ВВЕДЕНИЕ

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации, несмотря на снижение заболеваемости, продолжает оставаться достаточно напряженной и необходимость интенсификации противоэпидемических мероприятий, в том числе и лечения, не вызывает сомнений [2]. Разумеется, в эпоху  увлечения стандартными режимами этиотропной антибактериальной терапии остальные виды лечения не лишаются права на существование [8], однако определяющую роль в излечении больного играют противотуберкулезные препараты. Одной из причин неэффективного лечения (отрывы от лечения) является отказ больных от продолжения лечения вследствие развития нежелательных реакций на противотуберкулезные препараты [4,7].

 Сами больные зачастую имею низкий уровень социальных притязаний и нестойкую установку на продолжение лечения. В этой связи можно с определенной степенью говорить о роли побочных реакций в формировании туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ [6]. Химиотерапия позволяет в сложных современных эпидемиологических условиях добиться клинического излечения у больных туберкулезом. Однако проблема резистентности микобактерии приобрела глобальный характер. Этому способствует и ограниченный набор эффективных препаратов против туберкулеза [5]. Не обсуждая проблему создания абсолютно новых препаратов, решение которой потребует колоссальных затрат и длительных научных изысканий, поиск продолжается, но внедрять получаемые результаты зачастую просто экономически невозможно и они остаются в стенах клиник научно-исследовательских центров. На данном этапе активно развивается направление по модификации, имеющихся антибиотиков и созданию новых генераций, а также производству комбинированных препаратов.

В этой связи актуальность представляет противотуберкулезный препарат Хиксозид. Он представляет собой комбинацию оригинального отечественного антибактериального лекарственного средства диоксидина и известного противотуберкулезного препарата изониазида. Создание двухкомпонентного препарата, обладающего как противотуберкулезной, так и антибактериальной активностью, должно позволить эффективнее воздействовать на микобактерии и неспецифичесую флору, зачастую осложняющую течение туберкулеза органов дыхания [3]. Композиции изобретения были эффективнее отдельных ее активных ингредиентов в отношении микобактерий в 50-200 раз. К тому же ингаляционный способ использования препарата, может способствовать снижению пероральной дозы изониазида, а соответственно и уменьшению побочных реакций [4].

В литературе нет данных по клинической эффективности Хиксозида, его переносимости и соответственно перспективах его использовании. Из протоколов оценки клинической эффективности установлено, что назначение Хиксозида в комплексе с другими противотуберкулезными препаратами I ряда увеличивает их активность, что возможно объяснить значительной стимуляцией хиксазидом фагоцитарной активности тканевых макрофагов.

Доказано, что изониазид не влияет на биодоступность диоксидина [9]. Диоксидин при комбинированном применении с изониазидом влияет на биодоступность последнего. В присутствии диоксидина содержание в крови изониазида снижается за счет более быстрого его проникновения в ткани.

Механизм действия диоксидина связан с тем, что он ингибирует синтез ДНК в микробной клетке не влияя на синтез РНК и белка. С влиянием препаратов на синтез ДНК связано и отрицательное биологическое свойство - мутагенная активность, что ограничивает его назначение [1]. Кроме того, он оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие, а в токсических дозах избирательно повреждающее действие на надпочечники. Несмотря на указанные отрицательные свойства, высокая антибактериальная активность при правильном применении позволяет получить терапевтический эффект.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить эффективность, безопасность и переносимость Хиксозида в составе комплексной терапии у больных туберкулезом органов дыхания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

С этой целью наблюдали 90 больных с новыми случаями туберкулеза органов дыхания (инфильтративный туберкулез – 66,7%, диссеминированный – 10,0%, очаговый – 16,6%, туберкулез бронхов – 6,6%), которые были рандомизированы на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту и  формам с учетом бактериовыделения и данных лучевых и эндоскопических методов обследования.

         В группы не включались лица с асоциальным поведением, тяжелой формой других сопутствующих патологий (стадии субкомпенсации и декомпенсации), а также страдающие психическими заболеваниями, препятствующими исследованию жалоб пациента и данных анамнеза заболевания. Исключались также лица, перенесшие на протяжении последнего месяца острые заболевания респираторной и пищеварительной систем.

Бактериовыделение отмечалось у 43 (47,8%) пациентов, в том числе с наличием лекарственной устойчивости МБТ (к изониазиду  - 17 (18,9%), к стрептомицину – 19 (21,1%)). Деструктивные изменения отмечались соответственно у 21 пациента (23,3%) при инфильтративном процессе и 6 при диссеминированном (6,7%).

Первую группу составили 30 человек, принимавших стандартную противотуберкулезную терапию. Во второй группе наблюдали 30 человек, которые принимали противотуберкулезные препараты по стандартным режимам химиотерапии и ингаляции хиксозидом в течение 21 дня.

Третью группу составили 30 человек, которые принимали противотуберкулезные препараты по стандартным режимам наряду с использованием  в течение 21 дня ингаляционной терапии изониазидом и диоксидином.

Всем больным проводилось клинико-лабораторное и инструментольное обследование. Комплекс исследований  в условиях специализированного стационара включал в себя бактериологические, клинические, лучевые (СКТ), бронхоскопические и функциональные методы диагностики.

