Введение. Изучение механизмов развития сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД) является актуальной проблемой, поскольку представляет опасность для здоровья и качества жизни населения в России и в мире. Это характерное заболевание, при котором развиваются микро- и макроангиопатии: ретинопатии (РП), нефропатии (НП) и нейроангиопатии.

Наиболее тяжелой формой этих сопутствующих патологий является нефропатия, способствующая у 40 % больных СД развитию недостаточности функции почек. Более 30% больных СД с почечной патологией нуждаются в гемодиализе [1]. В основе развития сосудистых осложнений лежат метаболические процессы, характеризующие нарушение обмена углеводов: стабильная гипергликемия, повышение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1с) и гликозилирования белков. Неспособность клеток утилизировать глюкозу сопровождается дислипидимией: повышением уровня общего холестерина, ХС ЛПНП и снижением содержания ХС ЛПВП. Вследствие потери гемоглобином кислородтранспортной функции, развивается гемическая гипоксия, образуются активные формы кислорода (АФК) и развивается процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ). Развитие окислительного стресса способствует ингибированию уровня экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и продукции суммарных метаболитов оксида азота (NОх) как основных вазодилататоров [2]. Эти изменения приводят к нарушению микроциркулярной гемодинамики в нефроне и повреждению клубочкового аппарата. Маркером НП являются изменения фильтрационной способности почек и патоморфологические изменения в структурах клубочков, приводящие к гломерулосклерозу [3].

Рассматривая вопросы лечения больных СД-2 типа и определение чётких алгоритмов управления данным заболеванием, актуальным остаётся во всех клинических рекомендациях применения метформина, несмотря на его давнюю известность. Попадая в организм больного, наибольшую активность препарат проявляет в печени. Захват препарата гепатоцитами осуществляется посредством участия в этом активности транспортера органических катионов 1. По существующим ранее представлениям гипогликемический эффект метформина реализуется активацией АМФ-активируемой протеинкиназы. Однако исследованиями последних лет показано и доказано, что подавление гипергликемии метформином обусловлено его способностью высокоспецифичного ингибирования первого комплекса цепи переноса электронов [4]. Вместе с тем другие эффекты метформина проявляются в результате активации АФК, вследствие переключения процесса анаболизма на катаболические пути, ограничивая использование АТФ на образование органических молекул. При этом поддерживается энергетический баланс клеток, стимулируется окисление глюкозы и жирных кислот [5, 6]. В этих условиях отмечается повышение уровня глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в крови и обеспечение фактора для уменьшения массы тела. Разработанные Американской и Европейской диабетической ассоциацией по изучению диабета (ADA, EASD) препарат метформин является средством первой линии в дополнение к коррекции образа жизни, диабетическим рекомендациям и физическим нагрузкам. Имеет несомненное значение фактор снижения риска развития кардиоваскулярных осложнений. Если один препарат не эффективен ADA и EASD рекомендуют сочетание с другими сахароснижающими препаратами. Выбор способа терапии зависит от уровня гликированного гемоглобина. Выявлено кардиопротективное действие метформина, вследствие позитивного влияния на эндотелиальную функцию: снижение уровня повреждающих факторов - фактора Виллебранда, SVCAM-1, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена, снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, Е-селектина, С-реактивного белка [7]. Однако современный этап развития медицинской науки ознаменовался появлением новых классов антидиабетических препаратов с новыми механизмами действия: агонисты рецепторов ГПП-1 (арГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) и НГЛТ-2 типа.

Более того, эпидемиологические исследования отмечают, что СД является второй сопутствующей патологией Сovid-19. В этой связи ВОЗ, международная диабетическая федерация и диабетологическая служба в стране озабочены этим фактом, поэтому разработаны целевые программы – «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера». В России и её регионах организовано более 100 диабетических центров с функционированием профильных служб. Разработаны и созданы сахароснижающие препараты нового поколения – производные сульфанил-мочевины (гликлазид МВ, глимеперид и др.), а также сделан акцент на производство человеческого инсулина.

