«Лекарственные средства, выпускаемые в обращение на территории Российской Федерации, при условии их использования в соответствии с рекомендациями врача и инструкцией по медицинскому применению в течение срока их годности и надлежащих условий хранения, не должны причинять вреда жизни или здоровью человека» [26].

Проект технического регламента целесообразно рассматривать в контексте действующих нормативно-правовых актов. В настоящее время основные звенья цепочки лекарственного обращения: доклинические и клинические исследования, регистрация препаратов, их производство, оптовая и розничная торговля, уничтожение регулируются рядом законов («О лекарственных средствах», «О лицензировании отдельных видов деятельности») и подзаконных актов (постановления Правительства, приказы, инструкции и др.). Наряду с этим в отрасли действуют некоторые нормативы из сферы технического регулирования (обязательное декларирование соответствия).

Действующая нормативно-правовая база отрасли далека от совершенства, однако в целом она направлена на комплексное обеспечение эффективности, безопасности и фармацевтических аспектов качества лекарственных средств. В этой связи необходимо уточнить, что «безопасность лекарственных средств» - понятие условное, относительное; по существу оно означает допустимый или приемлемый риск причинения вреда здоровью. Уровень этого риска различен для разных препаратов, поскольку он неразрывно связан с оценкой их эффективности, которая различна. Следовательно, в практическом плане невозможно отделить меры по обеспечению безопасности ЛС от таковых по обеспечению их эффективности. Именно по этой причине первый проект технического регламента в российском фармацевтическом секторе именовался «О лекарственных средствах».

Если поставить себе целью подготовить техрегламент по безопасности ЛС, соответствующий этому названию, в него следовало бы включить фармакопейные требования в части стерильности и контроля примесей, а также пункты правил GMP, направленные на предотвращение перекрестного и случайного загрязнения продукции. Однако и в этом случае оставшаяся часть фармакопейных статей и правил GMP все равно содержала бы важнейшие меры по обеспечению безопасности ЛС. Это касается, например, методик определения подлинности ЛС, поскольку они в равной мере используются для обеспечения как эффективности, так и безопасности препаратов.

В настоящее время в обороте лекарственных средств широко представлены инфузионные растворы в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками. Данные пробки изготовлены с использованием в качестве растворителя резины сероуглерода. При хранении данных лекарственных средств происходит выделение сероуглерода из материала пробок и накопление его в лекарственной форме.

Присутствие примеси сероуглерода в данных лекарственных средствах не допустимо. Однако в существующих нормативах определение данной примеси не предусмотрено.

Резиновые медицинские пробки, используемые для укупорки лекарственных препаратов, относятся к первичной упаковке и используются в комбинации с лекарственными препаратам, являясь их составной частью [9].

К упаковочным медицинским резиновым пробкам, используемым для укупорки стерильных форм лекарственных препаратов, которые, вводятся непосредственно в кровь больного человека, и проходят совместную (финишную) стерилизацию с лекарственным препаратом в укупоренном состоянии такими как, солевые физиологические растворы внутривенного введения: 0,9% раствор хлорида натрия, ацесоль, дисоль, трисоль и т.д., глюкоза, новокаин, аминокапроновая кислота, полиглюкин, реополиглюкин, реамберин, кровезаменители, инфузионные растворы, консервированная кровь и ее компоненты, гомоконсерванты, инъекционные формы антибиотиков, бактериологические и биологические водно-солевые растворы, предъявляются очень высокие требования по безопасности и эффективности, которые необходимо обеспечивать на всех этапах: разработки, испытаний, производства и приемки готовых пробок [9].

Требования к производству лекарственных средств, в том числе к упаковочным медицинским резиновым пробкам установлены регламентирующими стандартами МЗ РФ:

- ГОСТ Р 52537-2006;

- ГОСТ Р ИСО 52249-04;

- ГОСТ 64-02-003-2002;

- «Методические рекомендации для практических и научных работников» № 98/194;

- Требованиями к упаковке, сформулированными GMP (Good Manufacturing Practice), в Руководстве ВОЗ «Надлежащая производственная практика для фармацевтической продукции» [9].

Самой главной задачей является анализ «загрязнений» лекарственных средств. Получение достоверной и полной информации о составе, качественном и количественном содержании примесей, мигрирующих из пробок в лекарственные средства, необходимо для прогнозирования степени риска лекарственных средств, сохранности их функциональных (терапевтических, лечебных) свойств, гигиенической и токсикологической оценки и выполнения мероприятий по охране здоровья больного человека, что подразумевает эффективность лечения, но, в первую очередь, сохранение жизни. Если анализ самих лекарственных препаратов осуществляется по разработанным методикам (Фармакопейным статьям), то анализ примесей и оставшиеся непрореагированные ингредиенты в каучуках, а затем и в резине, требуют более сложного и всестороннего подхода при исследованиях из-за многочисленных побочных реакций, протекающих при получении исходных каучуков, затем резиновых смесей, воздействия различных видов санитарно-гигиенических обработок и совместной стерилизации с лекарственными средствами [9].

Любые «загрязняющие» вещества являются источником возникновения сложной системы компонентов, накопление которых и их химическую активность и токсичность не всегда можно предвидеть, предсказать их свойства и степень воздействия или взаимодействия с лекарственными препаратами, а, так же, накопление в лекарственном препарате и попадание вместе с ним непосредственно в кровь больного человека [9].

В реальных условиях накопление мигрирующих растворимых органических, неорганических и газообразных веществ в лекарственных препаратах рассматриваются просто как загрязнения, а действие идентифицированных веществ оценивается как изолированные по ПДК без учета и химической активности и свойств при нахождении совместно с другими в лекарственных препаратах длительное время. Пробки в процессе длительного хранения непосредственно контактируют с лекарственными препаратами, поэтому теоретически и практически должен рассматриваться вопрос взаимодействия мигрирующих веществ и продуктов деструкции, выделяющихся из пробок с лекарственными препаратами [9].

Рецептуры резиновых смесей для производства пробок, методы санитарно-химического контроля были разработаны в 1985 г. и основывались на методах аналитического контроля, достоверных в то время, но они продолжают действовать и в настоящее время. Эти методы санитарно-химического контроля в настоящее время не обеспечивают гарантирующего контроля как требуют этого «Правила» GMP ВОЗ и ГОСТ Р 52249-04 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [9].

Расширение ассортимента лекарственных препаратов, с одной стороны, и перевод с 01.01.2005 г. отечественных фармацевтических предприятий на выпуск лекарственных препаратов по требованиям мирового стандарта GMP ВОЗ и ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» с другой стороны, ужесточили требования, предъявляемые к физико-химическим и биологическим показателям медицинских резиновых пробок, что обуславливает срочную необходимость проведения комплекса научно-исследовательских работ по определению индивидуального состава и в абсолютных количествах в объеме одной укупоренной единице лекарственного препарата веществ [9].

Действующая в настоящее время методика в соответствии с ВОЗ и нор-мативной документацией РФ качественного определения «летучих сульфидов», которая основана на переводе всех выделяющихся серосодержащих газообразных веществ в сероводород в растворе лимонной кислоты в автоклаве, а затем в сульфид свинца, не дает достоверных качественных и количественных данных по выделению истинных серосодержащих газообразных веществ, так как переводит все серосодержащие вещества в сероводород, что не позволяет определить какой действительно компонент, введенный в состав полимера, ответственен за их образование. Кроме того, методика очень трудоемка [9].

Сегодня проведенная предварительная сравнительная оценка действий методов санитарных обработок на серийные образцы пробок от некоторых отечественных и зарубежных фирм - производителей, наиболее широко представленных на российском рынке, проводимых перед укупоркой показали, что они увеличивают миграцию не только всех введенных ингредиентов в каучуки и резиновые смеси, но и способствуют образованию новых, а также оказывают деструктивное действие на полимерную основу, что было установлено по увеличению миграции углеводородных радикалов бутилкаучука [9].

Установлено, что Тиурам Д в процессе вулканизации полностью претерпевает превращения с образованием токсичных и канцерогенных веществ, в т.ч. сероуглерода [9].