Хиксозид применялся  ежедневно в течение 21 дня в виде
ингаляций через небулайзер.  Содержимое флакона  хиксозида перед введением растворяли в воде для инъекций (10мл). Ингаляционно: пациентам с массой тела 40-50 кг – 8 мл, при массе 60 кг и более – 10 мл. Препарат вводили 1 раз в сутки, после завтрака.

 У каждого пациента имелся индивидуальный небулайзер, учитывая эпидемиологические требования для больных туберкулезом. Назначение других противотуберкулезных препаратов осуществлялось в рамках стандартных режимов (включая назначение изониазида из расчета 10 мг/кг массы тела, витамин В6 30 мг 2 раза в сутки после еды, включая случаи лекарственной устойчивости к изониазиду), с учетом характера лекарственной устойчивости.

Респираторные показатели (одышка, кашель) имели место почти у половины больных (43 человека, 47,7%); у 12 больных (13,3%) отмечался частый кашель с отхождением большого количества мокроты и одышка в покое (как симптом легочно-сердечной недостаточности 2-3 степени).

У 38 (42,2%) больных имелись сопутствующие заболевания. В половине случаев их течение требовало включения в схему лечения дополнительных медикаментов – инсулина, пероральных сахароснижающих препаратов, ангиопротекторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторов.

Кроме того, 16 (17,8%) больных на момент включения в исследование принимали препараты, направленные на коррекцию побочного действия ПТХ (гепатопротекторы, омепразол, пробиотики).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов программ Microsoft Excel 2003 и SPSS 11.5. При оценке различий показателя в динамике использовали критерий χ² или точный критерий Фишера для качественных признаков, критерий Вилкоксона для количественных переменных. Для оценки взаимосвязи между переменными использовали коэффициент корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ эффективности лечения показал, что на конец интенсивной фазы химиотерапии среди больных 1 и 3 групп по закрытию деструктивных изменений различий не было -  66,7%. Во второй группе деструктивные изменения удалось ликвидировать в 88,9% случаев, причем все  эти случаи стали завершенными через 3 месяца. Негативация мокроты произошла  у  всех больных, однако во 2 группе это отмечалось через 2 месяца в 100% случаев при том, как в 1 группе за это время, негативация отмечалась только у 73,3% больных, а в 3 –соответственно у 93,3%. Расширения спектра лекарственной устойчивости выделяемых за срок исследования МБТ не отмечено.

Положительная динамика клинических симптомов в виде уменьшения интоксикации и степени дыхательной недостаточности отмечена у 27 из 30 больных второй группы; 7 (25%) больных отмечали, что значительно улучшилось отхождение мокроты, она стала менее вязкой.

Следует отметить, что у всех 58 пациентов с сопутствующим эндобронхитом применение Хиксозида способствовало выраженной положительной динамике в виде значительного уменьшения воспалительных

Таблица 1

Оценка деструкции и абацилирования после лечения

Table 1

Assessment of degradation and acylation after treatment

изменений и количества отделяемой мокроты, снижения вязкости последней и улучшения ее отхождения.

Среди 10 больных второй группы с ростом неспецифической микрофлоры при исходном исследовании браш-биоптатов у 7 человек при контрольном посеве роста грибков и бактериальной флоры не получено. Помимо комбинированной ПТХ и хиксозида, двое из этих пациентов получали амфотерицин интратрахеально, еще один – нистатин peros. У двух пациентов сохранялся рост грибковой флоры (Candida) при подавлении роста стрептококка и синегнойной палочки, еще у одного пациента Candida появились denovo после завершения курса лечения Хиксозидом. У одного пациента рост неспецифической микрофлоры сохранялся в прежнем объеме.

Положительную рентгенологическую динамику через 3 недели комбинированной противотуберкулезной химиотерапии в сочетании с Хиксозидом наблюдали у 25 больных (89,3%) в виде частичного рассасывания очаговых изменений (22 пациента, 78,6%), уменьшения размеров инфильтрата (22 пациента, 78,6%), уменьшения размеров полостей (3 больных, 10,7%). Случаев закрытия полости в исследуемой группе за столь короткий срок не отмечено.

Субклинические проявления возможного токсического действия препарата отсутствовали.

Статистически достоверных различий в переносимости различных режимов лечения по группам  отмечено не было.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

           Данные проведенного исследования свидетельствуют об эффективности ингаляционного применения препарата Хиксозид в составе комплексного лечения больных туберкулезом органов дыхания: значительная положительная динамика процесса по клиническим, рентгенологическим, эндоскопическим и цитологическим данным отмечена у подавляющего большинства больных с полным излечением туберкулеза бронхов. Отсутствие ответа на лечение может быть обусловлено наличием устойчивости к изониазиду. У всех больных с сопутствующим неспецифическим гнойным эндобронхитом (33,3% от общего числа) на фоне применения Хиксозида отмечена выраженная положительная динамика в виде купирования неспецифического воспаления, уменьшения количества и вязкости мокроты.

Признаков субклинической токсичности препарата при контрольных лабораторных исследованиях не выявлено. 

Результаты исследования свидетельствуют об эффективности, безопасности и хорошей переносимости препарата Хиксозид в составе комплексного лечения больных туберкулезом органов дыхания, в особенности туберкулеза бронхов.