Приведены результаты анализа влияния антидиабетических препаратов и ингибиторов активности натрий-глюкозного котранспортеров-2 типа в клинических условиях и в эксперименте при СД. Показаны механизмы действия этих лекарств при СД с хронической почечной и сердечно-сосудистой недостаточностью (ХСН) на примере крупных рандомизированных клинических исследований, посвящённых оценке их благоприятного влияния. Проведен анализ данных, свидетельствующих о нефропротективном действии этих препаратов, их влиянии на уровень клубочковой ультрафильтрации и процессы реабсорбции глюкозы и натрия в проксимальных канальцах. Приведены данные о способности иНГЛТ-2 проявлять антиоксидантную активность, подавлять процесс ПОЛ в клетках проксимальных канальцев почек. На основании сведений литературы установлена способность препаратов подавлять активность сердечно-сосудистой недостаточности, что также способствует протективному действию в нефроне.

Цель исследования. Целью проведенного исследования было обобщение и анализ данных литературы о механизмах действия ингибиторов натрий глюкозного котранспортеров в терапии хронической почечной и сердечно-сосудистой патологии у больных СД и Covid-19.

Материалы и методы исследования. Используемые в обзоре методологические подходы, в плане реализации поставленной цели, основываются на изучении достаточного количества источников литературы. В процессе анализа литературных данных, начиная с 2018 года, использовали критический подход к изучаемым работам, оценивали их соответствие адекватности статистическим методам. Параметрами для отбора были выбраны слова и словосочетания: сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, повреждение проксимальных канальцев почек, гиперфильтрация, ПОЛ, дисфункция эндотелия, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, нефропатия, сердечно-сосудистая недостаточность, Covid-19. Использованы следующие реферативные базы данных: PubМed, Googl sholar, elibrary и др. Было найдено более 135 публикаций по обсуждаемой теме за последние 10 лет, из них данные 58 статей: 24 оригинальных статей, 18 обзоров, 6 метаанализов, 1 письма редактору, 1 рандомизированного контролируемого исследования, 6 ретроспективных когортных исследований, 2 заявлений о позиции Европейской и Американской ассоциаций включены в обзор.

Механизмы повреждения почек при СД-2 типа и влияние НГЛТ-2 ингибиторов на нефро- и кардиопротекцию

Данные ряда исследователей указывают, что одним из факторов повреждения нефрона может быть повышенный уровень клубочковой ультрафильтрации, который создает функциональную нагрузку на эпителий проксимальных канальцев [8]. Перегрузка проксимального отдела канальцев почек может способствовать их гипертрофии и повреждению структур эпителиальных клеток. Терапия, корригирующая соответствие между показателями клубочковой ультрафильтрации и нагрузкой на эпителий проксимальных канальцев, является оптимальной. Такой методический подход к лечению предлагает применение ингибиторов активности натрий-глюкозного котранспортера-2 типа (НГЛТ-2), который обеспечивает котранспорт Na и глюкозы в начале проксимального канальца, тогда как активность НГЛТ-1 в дистальной части проксимального канальца завершает этот процесс [9]. В норме НГЛТ-2 обеспечивает почти полную реабсорбцию профильтровавшейся глюкозы из канальцевого содержимого. Однако уровень реабсорбции хоть и возрастает, но полностью не справляется, поэтому оставшаяся часть транспортируется в дистальный отдел канальца [10]. Этот механизм помогает объяснить повышение уровня воспроизводства НГЛТ-2 и НГЛТ-1 в эпителиоцитах проксимального отдела канальцев [11]. Исследования последних лет рекомендуют применение наряду с гипогликемическими препаратами последнего поколения у больных СД-2 ингибиторов НГЛТ-2 и НГЛТ-1 в комплексе, а также агонистов глюкагоноподобного пептида (ГГП-1) длительного действия. Большое количество таких соединений получили одобрение для применения в клинической практике в развитых странах мира и в России, в том числе [12].

