Введение. Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП), или неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – является хроническим заболеванием, при котором происходит накопление липидов более чем в 5 % гепатоцитов (стеатоз) в отсутствие других этиологических факторов стеатоза (злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных средств, голодание, моногенные заболевания и другие) [1]. МАЖБП охватывает патологический спектр от простого стеатоза до стеатогепатита и цирроза печени [2].

МАЖБП в настоящее время является самым распространённым заболеванием печени в мире, поражающим примерно 30% населения планеты и особенно в старческом возрасте [3]. МАЖБП может прогрессировать с течением времени и возраста, вызывая воспаление в ткани печени (метаболически ассоциированный стеатогепатит), фиброз печени и, в конечном счете, цирроз печени [4]. Раннее выявление и лечение МАЖБП может помочь предотвратить прогрессирование в более тяжелый фиброз печени и улучшить общее состояние печени. Фиброз печени является наиболее важным прогностическим фактором для связанных с печенью событий при МАЖБП [5]. Прогрессирующий фиброз, также называемый компенсированным прогрессирующим хроническим заболеванием печени в соответствии с последним консенсусом Baveno VII является независимым фактором риска развития как заболеваний, связанных с печенью, так и заболеваний и смертей, не связанных с печенью [6].

Наиболее важным фактором, определяющим общий прогноз и исходы, связанные с печенью, является стадия фиброза [7]. У пациентов с прогрессирующим фиброзом в пожилом и старческом возрасте смертность от всех причин в 1,9-3,9 раза выше, чем в других возрастных группах [8]. Таким образом, выявление этой подгруппы пациентов является ключом к оптимизации их клинического ведения, включая наблюдение за развитием гепатоцеллюлярной карциномы, персонализированное снижение веса, профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и рассмотрение возможности специфического лечения в рамках клинических испытаний [9, 10]. Однако возрастные особенности протекания МАЖБП изучены недостаточно, равно как и дефицитарный статус таких пациентов.

Цель исследования. Анализ возрастных диагностических и дефицитарных особенностей пациентов с МАЖБП.

Материалы и методы исследования. В исследование вошли 85 взрослых пациентов с МАЖБП, проходивших обследование и лечение на базе ГБУЗ РК «СГКБ №7» с декабря 2024г. по апрель 2025г. По возрастному составу пациенты распределились следующим образом: 45-59 лет – 25 человек, 60-74 лет – 40 человек, 75 и более – 20 человек.

Все пациенты соответствовали критериям включения в исследование по новой номенклатуре МАЖБП, в том числе наличию стеатоза печени, выявленного с помощью ультразвукового исследования, и по крайней мере одному кардиометаболическому критерию для взрослых (использование шкалы SCORE2) (Табл.1). Все пациенты прошли комплексное обследование для выявления других причин стеатогепатита, в том числе опрос об употреблении алкоголя (тест AUDIT) и поиск лекарственно-индуцированного стеатоза печени, вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, гемохроматоза, болезни Вильсона, гликогеноза, а также холестатических и сосудистых заболеваний печени. Пациенты с признаками других заболеваний печени или с чрезмерным употреблением алкоголя (≥14 порций в неделю для мужчин и ≥7 порций в неделю для женщин) были исключены из исследования.

Всем пациентам были проведены биохимические исследования крови, оценка уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тромбоцитов. Из инструментальных исследований выполнены: ультразвуковое исследование (УЗИ), эзофагогастродуоденоскопия, эластометрия печени и селезенки.

Биологические показатели были представлены в виде медианы (интерквартильный размах [IQR], 0-151) нулевого количества дней после эластометрии печени и селезенки. Исследование проводилось в строгом в соответствии с международными этическими руководящими принципами для биомедицинских исследований с участием человека (CIOMS), Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964г. с последующими редакциями), Приказом Министерства здравоохранения РФ №266 (19.06.2003), «Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации».

Исследование было одобрено Комиссией по этике исследований ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт имени С.И. Георгиевского.

Неинвазивная оценка фиброза печени проводилась с помощью эластометрии печени. Пороговые значения эластометрии печени 8 кПа и 9,6-20 кПа использовались соответственно для исключения и подтверждения фиброза печени [11, 12].

Измерение жесткости селезенки, жесткости печени использовалось также для неинвазивной оценки наличия клинически значимой портальной гипертензии и тяжести портальной гипертензии, а также риска осложнений, связанных с портальной гипертензией, у пациентов с хроническим прогрессирующим заболеванием печени. Содержание тромбоцитов в крови определялось методом SLS (натрий лаурил сульфат-метод) на анализаторе «KoneLab».

Во всех выделенных возрастных группах по единым методам определялись указанные показатели, а также выполнена оценка дефицитарнрого статуса. Уровень депрессии и тревоги изучен по шкале HADS-D и HADS-А соответственно, когнитивные нарушения по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE), синдром старческой преастении по «Программе для ЭВМ по оптимизации ухода в гериатрии в зависимости от степени старческой астении на основе представления результатов специализированного гериатрического осмотра» [13]. Саркопению выявляли по критериям сниженной мышечной силы – для мужчин менее 23 кг и для женщин менее 18 кг, сниженной мышечной массы – окружности голени – менее 31 см [14].

При статистической обработке по программе «Statistica 10.0» рассчитывались средние, медиадальные, межквартильный размах, стандартное отклонение, ошибка средних величин, применялся корреляционный анализ.

Результаты и их обсуждение. Исследование с участием 85 пациентов с МАЖБП, которым была проведения эластометрия селезенки и ЭГДС, показало корреляцию между степенью варикозного расширения вен (ВРВ) пищевода и увеличение показателя эластометрии селезенки ≥41-46 кПа. Также были получены результаты биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ), среднее значение показателя АЛТ составило 69,1 (IQR, 31-123), среднее значение показателя АСТ составило 57,8 (IQR 2-108). При этом у 20% пациентов показатели АЛТ и АСТ соответствовали референсным значениям. При измерении жесткости печени отсутствие фиброза было зарегистрировано у 3% пациентов, а наличие цирроза печени у 46,6% из выборки. Среднее значение жесткости печени составило 12,6 кПа (IQR, 5,2-21,6) в изученной выборке. Среди исследуемых пациентов у 53,3% показатель жесткости селезенки составил ≥41 кПа. Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 30,6 кг/м² (IQR, 27,2-34,2). У 60% пациентов наблюдалось ожирение 1 и 2-й степеней, определяемое по ИМТ ≥ 30. У 50% пациентов отмечалось ВРВ пищевода 1 и 2 степени. У 53,3% пациентов уровень тромбоцитов был меньше 150х10⁹/л, при этом среднее значение тромбоцитов в выборке было 143,3х10⁹/л, (IQR 88-203).

При оценке возрастных особенностей ведущих параметров, в том числе неинвазивных, у пациентов с МАЖБП установлены статистически значимые различия между выделенными возрастными группами по большинству показателей (Табл. 2). Особенно существенно пациенты зрелого и пожилого возраста с МАЖБП отличались по степени ВРВ пищевода, жёсткости печени (LSM) и содержанию АСТ в крови. Так, степень ВРВ пищевода среди пациентов пожилого возраста была в 3,6 раза выраженнее (выше), чем у пациентов зрелого возраста, показатель жёсткости печени – выше в 1,9 раза, содержание АСТ – выше в 1,6 раза (р<0,01) соответственно. В меньшей степени пациенты этих возрастных групп различались по содержанию в крови тромбоцитов, АЛТ и показателю жёсткости селезёнки (SSM), но с достоверным различием во всех случаях.

Пациенты 75 лет и старше относительно представителей пожилого возраста имели менее существенные различия, чем ранее рассмотренные возрастные группы. При этом, как и в ранее рассмотренных группах, между пациентами пожилого и старческого возраста выявлены наибольшие различия по показателю жёсткости печени (в 1,3 раза, р<0,01), степени ВРВ пищевода (в 1,3 раза, р<0,01). Это позволяет считать показатель жёсткости печени, степень ВРВ пищевода и содержание АСТ в крови ведущими маркерами МАЖБП у пациентов зрелого, пожилого и старческого возраста.

Однако максимально данные две возрастные группы отличались содержанием в крови тромбоцитов, которые оказались сниженными в 1,7 раза у лиц старческого возраста (р<0,01).

При анализе корреляционных связей между исследованными параметрами в различных возрастных группах установлены обратные связи параметров LSM и SSM с содержанием в крови тромбоцитов, а именно в зрелом возрасте r = -0,36 (р<0,05) и r = -0,42 (р<0,05), в пожилом возрасте – r = -0,68 (р<0,01) и r = -0,64 (р<0,01), в старческом возрасте – r = -0,76 (р<0,001) и r = -0,89 (р<0,001). Корреляция между LSM и содержанием тромбоцитов в крови, SSM и уровнем тромбоцитов в крови пациентов старческого возраста представлена на рисунке 1 и рисунке 2.

Принимая во внимание наиболее выраженные изменения исследованных параметров среди пациентов пожилого и старческого возраста с МАЖБП выполнен анализ их дефицитарного статуса (Табл. 3). Полученные результаты свидетельствуют о наличии у пациентов пожилого возраста с МАЖБП субклинически выраженной депрессии, а у представителей старческого возраста с МАЖБП – клинически выраженной депрессии. Вместе с тем, несмотря на достоверные различия уровня тревоги в обсуждаемых группах, он соответствовал субклинически выраженной тревоге. По когнитивному статусу пациенты пожилого и старческого возраста достоверно отличались – у первых были умеренные когнитивные нарушения, а у вторых – лёгкая деменция.

Синдром старческой преастении и саркопении встречались статистически значимо чаще в когорте пациентов старческого возраста.

В настоящее время гистологическая оценка с помощью биопсии печени остается золотым стандартом для диагностики стеатогепатита, которая характеризуется сочетанием стеатоза, лобулярного или портального воспаления и гепатоцеллюлярного баллонирования, а также используется для определения стадии фиброза печени [15]. Однако биопсия печени имеет свои ограничения, в том числе инвазивность, риск осложнений, вариативность образцов и потенциальное нежелание пациентов из-за инвазивного характера процедуры. Кроме того, для точной постановки диагноза рекомендуется проводить биопсию длиной не менее 25 мм, что не всегда возможно [16].

Растущая распространённость МАЖБП и ранее упомянутые ограничения биопсии печени привели к разработке неинвазивных тестов (НИТ) для точной постановки диагноза и определения степени риска развития осложнений. НИТ используются для диагностики стеатоза, стеатогепатита и для постановки диагноза «фиброз печени» [17]. Неинвазивные тесты, которые изначально были разработаны для постановки диагноза «фиброз», всё чаще используются для определения прогноза, связанного с хроническим заболеванием печени. НИТ-тесты можно разделить на три основные категории: анализы сыворотки крови, методы визуализации и комбинированные оценки [18].

В отличие от настоящего исследования Brodosi L. et al [19] не удалось выявить значимые состояния тревоги и депрессии, связанные именно с наличием МАЖБП в популяции, прошедшей скрининг на наличие гепатоцеллюлярного жира, как это рекомендовано рекомендациями, у пациентов с признаками метаболического синдрома. По сравнению с пациентами без биохимических и визуальных признаков МАЖБП, их результаты в валидированных опросниках депрессии и тревожности не хуже после коррекции с учетом скорректированных факторов. Наиболее важными факторами, повышающими риск развития тревоги и депрессии, остаются пожилой возраст и женский пол.

Связь между МАЖБП и депрессией в обществе является предметом дискуссий. В систематическом обзоре и метаанализе, включающих более 16 000 пожилых людей (≥ 60 лет) в 19 исследованиях, наличие избыточного веса и ожирения было связано с более повышенными шансами депрессии [20]. Это, вероятно, не относится к более молодым субъектам. Авторы пришли к выводу, что увеличение ожирения от детства к взрослому возрасту, учитывая большой набор веса с 20 лет, было связано с повышенным риском депрессии, особенно у женщин. Это подтвердилось в условиях, где более высокие баллы депрессии, наблюдаемые у лиц в возрасте старше 60 лет по сравнению с более молодыми пациентами, были в основном обусловлены разницей, наблюдаемой у женщин.

Отрицательную связь MАЖБП с депрессией и личностной тревожностью по сравнению с группой без MAЖБП следует интерпретировать с осторожностью. Как видно, это в значительной степени обусловлено более пожилым возрастом и большей долей мужчин в группе MAЖБП (два фактора, связанных со снижением риска депрессии), и эта разница теряет свою значимость после коррекции с учетом корректируемых факторов, включая различия в образовании, в значительной степени отражающиеся на различных видах деятельности. Действительно, в других исследованиях была отмечена положительная связь между депрессией и тревожностью с НАЖБП. В ретроспективном поперечном исследовании с участием 25 333 человек НАЖБП была значительно связана с депрессией (скорректированный ОШ, 1,43; 95% ДИ, 1,14-1,80; P =0,002), в то время как тяжелая НАЖБП была связана с состоянием и личностной тревожностью (скорректированный ОШ, 1,84; 95% ДИ, 1,01-3,37; P=0,047 и скорректированный ОШ 2,45; 95% ДИ, 1,08-4,85; P=0,018 соответственно) у женщин [19, 20]. Аналогичным образом, в поперечном исследовании, проведенном на 3327 лицах из Национального обследования здоровья и питания, распространенность депрессии, оцененная с помощью опросника здоровья пациента (PHQ-9), была выше среди лиц с MAЖБП или значительным фиброзом, чем среди тех, у кого его не было [21]. НАЖБП была обратно связана с тревожностью и положительно связана с депрессией. Наконец, в 10-летнем лонгитюдном исследовании, сравнивавшем 19871 пациента с НАЖБП с 19871 соответствующим контрольным субъектом, отношение рисков для возникновения депрессии составило 1,21 (P<0,001), а для возникновения тревожности – 1,23 (P<0,001) [21].

Примечательно, что в когорте пациентов, не относящихся к МАЖБП, при анкетировании была выявлена неожиданно высокая распространённость тревожно-депрессивных расстройств, несмотря на более низкий уровень ожирения. Представляют ли эти пациенты с менее тяжёлым течением заболевания когорту, репрезентативную для населения в целом, или когорту, специально обращающуюся за медицинской помощью по поводу психосоматического расстройства, пока неясно.

Показатели ситуативной и личностной тревожности частично различались в случаях MAЖБП и без MAЖБП, что позволяет оценить психологическую реактивность, непосредственно связанную с конкретной ситуацией и в конкретный момент времени. В обеих когортах были выявлены различия в зависимости от пола и возраста, но показатели личностной тревожности были выше у пациентов с МАЖБП.

В этом сложном сценарии, опосредованном биопсихосоциальными факторами, следует рассмотреть три дополнительных компонента. Во-первых, лечение депрессии само по себе, вероятно, увеличивает массу тела [18], тем самым способствуя накоплению жира в печени. Вопрос употребления психотропных препаратов систематически не оценивался в анализе; лица, направленные в медицинское учреждение, жили свободно, и ограниченные данные, собранные во время исследования, не поддерживают эту возможность. Тем не менее, это остается ограничением исследования, которое должно быть изучено более подробно. Во-вторых, не обнаружено связи между изменением веса и тревожными или депрессивными категориями. Значительная потеря веса и снижение аппетита включены в качестве диагностических критериев большой депрессии.