Сероуглерод относится к веществам 2 класса токсичности. Смертельная доза при поступлении внутрь составляет 1 г. Оказывает местное раздражающее, резорбтивное действия. Обладает психотропными, нейротоксическими свойствами, которые связаны с его наркотическим воздействием на центральную нервную систему. Ряд исследователей полагают, что сероуглерод является скорее не нервным, а сосудистым ядом [30].

Сероуглерод поступает в организм преимущественно через дыхательные пути. Возможно проникновение через неповрежденную кожу. Частично выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом, большая же часть подвергается химическим превращениям и выводится из организма с мочой, а отчасти с калом в виде неорганических сульфатов и других серосодержащих соединений. Сероуглерод выделяется с молоком кормящих матерей. Оказывает токсическое действие, вызывая преимущественно поражение нервной системы [24].

Установлено тетурамоподобное действие сероуглерода. При приеме спиртных напитков под влиянием тетурама происходит усиленная выработка уксусного альдегида, сероуглерода и др. [34].

Интоксикация сероуглеродом легкой степени подобна алкогольному опьянению - возбуждение, немотивированные поступки; интоксикации средней тяжести протекают в форме острой психотической вспышки, обычно оставляющей серьезные последствия; тяжелые - подобны хлороформному наркозу; возможны последующие нарушения психики [24].

Хроническая интоксикация в начальной стадии характеризуется развитием астенического или неврастенического синдрома с вегетативной дисфункцией. Упорные головные боли, расстройства сна (сонливость или бессонница, обильные сновидения), общая слабость, потливость, неприятные ощущения в области сердца. Сравнительно рано развиваются нарушения эмоциональной сферы: раздражительность, резкие колебания настроения. Объективными симптомами в этой стадии интоксикации являются вялость, быстрая истощаемость, ослабление памяти и внимания, эмоциональная лабильность, явления вегетативной дисфункции, угнетенно коньюнктивального и глоточного рефлексов. При прогрессировании интоксикации нарастает интенсивность жалоб, усиливаются вегетативные нарушения. Нередко уже в этой стадии интоксикации могут быть обнаружены поражения периферической нервной системы, преимущественно в виде вегетативно-сенситивного полиневрита [24].

При дальнейшем прогрессировании токсического процесса развивается диффузное органическое поражение центральной нервной системы, протекающее по типу энцефалопатии или энцефалополиневрита. В этой стадии интоксикации наблюдаются интенсивные головные боли, резкое снижение памяти, иногда галлюцинации, состояние депрессии, апатии (потеря интереса к работе, развлечениям, равнодушие к близким людям), заторможенность, немотивированные приступы гнева [24].

На фоне выраженного астенического синдрома определяются органические микросимптомы. Явления полиневрита в этой стадии могут быть выраженными, но могут и отсутствовать [24].

Как в функциональной, так и в органической стадии интоксикации могут наблюдаться пароксизмальные вегетативные кризы. Наряду с изменениями нервной системы, при хронической интоксикации сероуглеродом отмечаются различные нарушения сердечно-сосудистой системы - нейроциркуляторная дистония (чаще по гипертоническому типу), миокардиодистрофия. Продолжительное воздействие сероуглерода может способствовать развитию атеросклероза мозговых и коронарных артерий. У многих больных сероуглеродной интоксикацией наблюдаются ретинопатии (микроаневризмы, точечные или сливные геморрагии, экссудаты в сетчатке) [24].

Нередко обнаруживаются нарушения функции эндокринных желез (потеря либидо, расстройства менструального цикла и нарушения беременности у женщин, импотенция у мужчин), заболевания органов пищеварения (нарушение желудочной секреции, гастриты, язвенная болезнь), нарушение функции печени. В крови иногда наблюдаются умеренная гипохромная анемия, моноцитоз и лимфоцитоз, низкая СОЭ [24].

Тетурамоподобное действие сероуглерода и превращение в организме тетраэтилтиурамдисульфида в сероуглерод определяют необходимость рассмотрения токсикологических свойств тетурама.