В условиях увеличения клубочковой фильтрации глюкозы повышается реабсорбция, способствующая гипергликемии [11]. Ингибиторы НГЛТ-2 одновременно оказывают усиливающее действие на показатели глюкозурии, натрийуреза и диуреза. Происходит увеличение объема мочи в среднем на 300мл/сутки в начале лечения, и это действие держится в течение несколько недель. На фоне ингибиторов НГЛТ-2 увеличивается объем диуреза как при гипергликемии, так и при нормальном уровне глюкозы крови. В большей степени сохраняется увеличенное мочевыделение при хронической почечной недостаточности (ХПН), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и острой недостаточности сердца (СН) [12].

Оказывая натрийуретическое действие, НГЛТ2-ингибитор способствует снижению количества циркулирующей плазмы крови в среднем на 7% в процессе длительного лечения [13]. На фоне терапии количество реабсорбированной глюкозы возрастает до 15%, вследствие повышения уровня экспрессии НГЛТ-2 и НГЛТ-1 в эпителии проксимальных канальцев [14]. Одновременно выключение НГЛТ-2 оказывает влияние на натрий-водородный обменник изоформа 3 (NHE3) в проксимальных канальцах, причем происходит снижение реабсорбции Nа в обмен на ионы водорода [15]. Нужно предполагать, что НГЛТ-2 и NHE3 органически связаны и содружественно функционируют в проксимальных канальцах [10]. Экспериментальные исследования подтверждают, что применение ингибиторов НГЛТ-2 увеличивает экскрецию Nа и бикарбоната с мочой. Экспериментально также показано, что НГЛТ-2 и NHE3 экспрессируются совместно на эпителии проксимальных канальцев [16].

Ингибиторы НГЛТ-2 на уровне дистальных канальцев оказывают еще влияние на юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) (macula densa), увеличивая экскрецию Nа с мочой, способствуют выделению АТФ из клеток ЮГА и при его расщеплении образующийся аденозин через А1 рецептор в стенке приносящей артериолы способствует ее сокращению и купированию гиперфильтрации в клубочке почки. Возбуждая рецептор А-2 в стенке vas efferens, вызывает дилатацию сосуда [17].

Следовательно, ингибируя реабсорбцию Nа и глюкозы НГЛТ-2 котранспортер влияет не только на процесс реабсорбции Nа и глюкозы, но и снижает уровень клубочковой ультрафильтрации.

Помимо описанных влияний НГЛТ-2-ингибитор снижает потерю белка альбумина с мочой. Проведенный метаанализ 48 рандомизированых клинических исследований с лечением НГЛТ-2-ингибитором длительностью 12 недель на большом количестве пациентов (50 тыс.) показал снижение альбумина по отношения к креатинину мочи. Следует отметить, что этот факт был наиболее выражен у лиц, у которых данный показатель был исходно более высоким [18]. У больных СД 2 типа гиперфильтрация является условием увеличения функционального напряжения на эпителий проксимальных канальцев, что способствует его повреждению. Структурные изменения эпителия проксимального отдела канальцев играют универсальную роль в развитии патологии почек при СД.

Таким образом, использование ингибиторов НГЛТ-2, регулируя СКФ, способствует сохранению функционального состояния проксимальных канальцев почек.

Влияние НГЛТ-2-ингибиторов на метаболические показатели при СД в клинике и эксперименте

Представители данного класса соединений обладают прямым и ренопротективным действием, что обеспечивается подавлением процесса ПОЛ в митохондриях эпителиальных клеток проксимальных канальцев [19, 20]. Гипергликемия и гликирование гемоглобина при СД, нарушая кислородтранспортную функцию, способствуют гиперпродукции АФК в эпителиальных клетках проксимальных канальцев и подавляется НГЛТ-2-ингибиторами [19]. Лечение с этими препаратами сопровождается ингибированием окислительного стресса и снижением уровня экспрессии генов воспаления в ткани почек [19]. Проявлением их влияния является уменьшение уровня провоспалительных цитокинов: интерлейкина-6 (iL-6), фактор некроза опухоли (FNT) в крови и в почечной ткани, а также ядерного фактора (NF-kB) при экспериментальном СД [21, 22].

