическим действием является колоссальным и продолжает расти. Исследование новых производных данного ряда как веществ с полифармакологической активностью актуально, может способствовать повышению эффективности лекарственного лечения больных с воспалительными, инфекционными и опухолевыми заболеваниями, позволит уменьшить количество назначаемых препаратов, а также частоту и выраженность их побочных эффектов.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось