Введение. Резистентность к лечению пациентов с шизофренией остается актуальной проблемой, несмотря на современные достижения психофармакотерапии, и достигает 30% [1]. Единственным антипсихотиком с доказанной эффективностью при шизофрении, резистентной к терапии, в настоящее время является клозапин [2, 3, 4]. Это обусловлено уникальным сочетанием фармакодинамических и фармакокинетических свойств лекарственного средства (ЛС) [5]. Однако, в связи с широким спектром нежелательных реакций (НР) и связанной с этим необходимостью клинического и лабораторного мониторинга жизненно важных показателей, клозапин назначают только 10-20% подходящих пациентов [6].

Терапевтический диапазон клозапина в крови варьирует от 350 до 600 нг/мл [2]. Уровень менее 350 нг/мл обусловливает плохой ответ на лечение и быстрый рецидив психического расстройства, а увеличение уровня выше 600 нг/мл связано с повышением риска НР. Наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность уровня клозапина в сыворотке крови. Например, у мужчин она ниже, чем у женщин [7, 8], а у лиц старше 45 лет выше, чем у более молодых пациентов [9]. Клозапин липофилен и откладывается в жировой ткани, что может объяснить снижение метаболизма клозапина у лиц с ожирением [2]. Вероятно, наибольший вклад в вариабельность уровня клозапина в крови вносят генетически детерминированные различия в скорости его метаболизма в печени [10, 11].

Фармакогенетическое тестирование (ФГТ) может помочь определить индивидуальные генетические особенности метаболизма и эффлюкса (транспорта в направлении головной мозга  - кровь) клозапина [12]. ФГТ позволяет определить носительство нефункциональных однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма и белки-транспортеры клозапина, ассоциированных со снижением скорости его метаболизма и эффлюкса соответственно, и предсказать эффективность и безопасность его применения у конкретного пациента [13]. С учетом уникальной эффективности этого ЛС и необходимости его длительного приема желательно проводить предиктивное (до назначения клозапина) ФГТ, которое может помочь практикующим психиатрам выбрать оптимальную дозу клозапина для каждого пациента на основе его фармакогенетического профиля [14].

Цель исследования. Определить аллельные варианты генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма и ключевые транспортеры клозапина, на основе анализа современной литературы.

Материалы и методы исследования. Поиск статей проведен в библиографических базах PubMed, eLIBRARY.RU, Google Scholar без ограничения по времени публикации по ключевым словам: клозапин, фармакогенетическое тестирование, однонуклеотидный вариант (rs), фармакокинетика, фармакодинамика («clozapine», «pharmacogenetic testing», «single nucleotide variant» (rs), «pharmacokinetics», «pharmacodynamics») и их сочетаниям. В анализ включали все полнотекстовые статьи на английском и русском языках, содержащие результаты проспективных и ретроспективных оригинальных исследований, исследований типа «случай–контроль», нарративных, систематических обзоров, метаанализов, описания клинических случаев. Первоначально было найдено 99 публикаций, 65 из них были исключены из анализа в связи с несоответствием цели обзора. Были проанализированы 34 публикации, соответствующих цели настоящего нарративного обзора (21 проспективное, 4 ретроспективных исследований, 4 нарративных обзора, 2 обзора клинических рекомендаций и 3 отчета о клинических случаях).

Результаты. Основным изоферментом Р-окисления клозапина до N-оксида in vivo считается изофермент 1А2 цитохрома Р450 (CYP1A2), несмотря на способность некоторых других изоферментов (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, FMO3) участвовать в окислении in vitro [15].

CYP1A2 – это ген, расположенный в хромосоме 15q24.1 и кодирующий гемотиолатмонооксигеназу, расположенную в эндоплазматическом ретикулуме. Как и у большинства изоферментов системы CYP450, его экспрессия у взрослых происходит, в основном, в печени. В кодирующей области гена этого цитохрома в настоящее время описан 41 гаплотип [16]. Роль CYP1A2 в метаболизме клозапина велика. Так, индукция CYP1A2 при курении и употреблении высоких доз кофеина снижает уровень клозапина в крови примерно на 20-30% [2, 9]. Ингибиторы CYP1A2 (провоспалительные цитокины, эстрогены) могут значительно повышать его уровень в крови и приводить к фатальным межлекарственным взаимодействиям [17, 18]. Исходя из этого, некурящим женщинам требуются самые низкие дозы клозапина, тогда как курящим мужчинам – самые высокие.

CYP1A2*1F (rs762551) присутствует в 67,1% из 125568 образцов, зарегистрированных в базе данных ОНВ Национального центра биотехнологической информации (National Center for Biotechnology Information, NCBI) [16, 19]. В литературе существует некоторая путаница относительно обозначения этого ОНВ [20]. Большинство публикаций обозначают rs762551 как (-163)C>A [20], в том числе The Pharmacogenomics Knowledge Base (PharmGKB), но некоторые - как (-163)A>C [21]) и (-163)C>T [16].

Базовая активность изофермента одинакова у носителей и неносителей варианта CYP1A2*1F. Однако аллель А rs762551 ассоциирована с высокой индуцируемостью изофермента, характеризующейся его высокой активностью в присутствии индуктора, такого как курение [22]. У некурящих людей не замечена значимая разница в активности CYP1A2 у носителей различных генотипов. Однако курящие носители гомозиготы AA имели в 1,6 раза более высокую активность CYP1A2, чем носители генотипов AC и CC [23,24].

В исследовании Sangüesa E. и соавт. (2024) [25] 100 пациентов с шизофренией были разделены на две группы: с монотерапией клозапином (n=49) и политерапией клозапином и другими антипсихотиками (n=51). Значительное различие в фармакокинетических параметрах среди пациентов было связано с полиморфизмом гена CYP1A2. Курящие пациенты (>7 сигарет/день) с генотипом *1F/*1F гена CYP1A2 значительно отличались по уровню клозапина в плазме и среднему отношению концентрации к дозе клозапина (p=0,029 и p=0,034 соответственно) по сравнению с генотипами *1/*1F и *1/*1. Пациенты с генотипом *1F/*1F (n=49) показали более низкие значения со значительными различиями между курящими (n=20) и некурящими (n=29) по дозе клозапина и общему отношению концентрации к дозе клозапина и норклозапина (p=0,002, p=0,035, p=0,046 и p=0,032 соответственно) [25].

Xu J.J. и соавт. (2024) [26] сообщили о случае китайского мужчины с шизоаффективным расстройством, активного курильщика, не отвечающего на терапию клозапином (600 мг/сут). С помощью терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) было обнаружено низкое соотношение концентрации к дозе клозапина. В результате проведения ФГТ у пациента идентифицирован гомозиготный генотип CYP1A2*1F/*1F, ассоциированный со сверхбыстрым метаболизмом клозапина в печени. После добавления к терапии ингибитора изофермента CYP1A2 (флувоксамина) уровень клозапина в плазме приблизился к референсному диапазону, а пациент достиг клинического улучшения [26]. Albitar O и соавт. (2024) на основании 270 образцов крови 33 участников зафиксировали, что носительство нефункционального ОНВ rs762551 гена CYP1A2 (n=18) ассоциировано со снижением клиренса клозапина при однофакторном анализе [27], но авторы не оценивали статус курения у участников исследования.

Высокие дозы кофеина также могут играть роль индуктора CYP1A2. Среди некурящих пациентов при высоком потреблении кофеина (более 3 чашек кофе в день) гомозиготные носители генотипа AA rs762551 имели в 1,4 раза более высокую активность CYP1A2. При этом не было выявлено никаких различий в активности CYP1A2 в зависимости от генотипа у людей, не употребляющих кофеин в больших количествах [23, 28].

Но стоит заметить, что влияние аллеля CYP1A2*1F на индуцируемость гена CYP1A2 обнаружено при приеме клозапина, но не нашло подтверждения при приеме оланзапина [16].

CYP1A2*1C (rs2069514) представляет собой замену -(3860)G>A в гене CYP1A2,  присутствует в 13,9% из 125568 образцов, зарегистрированных в базе данных ОНВ NCBI и связан со сниженной активностью изофермента CYP1A2 in vivo  [16]. Ortega-Vázquez A и соавт. (2021) исследовали 48 взрослых мексиканских пациентов с резистентной шизофренией на монотерапии клозапином. Гомозиготный генотип CYP1A2*1C/*1C был связан с развитием клозапин-индуцированных НР (OШ=3,55; 95% ДИ: 1,041-12,269, p=0,043) и риск их развития удваивался при сопутствующем употреблении алкоголя (OШ=7,9; 95% ДИ: 1,473-42,369, p=0,016) [29]. Вариант CYP1A2*1C, по-видимому, связан с более высокими уровнями клозапина в сыворотке крови [30].

Pardiñas A.F. и соавт. (2019) обнаружили, что минорный аллель Т rs2472297 связан со снижением уровня клозапина в крови, примерно эквивалентным снижению дозы на 50 мг/день [31]. Lenk H.Ç. и соавт. (2023) исследовали влияние rs2472297 C>T на уровень клозапина в сыворотке у курящих и некурящих пациентов. В исследование ретроспективно было включено 526 пациентов из службы терапевтического мониторинга лекарственных средств Норвегии с известным статусом курения: 63,7% из них являлись курящими. У пациентов - носителей минорного аллеля Т rs2472297 концентрации клозапина с поправкой на дозу были снижены по сравнению с неносителями, как среди курильщиков (-48%; p<0,0001), так и среди некурящих (-35%; p=0,028). При этом у курящих пациентов-носителей аллеля Т rs2472297 концентрации клозапина были на 66% ниже по сравнению с некурящими неносителями этого аллеля (p<0,0001)  [32].

Варианты rs2069521 и rs2069522 гена CYP1A2 не обнаружили значимые корреляции с изменением фармакокинетики и уровнем клозапина в плазме крови [33].

Ген CYP3A4 расположен в локусе хромосомы 7q22.1 и кодирует гемотиолатмонооксигеназу в эндоплазматическом ретикулуме. Изофермент CYP3A4 экспрессируется у взрослых, в основном, в печени, и, в меньшей степени, в тонком кишечнике, преимущественно, в двенадцатиперстной кишке [16]. В связи с индукцией CYP3A4 во время беременности у беременных женщин выявлено незначительное снижение уровня клозапина в плазме [34]. Вариант CYP3A4*22 (rs35599367), представляющий собой замену (15389)C>T в интроне 6, связан со сниженной экспрессией изофермента in vivo [35]. Этот ОНВ встречается в 3,2% из 125 568 образцов, зарегистрированных в базе данных ОНВ NCBI [16].

Исследование Jaquenoud Sirot E. и соавт. (2009) впервые продемонстрировало значительную роль CYP2C19 в метаболизме клозапина in vivo [36]. Так, у медленных метаболизаторов (носителей гомозиготного генотипа *2/*2) уровень клозапина в крови был в 2,3 раза выше (р=0,036), чем у экстенсивных (нормальных) метаболизаторов [36]. Однако, более позднее исследование Mansour K. и соавт. (2024) не выявили ассоциации варианта CYP2C19*2 с клиренсом клозапина  [37].

Продолжает обсуждаться роль изофермента CYP2D6 в фармакокинетике клозапина. Высокополиморфный ген CYP2D6расположен в локусе 22q13.2 и кодирует гемотиолатмонооксигеназу в эндоплазматическом ретикулуме [16]. В кодирующей области этого гена описано 129 гаплотипов [16]. CYP2D6 экспрессируется у взрослых, в основном, в печени, и, в меньшей степени, в тонком кишечнике, преимущественно, в двенадцатиперстной кишке [16]. Большинство исследований определяют роль CYP2D6 в метаболизме клозапина как второстепенную [16]. Akamine Y. и соавт. (2017) среди 45 пациентов, получавших фиксированные дозы клозапина в течение четырех недель, не выявили существенных различий в отношении концентрации к дозе клозапина и N-десметилклозапина среди носителей генотипов CYP2D6*2, CYP2D6*5 и CYP2D6*10 [15]. Lee S.T. и соавт. (2012) отобрали 96 корейцев с шизофренией, принимавших клозапин в постоянной дозе. Вариант rs1135840 гена CYP2D6 не показал ассоциации с уровнем клозапина в крови [33]. Также не обнаружено влияния гена CYP2D6 на фармакокинетику клозапина в исследовании  Jaquenoud Sirot E. и соавт. (2009) [36].

Исследования in vivo показывают, что определенную роль в фармакокинетике клозапина может играть изофермент CYP3A43 [38]. При этом, не выявлено существенных различий в концентрациях клозапина и N-десметилклозапина среди носителей генотипов CYP3A5 [36], в том числе, CYP3A5*3 [15]. Также на фармакокинетику клозапина не влияют полиморфизмы генов CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A7 [36].

Глюкуронидация является важным путем метаболизма клозапина, но влияние различных полиморфизмов фермента уридин-5'дифосфоглюкуронозилтрансфераз (UGT) на эффективность и метаболизм клозапина in vivo неясно. Smith R.L. и соавт. (2022) [39] исследовали образцы сыворотки 79 пациентов в Норвегии. У этих пациентов были генотипированы следующие варианты гена UGT: гаплотип UGT2B:GA (определен как rs1513559A>G и rs416593T>A) и UGT1A4*3 (rs2011425T>G). Ни один из изученных генотипов не оказал значительного влияния на концентрацию клозапина (p>0,05). В то же время экспозиция метаболита клозапина – N+-глюкуронида – не изменилась у носителей аллеля UGT1A4*3 по сравнению с неносителями этого аллеля (p=0,28), но значительно снизилась у гетерозиготных (-50 %, p=0,016) и гомозиготных носителей (-70 %, p=0,021) минорного аллеля UGT2B:GA по сравнению с носителями UGT2B:AT/AT соответственно [39].

Полногеномное ассоциативное исследование (GWAS), проведенное Smith R.L. и соавт. (2020) [40], включало 10283 образцов сыворотки 484 пациентов, принимавших клозапин в постоянной дозе. Была обнаружена достоверная связь между rs28379954 (частота минорного аллеля C – 4,1%; 7,6% носителей гетерозиготного генотипа CT в популяции) в гене, кодирующем ядерный фактор 1 типа B (NFIB) и сниженной концентрацией клозапина в сыворотке (p = 1,68×10−8, бета = −0,376; объясненная дисперсия 7,63%). При этом, не выявлена значимая связь между rs28379954 и уровнем N-десметилклозапина (p = 5,63×10−5). Доля образцов сыворотки с уровнем клозапина менее 300 нмоль/л была значительно выше у носителей минорного аллеля C rs28379954 [12,0% (95% ДИ: 9,4-14,7)] по сравнению с неносителями [6,2% (95% ДИ: 5,7-6,8), p <0,001] [40].

Полученные результаты были подтверждены в исследовании Lenk H.Ç. и соавт. (2022) [32]. Авторы исследовали ассоциацию ОНВ rs28379954 T>C гена NFIB с уровнем клозапина в сыворотке у 335 курящих и 190 некурящих норвежцев. У пациентов, носителей минорной  аллели rs28379954, отношение концентрации к дозе клозапина было ниже по сравнению с неносителями, как среди курящих пациентов (-48%; p<0,0001), так и некурящих (-35%; p=0,028) [32].

Роль флавинсодержащих монооксигеназ (FMO) в метаболизме клозапина пока мало изучена. Согласно исследованию Wagmann L. и соавт. (2016), изофермент FMO3 участвует в образовании менее чем 5% клозапин N-оксида [41].

Исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии клозапина, меченного C¹¹, показало, что он эффективно транспортируется через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в головной мозг при внутривенном введении [42], однако, ответственные за его транспорт переносчики не были идентифицированы.

Ген ABCB1(ATP-binding cassette subfamily B member 1) расположен в локусе 7q21.12 и кодирует P-гликопротеин (P-gp), являющийся членом подсемейства MDR/TAP, входящего в суперсемейство белков-транспортеров ABC. P-gp имеет большое количество субстратов и выводит молекулы ЛС через ГЭБ в направлении головной мозг - кровь, а также из кровотока в желудочно-кишечный тракт, желчь и мочу. Его экспрессия у взрослых происходит в основном в надпочечниках, кишечнике, печени, почках и головном мозге [16]. Три ОНВ (rs1045642, rs2032582 и rs1128503) гена ABCB1 исследованы в ассоциации с антипсихотической эффективностью с положительными результатами, несмотря на то, что данные о генотипах/аллелях риска частично противоречивы. Эти ОНВ образуют гаплотип, ассоциированный со снижением экспрессии гена ABCB1 и снижением функциональной активности P-gp [43].

ОНВ rs1045642 представляет замену (3435)C>T в экзоне 26 гена ABCB1. Он присутствует в 50,2% из 246 062 образцов, зарегистрированных в базе данных ОНВ NCBI и связан с пониженной экспрессией гена ABCB1 [16]. Гомозиготные носители аллеля Т rs1045642 имели повышенные уровни клозапина и норклозапина в сыворотке (p=0,054) [44]. В исследовании 200 пациентов с терапевтически резистентной шизофренией было установлено, что гетерозиготный генотип CT ABCB1 был более распространен в группе пациентов, ответивших на лечение клозапином, в то время как минорный гомозиготный генотип TT ABCB1 был распространен в группе пациентов, не ответивших на лечение [45], а уровень клозапина в плазме носителей генотипа ТТ был в 1,6 раза выше, чем у носителей генотипа СС (р=0,046) [36].

Пациенты-носители минорной аллели A rs2032582 (2677T>G/A), показывали более низкий клиренс клозапина в однофакторном анализе (n=12) [27].

Также, в эффлюксе клозапина, вероятно, принимает участие белок-транспортер ABCC1 [44]. Piatkov I. и соавт. (2017) обнаружили, что гомозиготный минорный аллель А rs212090 генаABCC1 был связан с повышенным уровнем клозапина и норклозапина в сыворотке (p=0,054 и 0,010 соответственно) [44].

Вариант rs2231142 генаABCG2 (421C>A), по-видимому, сильнее всего влияет на экспозицию клозапина в головном мозге. Активность эффлюкса клозапина через ГЭБ in vivo у носителей минорного гомозиготного генотипа 421AA оценивается примерно в 23% от таковой у носителей мажорного гомозиготного генотипа 421CC [46, 47].

В экспериментах in vitro клозапин взаимодействовал с транспортерами SLC22A2 и SLC22A3 [9]. Высказана гипотеза, что его транспорт в печени может осуществляться с участием транспортного белка SLC22A1 [9]. Dickens D. и соавт. (2018) провели исследования с использованием клеточных линий с повышенной экспрессией белков-транспортеров и опосредованного siRNA нокдауна транспортеров в эндотелиальных клетках головного мозга человека (hCME C/D3) и показали, что клозапин не является субстратом транспортеров OCT1 (SLC22A1), OCT3 (SLC22A3), OCTN1 (SLC22A4), OCTN2 (SLC22A5), ENT1 (SLC29A1), ENT2 (SLC29A2) и ENT4/PMAT (SLC29A4), а также клозапин не является ни субстратом, ни ингибитором транспортеров OATP1B1 и OATP1B3 [47].

Обсуждение В целом, доза ЛС, возраст, пол пациента и интенсивность курения объясняют примерно 50% вариабельности уровня клозапина в плазме крови, а остальные 50% ассоциированы с генетически детерминированной межиндивидуальной вариабельностью  активности изоферментов, метаболизирующих этот ЛС [7], и белков-транспортеров, участвующих в его эффлюксе [48]. Кроме того, существуют этнические различия в метаболизме и эффлюксе клозапина, что объясняется дрейфом генов и различной этнической частотой низкофункциональных и высокофункциональных ОНВ кандидатных генов, кодирующих ключевые ферменты и белки-транспортеры, участвующие в фармакокинетике и фармакодинамике клозапина. Существует пять основных групп ДНК-предков: африканцы, европейцы (и западноазиаты), азиаты (определяемые Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) как люди, чье происхождение географически простирается от Пакистана до Японии), океанийцы и коренные жители Америки. Азиаты и их потомки, коренные жители Америки, имеют более низкую активность изофермента CYP1A2 и нуждаются в более низких (или минимальных) терапевтических дозах клозапина, чем европейцы, чтобы достичь его целевой уровень в крови по данным ТЛМ. Люди из Океании отделились от азиатов до отделения восточноазиатов. На основании ограниченного исследования и клинического опыта, а также до тех пор, пока не появятся дополнительные исследования, представляется разумным полагать, что людям из Океании могут потребоваться стартовые дозы и скорость титрования клозапина, аналогичные таковым у пациентов европейского происхождения. Значимых исследований ТЛМ клозапина у пациентов африканского происхождения не найдено [2], но показано, что клиренс клозапина был ниже у африканцев к югу от Сахары (n=4) и выше у европеоидов (n=9), чем у азиатов (n=20) [27].

Наиболее изученным ОНВ, связанный с изменением скорости метаболизма клозапина, представляется CYP1A2*1F (rs762551), а также его мажорный гомозиготный генотип АА, ассоциированный с формой изофермента с более высокой активностью в присутствии индуктора, такого как, например, курение [22-26].

ОНВ rs2472297 связан с более высокой активностью изофермента CYP1A2, больше у курящих [31]. Курящим пациентам, которые являются носителями минорного генотипа ТТ rs2472297 CYP1A2 могут потребоваться в три раза более высокие дозы для предотвращения риска недостаточной эффективности терапии клозапином [32].

CYP1A2*1C (rs2069514) связана со сниженной активностью изофермента CYP1A2 и повышением риска развития НР при приеме клозапина [16, 30]. Предиктивное генотипирование CYP1A2 может использоваться для коррекции дозы клозапина и улучшения терапевтического ответа у пациентов с резистентной к лечению шизофренией. Рабочая группа по фармакогенетике Королевской ассоциации фармацевтов Нидерландов (DPWG) в мае 2021 года опубликовала документ с рекомендациями корректировать дозу клозапина в зависимости от носительства одной или двух аллелей CYP1A2*1C [49], но уже в следующем 2022 году данная рекомендация была отменена [49].

Со сниженной экспрессией изофермента CYP3A4 ассоциирована минорная аллель CYP3A4*22 (rs35599367) [35]. Противоречива роль носительства гомозиготного генотипа CYP2C19*2/*2: согласно результатам одних авторов [36], этот генотип ассоциирован с замедлением метаболизма клозапина; согласно другим [37] – ассоциация отсутствует.

В найденных нами исследованиях не обнаружена связь ОНВ гена CYP2D6 со скоростью метаболизма клозапина [15, 33, 36]. Рабочая группа DPWG (2023) также не сформулировала рекомендации для гена CYP2D6 и клозапина [49]. Другие авторы не видят целесообразности для дозирования клозапина в использовании ФГТ любых генов, в том числе CYP1A2 и CYP2D6 [2, 49]. Вероятно, на данный момент только в одобренной FDA инструкции по применению клозапина (Clozaril^TM), указано, что может возникнуть необходимость в снижении его дозы у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6, поскольку у таких людей могут развиться более высокие, чем ожидалось, уровни клозапина в крови при приеме среднетерапевтических доз [50]. Интересно, что другие изоферменты метаболизма клозапина в инструкции не упоминаются.

Варианты генов UGT2B:GA и UGT1A4*3 не оказали влияния на эффективность клозапина, но были связаны с различиями в глюкуронировании ЛС. Последнее может иметь потенциальное значение для безопасности клозапина, поскольку уровни метаболита N+-глюкуронида могут отражать образование и утилизацию реактивных метаболитов, связанных с токсичностью клозапина [39].

GWAS позволило обнаружить достоверную связь между носителями минорного аллеля C rs28379954 гена NFIB и сниженным уровнем клозапина в сыворотке [32, 40], что делает этот биомаркер новым генетическим предиктором ответа на терапию клозапином.

Средняя доза клозапина и распределение частоты генотипов rs1045462 гена ABCB1 значительно различались среди пациентов, ответивших на лечение клозапином, и среди пациентов, не ответивших на лечение (p<0,05) [45]. Пациентам с гомозиготным мажорным генотипом CC rs1045642 требуются более высокие дозы клозапина для достижения тех же концентраций в плазме, что и пациентам с генотипами CT или TT [51]. У пациентов-носителей минорной аллели rs2032582 гена ABCB1, отмечался более низкий клиренс клозапина [27]. Минорный гомозиготный генотип rs212090 гена ABCC1 был связан с повышенным уровнем клозапина в сыворотке крови [44]. Минорный гомозиготный генотип rs2231142 гена ABCG2, по-видимому, сильнее всего влияет на экспозицию клозапина в головном мозге, значительно замедляя его эффлюкс [46, 47]. Это может позволить рассматривать эти ОНВ в качестве потенциальных предикторов ответа на терапию клозапином. Однако, необходимы дополнительные исследования для выяснения роли полиморфизма трансмембранных белков-транспортеров в фармакокинетике клозапина и клиническом ответе.

Результаты нашего исследования представлены в таблице 1.

Знание генетически-детерминированных индивидуальных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики у пациента с шизофренией до начала терапии может быть полезным при принятии решений о дозировке и темпов титрации клозапина [52, 53].  Несмотря на то, что ФГТ все больше внедряется в психиатрическую практику в связи с разработкой и повышением доступности скрининговых и расширенных ФГТ панелей, предиктивное ФГТ все еще не имеет широкого распространения. Большинство психиатров продолжает подбирать дозу клозапина эмпирически или использует реактивное ФГТ у пациентов с длительным анамнезом НР и/или терапевтической резистентности к клозапину [54], хотя предиктивное ФГТ экономически и клинически более целесообразно. Подбор оптимальной дозы клозапина, основанный на результатах предиктивного ФГТ, позволяет предупредить развитие НР и повысить эффективность терапии, а также снизить экономические затраты на лечение [55].

Заключение Представленный обзор подтверждает, что ОНВ генов, кодирующих ключевые изоферменты и белки-транспортеры, участвующие в метаболизме и транспорте клозапина соответственно, могут существенно влиять на его концентрацию в крови и головном мозге. Разработка фармакогенетической панели ОНВ генов, достоверно влияющих на концентрацию клозапина в крови, и применение ее в клинической практике перед назначением клозапина позволит врачу-психиатру точнее подобрать дозу этого антипсихотика пациенту. Снижение дозы клозапина пациентам с медленным метаболизмом и эффлюксом минимизирует риск развития нежелательных реакций, в то время как повышение дозы клозапина пациентам с быстрым метаболизмом и при наличии индуктора ферментов повысит эффективность терапии.