Действие ингибитора НГЛТ-2 направлено на увеличение реабсорбционной нагрузки в последующих отделах канальцев почек, использующих меньший объём кислорода. Это явление сопровождается активацией механизмов, зависимых от гипоксии HIF (hypoxia inducible factor) для защиты от нарушения оксигенации. Происходит повышение уровня образования эритропоэтинов и соответственно улучшается транспорт кислорода к почке [23]. Такой аспект действия ингибитора НГЛТ-2 является механизмом протективного действия на канальцевый эпителий. Следствием лечения НГЛТ-2 ингибитором является также понижение уровня лептина, снижение аппетита, накопления жира во внутренней среде, в перикарде и около сосудистой зоне. Все эти проявления являются следствием улучшения процессов метаболизма [24, 25]. Лечение ингибиторами НГЛТ-2 приводит и к другим позитивным изменениям: снижению в крови уровня конечного продукта метаболизма пиримидиновых оснований из-за подавления через GLUT9b, абсорбции солей уратов эпителием проксимальных канальцев [26]. Результаты метаанализа 62 исследований в клинике с применением НГЛТ-2-ингибиторов подтвердили наличие эффекта снижения на 34-35 мкмоль/л, который длился весь период лечения [27]. Повышение активности NHE1 при ХСН сопровождается увеличением концентрации натрия и кальция в цитоплазматических клетках миокарда, активацией окислительного стресса и нарушением ритма сердца [8]. Применение ингибитора НГЛТ-2 эмпаглифлозина в эксперименте in vitro показало торможение натрий-водородного насоса, снижение содержания ионов Na⁺ и Ca²⁺ в кардиомиоцитах [28]. Результаты исследования ЕМРА-REG OUTCOME показали, что лечение эмпаглифлозином оказало нефро- и кардиопротективное действие. Ряд кардиопротективных влияний ингибиторов НГЛТ-2 является опосредованным; к ним относятся: натрий-диуретический эффект, уменьшение гликирования, восстановление углеводного обмена, снижение гипертензии, массы тела и др. [29]. На фоне ингибирования котранспортеров происходит снижение активности внутрипочечной ренин-ангиотензин-альдостенороновой системы и секреции ренина в кровь, сокращение прогрессирования нарушений функции почек.

Помимо изложенного применение НГЛТ-2-ингибиторов оказывает сдерживающее действие на симпатическую нервную систему (СНС), активность которой связана с нарушением регуляции содержания глюкозы, натрия и воды в проксимальных канальцах почек [10]. Экспериментально показано, что денервация СНС у крыс с СД OLETF (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty) сопровождается нормализацией обмена углеводов, повышенной экскрецией глюкозы, вследствие угнетения уровня воспроизведения НГЛТ-2 [30]. В противоположность этому стимуляция СНС почек приводит к активации NHE3 в апикальной мембране проксимального отдела канальцев, что приводило к антинатрийдиуретическому и антидиуретическому эффектам [16]. Экспериментально установлено снижение симпатической активности в почечной и сердечной тканях под влиянием ингибитора [30]. Таким образом, протективное действие ингибиторов НГЛТ-2 при ХСН и СД-2 имеет как прямое действие, так и опосредованное действие на кардиомиоциты. Все эти эффекты являются свидетельством их положительного влияния на кардио-ренальную систему.