Тем не менее существует корреляция связь между полным спектром состояний MAЖБП и когнитивными нарушениями [22], хотя простой стеатоз печени не всегда связывают с когнитивной дисфункцией, фиброз, по-видимому, увеличивает вероятность когнитивных нарушений. Точные механизмы до конца не изучены, но предполагается, что накопление внутрипеченочного жира приводит к секреции провоспалительных цитокинов, активации микроглии и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Это может привести к передаче иммунных клеток и нейротоксических факторов в мозг, увеличению образования бета-амилоида и снижению его клиренса, что в конечном итоге приводит к повреждению нейронов или смерти. Кроме того, MAЖБП и СД 2-го типа имеют общую инсулинорезистентность как ключевую патофизиологическую особенность, которая снижает экспрессию рецепторов инсулина в мозге, нарушая такие критические функции, как нейрональная пластичность и энергетический метаболизм. Липотоксичность может ещё больше усугубить когнитивную дисфункцию за счёт высвобождения свободных жирных кислот и последующего запуска воспалительных процессов. Кроме того, дисбактериоз связан с повышенной проницаемостью кишечника и проникновением продуктов жизнедеятельности бактерий в кровоток, что ещё больше способствует снижению когнитивных функций.

МАЖБП включает в себя прогрессирующий спектр заболеваний от простого стеатоза через неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), с фиброзом или без него, до цирроза. В некоторых исследованиях простой стеатоз печени не был связан с когнитивной дисфункцией, поэтому для увеличения вероятности когнитивных нарушений необходимо наличие фиброза. Несколько исследований связывают MAЖБП с когнитивными нарушениями даже без наличия цирроза печени фиброз печени был бы фактором риска развития когнитивных нарушений. Механизмы, связывающие MAЖБП с когнитивными нарушениями, до конца не изучены. Предполагается, что по мере прогрессирования накопления внутрипеченочного жира поврежденные гепатоциты секретируют избыток провоспалительных цитокинов. Это может активировать микроглию и увеличить проницаемость гематоэнцефалического барьера, что приводит к передаче иммунных клеток и нейротоксических факторов в мозг [23]. Нейровоспаление увеличивает образование бета-амилоидных бляшек, а дисфункция печени снижает клиренс бета-амилоида, что приводит к увеличению общей концентрации бета-амилоида. Эти механизмы могут вызывать повреждение или гибель нейронных клеток. Предполагается, что МАЖБП причинно уменьшает глобальную площадь поверхности и изменения в корковых структурах нескольких извилин мозга. Нейровоспаление не является единственным механизмом, связывающим MAЖБП и когнитивные нарушения. Инсулинорезистентность снижает экспрессию инсулиновых рецепторов в мозге, что, в свою очередь, ухудшает нейрональную пластичность, нейропротекцию, рост нейронов и энергетический метаболизм – ключевые функции, которые инсулин обычно поддерживает в здоровых физиологических условиях. Более того, липотоксичность, характеризующаяся вредным накоплением липидов в нежировых тканях, особенно в печени, возникает из-за высвобождения свободных жирных кислот из инсулинорезистентных адипоцитов. Этот процесс запускает воспалительные процессы, клеточную дисфункцию и липоапоптоз. В мозге нарушение регуляции, вызванное липотоксичностью, влияет на орексин, нейропептид, необходимый для когнитивных функций, исполнительных функций и обучения. Дополнительным патофизиологическим фактором развития когнитивных нарушений, связанных с МАЖБП, является изменение кишечной микробиоты, известное как дисбактериоз. Дисбактериоз связан с повышенной проницаемостью кишечника для молекулярных структур, ассоциированных с патогенами, таких как липополисахариды и другие бактериальные продукты.

Важно указать на установленную нами повышенную распространённость саркопении у пациентов с МАЖБП. Связь между МАЖБП и саркопенией можно анализировать с разных точек зрения, одна из которых была рассмотрена в недавнем исследовании [24], использовавшие данные Третьего национального обследования здоровья и питания (NHANES III) и показало, что у пациентов с обоими заболеваниями риск смертности выше, чем при их отсутствии. Другой возможный анализ – это изучение эффектов влияния одной патологии на другую. Пациенты с МАЖБП имеют большую потерю мышечной массы, что увеличивает риск развития саркопении. В патофизиологии MAЖБП можно наблюдать, как показано выше, важное воспалительное состояние и инсулинорезистентность, которые в этой связи принимают главную роль из-за их способности усиливать протеолиз, действуя непосредственно на потерю мышечной массы. Аналогичным образом, люди с саркопенией связаны с в три раза более высоким риском развития MAЖБП, и это делает фиброз гепатита еще более тяжелым у пациентов, которые уже имеют это заболевание. В этом случае эти события объясняются эффектами повышения инсулинорезистентности из-за снижения мышечной массы; после того, как такая ткань становится основным фокусом потребления глюкозы, которое стимулируется инсулином, что вскоре способствует созданию благоприятной среды для развития МАЖБП, энергетических и воспалительных расстройств.

Наконец, взаимосвязь между MAЖБП и саркопенией также представляет собой аспект, который может быть использован для клинического улучшения, поскольку мышечная реабилитация и диетотерапия при саркопении могут увеличить выживаемость пациентов с MAЖБП и снизить другие осложнения и сопутствующие заболевания [25]. Важно изучать эту взаимосвязь, поскольку она может повлиять на разработку новых специфических методов лечения обоих заболеваний, хотя этот сценарий до сих пор представляется недостаточно изученным.

Многоцентровое клиническое исследование, проведенное в семи больницах Китая, продемонстрировало, что интенсивное вмешательство в образ жизни, которое включает в себя диеты с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов, а также физические упражнения, способно способствовать улучшениям в рамках MAЖБП, уже укоренившихся у людей, и эти результаты более эффективны, чем те, которые получены с помощью сбалансированных диет с ограничением калорийности. Пациенты, включенные в исследование, были классифицированы как имеющие избыточный вес или ожирение с помощью ИМТ и испытали снижение параметров ожирения, улучшение липидного обмена и повышение чувствительности к инсулину, включая снижение гликозилированного гемоглобина A1c, инсулина натощак и глюкозы в крови натощак [20].

Когортное исследование с участием пациентов с подтвержденным биопсией МАЖБП и оценкой массы скелетных мышц для характеристики саркопении обнаружило более высокую распространенность саркопении у лиц с МАЖБП; саркопения также была связана с индукцией высокой степени фиброза печени, и этот результат сохранялся независимо от воспалительного состояния пациента, чувствительности к инсулину и ожирения [23]. Кроме того, другое поперечное исследование из Кореи также показало, что такие изменения, вызванные саркопенией в случаях MAЖБП и фиброза печени, происходят независимо от наличия или отсутствия метаболического синдрома или ожирения, что подтверждает описанную корреляцию.

Поперечное исследование, проведенное в США с участием пожилых пациентов, показало, что существует важная разница между ростом и весом при корректировке индекса скелетных мышц пациентов, поскольку при корректировке по росту тяжелый гепатостеатоз связан с более низким риском саркопении, в то время как корректировка веса подразумевает повышенный риск в том же отношении, что указывает на необходимость дальнейшего изучения показателей, которые будут использоваться для диагностики этих заболеваний у пожилых пациентов [17, 18].

Заключение. Возрастными особенностями МАЖБП являются повышенные показатели степени ВРВ пищевода, содержания в крови аспартатаминотрансферазы, жёсткости печени и сниженные уровни тромбоцитов в крови. Данные параметры следует использовать в качестве ведущих диагностических критериев МАЖБП у пациентов пожилого и старческого возраста. Между содержанием тромбоцитов в крови и параметрами жёсткости печени и жёсткости селезёнки выявлены обратные достоверные корреляции, причём у пациентов старческого возраста более выраженные и соответствующие обратной сильной корреляционной связи в обоих случаях. Пациенты старческого возраста с МАЖБП относительно группы пожилого возраста с МАЖБП имеют более высокий уровень депрессии (р<0,05), когнитивных нарушений (р<0,05) и распространённости синдрома старческой преастении, саркопении, что указывает на необходимость коррекции их гериатрического статуса.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.