Описаны случаи отравления тетраэтилтиурамдисульфидом людей с летальным исходом [7, 8, 11].

Отравления могут возникать при непосредственном контакте с веществом, например, в процессе его производства, хранения и применения, а также вследствие аварий, в условиях загрязнения окружающей среды отходами химических производств и т.п. [6, 10, 12].

Летальная доза для человека составляет 30 г тетурама, которая уменьшается при наличии алкоголя в крови более 1% до 1 г [18].

В организме тетраэтилтиурамдисульфид и некоторые его метаболиты ингибируют ацетальдегиддегидрогеназу, задерживают ферментную биотрансформацию на этапе образования уксусного альдегида алкоголя, катехоламинов и серотонина [19]. В результате ингибирования им и его метаболитами ферментативных систем в организме повышается содержание ацетальдегида, дофамина и одновременно снижается содержание норадреналина, адреналина и 5-гидроксииндол-3-уксусной кислоты [1].

Непосредственно отравление вызывают токсические метаболиты тетрурама, в основном сероуглерод и диэтилтиокарбамиды, которые связывают металлы, выполняющие роль кофакторов многих ферментных систем. Это сопровождается снижением концентрации норадреналина в тканях и нарушением во многих функциональных системах, получающих адренергическую регуляцию (гемодинамики, дыхания, желудочно-кишечного тракта, ЦНС) [21].

Тетраэтилтиурамдисульфид оказывает токсичное действие на многие органы и системы: печень [16, 17, 20, 23], поджелудочную железу [16, 31], мочеполовые органы [28, 31], вызывая в их строении и функциях различного рода изменения. Кроме того, тетурам инактивирует сульфгидрильные группы серосодержащих ферментных систем (гексокиназы, каталазы, НАД, сукцинатдегидрогеназы, АТФ-азы и др.), что приводит к нарушению тех обменных процессов, в которых эти ферменты участвуют [22, 25, 2].

Тетурам оказывает непосредственное влияние на различные звенья обмена веществ, образуя ковалентные связи с SH-группами в активном центре альдегиддегидрогеназы и других ферментов [3, 4] и, тем самым, оказывая неспецифическое угнетающее действие на их активность. Накапливающийся в тканях при введении тетурама ацетальдегид (особенно в комбинации с этанолом), реагирует с кетокислотами, SH- и NН2-группами белков и некоторыми липидами, в частности с фосфатидилэтаноламином. Следовательно, дисульфирам и его метаболиты могут оказывать и прямое, и опосредованное действие на превращения липидов в организме [29, 5].

Клиническая картина «этанол–тетурамовой» реакции не зависит от количества принятого этанола, а зависит от дозы принимаемого тетраэтилтиурамдисульфида. Спровоцировать развитие данной реакции могут не только алкогольные напитки, но и винный уксус, спиртсодержащие лекарственные препараты.

Клиническая картина выражается интенсивной головной болью, головокружением, двоением в глазах, общей слабостью, покраснением кожных покровов («пылающая кожа»), возбуждением, одышкой, тошнотой, многократной рвотой, болями за грудиной, тахикардией и др. [14, 33]. Часто развивается миоз, иногда – блефароспазм. Первоначально АД кратковременно повышается, на высоте «реакции» начинает снижаться параллельно угнетению сознания. Считают, что большой прием этанола вызывает гипотензию с самого начала развития «этанол-тетурамовой» реакции. При гипертоксической реакции возникает судорожный синдром, нарушение ритма сердца, кома, глубокая гипотензия, остановка дыхания [18, 27].

Многие формы отравлений тетраэтилтиурамдисульфидом представляют трудности для диагностики, поскольку специфических и особенно патогномоничных симптомов в развитии «этанол-тетурамовой» реакции нет [21, 27].

С целью изучения широты обозначенной проблемы коллективом авторов были проведены пилотные исследования ряда лекарственных средств для инфузий. Результаты оказались неутешительными: в паровой фазе всех исследуемых образцов, укупоренных резиновыми пробками, достоверно обнаружен сероуглерод [13].