Особенности взаимодействия сахарного диабета и Covid-19

Мировые эпидемиологические исследования подтверждают, что СД является второй сопутствующей патологией Сovid-19 [31, 32]. По данным анализа ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России на 31.08.22 года в Российской Федерации зарегистрировано 19,5 млн подтверждённых случаев и 384 тысяч летальных исходов, что соответствует 2% летальности [33]. У пациентов с СД наблюдалось более тяжёлое течение инфекции Сovid-19 и высокая летальность, которая в 7 раз выше сравнительно с общей популяцией, что свидетельствует о большей уязвимости этих больных [34, 35]. Способствуют летальности пожилой возраст, недостаточный контроль гликемии и преимущественно больные СД мужского пола [36-39]. Анализируя влияние доинфекционной антидиабетической терапии, Khunti K. и соавторы на 2 851 465 пациентах показали, что больше страдают больные на инсулинотерапии, тогда как отмечается меньший риск у больных, принимавших метформин и препараты сульфонилмочевины [40]. Следует отметить, что данных о влиянии инновационных препаратов-ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), натрий-глюкозного котранспортера НГЛТ-2 и агонистов рецепторов глюкогоноподобного пептида 1 типа (арГПП-1) было использовано недостаточно. Противоречивы и данные о влиянии препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, предотвращающих действие ангиотензина (иАПФ), а также выключающие рецепторы к ангиотензину II (БРА) [41]. В связи с изложенным актуальным является анализ факторов риска развития летального исхода и уровня смертности вследствие Сovid-19 у пациентов с СД в РФ.

Исследование проведено на 337 991 пациенте с СД-1 из СД-2 из 85 регионов РФ, из них 32% мужчины 68% женщины, средний возраст 66 лет. Анализируя предикторы, способствующие летальному исходу, следует отметить, что у больных СД-1 и СД-2 играют роль следующие факторы: длительное течение болезни, пожилой возраст, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, ХБП, артериальной гипертензии, кетоацидоза и плохой гликемический контроль. С положительной стороны в группе выздоровевших отмечается, что в антидиабетической терапии (АДТ) до инфекции использовали метформин, иДПП-4, НГЛТ2 и арГПП-1. В исследованиях 2020 года одного из наиболее значимых факторов тяжести течения Сovid-19 рассматривается повышение уровня HbA_1c и гликемии [37, 42]. Популяционное исследование в Англии (n=7466) показало увеличение летальности в 1,23 раза у пациентов с HbA1c>7,5% и в 1,62 раза у пациентов с HbA1c>10% [37]. Проведённый метаанализ Kastora S. и соавт. показал значимое влияние HbA_1c на увеличение риска летального исхода, что составило в 2,8 раза [43], а в исследованиях Alhakak А. и соавт. – в 9,7 раза [44]. Другим важным неблагоприятным фактором повышения летальности является ожирение, при ИМТ >30 кг/м² при СД-2. Однако, это один из множества факторов. Существуют данные о высоком уровне риска у больных СД-2, принимавших инсулинотерапию, что, скорее всего, было связано с тяжестью течения СД-2 в связи, с чем была необходимость лечения инсулином [40, 43, 45, 46]. В противоположность этому есть данные и о том, что перевод больных СД, ранее применявших перорально АДТ, на инсулин способствовал улучшению прогноза пациентов [47]. Оказалось, что приём метформина за 3 месяца до коронавирусной инфекции способствовал снижению летальности на 17-20% [48]. Этот факт можно объяснить способностью метформина фосфорилировать АПФ-2 рецептор, что изменяет конформацию рецептора и препятствует его связыванию с SARS-CoV-2. В исследовании российских учёных инновационные препараты – иДПП и иНГЛТ-2 оказывали положительное влияние на риск развития летального исхода от Сovid-19. Такого плана результаты были продемонстрированы у пациентов, принимавших иДПП-4 в метаанализе Chen Y. и соавт. [49], хотя есть и данные о повышении риска госпитальной летальности согласно метаанализу Nguyen N. и соавт. [50]. В отношении влияния иНГЛТ-2 по данным обоих результатов метаанализов однозначные [49, 50]. Протективным фактором летального исхода при СД-1 и СД-2 было наличие в крови больного антител в результате вакцинации или перенесенного Сovid-19.

Таким образом, ретроспективный анализ на большом количестве больных СД-1 и СД-2 и Сovid-19 позволил установить возрастной показатель как фактор риска летального исхода. При СД-2 имели значение длительность болезни, ИМТ, сердечно-сосудистые заболевания, ХБП, наличие инвалидности, а также характер предшествующей АДТ. Применение иДПП-4 и иНГЛТ-2 оказали положительное влияние, тогда как терапия инсулином и более ранними препаратами сульфонилмочевины способствовали повышению уровня риска.

Особенности лечения коронавирусной инфекции при СД-2 типа

Коронавирусная инфекция у больных СД-2 типа может протекать в легкой, средней тяжести и тяжелой форме. При лёгком и бессимптомном течении заболевания Covid-19 требования к контролю гликемии остаются прежними: максимальное значение гликемии в течение суток не должны превышать 8 ммоль/л. При среднетяжелом и тяжелом течении важно поддерживать уровень гликемии натощак 6-7 мммоль/л, а в течение дня до 10 ммоль/л. При тяжёлом течении больные СД-2 типа продолжают текущую антидиабетическую терапию, метформин остаётся базовым препаратом, способствует значимому снижению риска смертности сравнительно с пациентами, не получавшими данное лекарство [51, 52].

Американские учёные предположили, что возможно группа препаратов иНГЛТ-2 может оказать защитный эффект у больных с Covid-19, замедлить прогрессирование заболевания и снижать частоту летальных исходов. Американский институт сердца Святого Луки и компания «Астра Зенека» инициировали беспрецедентно смелое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование 3-ей фазы (Dare-19) по применению ингибитора НГЛТ-2 дапаглифлозина в качестве препарата для предупреждения тяжёлых исходов Covid-19 не только у больных СД-2 типа, но и у пациентов с ИБС, сердечной недостаточностью и патологией почек и в отсутствии СД [53]. Поводом для такого решения послужили данные масштабного исследования DEC LARE, продемонстрировавшее защитное действие дапаглифлозина на сердце и почки пациентов СД-2 типа, также исследования DAPA-HF, показавшее снижение прогрессирования сердечной недостаточности у лиц, в том числе без СД-2 типа [54, 55]. В исследовании приняли участие больные с лёгкой и среднетяжелыми формами Сovid-19. Длительность терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг была в течение 30 дней. Оценивали время развития функциональных изменений органов и систем, а также частоту летального исхода [53]. Данные показали, что ингибиторы ДПП-4 и НГЛТ-2 имеют хорошую переносимость и их приём был назначен больным со среднетяжелым течением заболевания. Наряду с вышеуказанными препаратами в среднетяжелой и тяжелой формах Сovid-19 применяли синтетические глюкокортикоиды (ГК) в связи с их супрессивной активностью. В воспалённой ткани ГК взаимодействуют с макрофагами, подавляют синтез эйкозоноидов, являющихся медиаторами вазодилатации и повышения проницаемости клеточной мембраны. Анализ данных показал, что ГК ингибируют экспрессию провоспалительных цитокинов: iL-6, iL-8 iL-11, TNF, а также ослабляют сигнализацию с цитокининовых рецепторов. Эти препараты инициируют программу генов в моноцитах и макрофагах и обеспечивают фагоцитоз отмерших клеток и остального клеточного мусора [56]. Оказывая мощное противовоспалительное действие ГК широко применяются в лечении Сovid-19 для подавления «цитокинового шторма». Длительный анализ исследований позволил предположить, что для позитивного эффекта их при Сovid-19 являются время назначения препаратов и дозировка. Высокие дозы в острой фазе заболевания эффективно подавляют воспалительную реакцию, в то время как длительный приём провоцирует интенсификацию репликации вируса. Ведущие международные и Российские медицинские ассоциации выразили единое мнение о сохранении рекомендаций для включения в терапию также блокаторов ренин-ангиотензиновой системы [57, 58].

Заключение. В обзоре представлен анализ новой группы препаратов: ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (НГЛТ-2) и НГЛТ-1, а также агонистов глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Установлена их способность ингибировать процесс ПОЛ, повышать функциональную способность почек и сердечно-сосудистой системы, что является свидетельством их протективного действия в нефроне и миокарде. Диабетологическая служба в России считает, что такого плана исследования на больных СД-2 типа являются актуальными и социально значимыми.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.