Введение. В последние годы отмечается тенденция увеличения заболеваемости населения болезнями, связанными с нарушением обмена мочевой кислоты [7], в этой связи необходимость разработки комплексного препарата для лечения мочекаменной болезни является актуальной. В большинстве случаев заболевания связаны с увеличением продукции мочевой кислоты (гиперурикемия). Последствие которой способствует развитию мочекаменной болезни и подагры. Мочекаменная болезнь и подагра – заболевания известные человечеству с древнейших времен. Первое упоминание данных нефропатий принадлежит Гиппократу, который описал их симптоматику, выявил взаимосвязь между привычкой «чрезмерно есть» и усилением сезонных приступов, установил влияние наследственности на развитие этого недуга [8].  Однако первое классическое описание клинической картины подагры было сделано спустя несколько тысячелетий. В 1683 году известный врач, получивший прозвище «английский Гиппократ» дал описание клинической картины подагры, испытавший все муки недуга на собственном опыте. Однако в семнадцатом веке - во времена нового времени до сих пор было ничего не известно об истинных причинах заболевания. Всё изменилось в 1776 году, когда шведский химик Карл Вильгельм Шееле открыл мочевую кислоту, а англичанин Уильям Хайд Воластон обнаружил ее содержание в подагрических узлах (тофусах), что в свою очередь доказывало влияние метаболизма мочевой кислоты на развитие заболевания. С этих пор была открыта новая глава в изучении патологии. Мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма пуриновых оснований, локализованного в печени. Катаболизм пуриновых оснований основан на гидролитическом расщеплении пуриновых оснований до гипоксантина и ксантина, которые под действием гипоксантиноксидазы и ксантиноксидазы превращаются в мочевую кислоту, выведение которой осуществляется почками.  К повышенной продукции мочевой кислоты могут приводить: избыток пищи богатой пуриновыми основаниями (печень, почки, легкие, мозги, мясо, крепкие мясные бульоны, бобовые, шпинат, салат, кофе, шоколад, алкогольные напитки и т.д.), а так же снижение выведения мочевой кислоты вследствие нарушения функции почек [11]. История развития подагры неразрывно связана с историей развития мочекаменной болезни (МКБ). Однако первые упоминания об отложении в почках конкрементов были задолго до первого описания такой болезни как подагра. Еще семь тысяч лет назад фараоны древнего Египта страдали данной патологией. Упоминания о мочекаменной болезни так же были найдены  в трудах античных мыслителей (Цельс). Терапия данного заболевания данного времени была жестокой, так как процедура удаления камней проводилась отнюдь не врачами, а камнесеками. За прошедшие столетия накопилось множество методов выведения конкрементов из почек помимо оперативного вмешательства (литокинетическая терапия,  антеградный литолиз, рефлексотерапия), и фармакотерапия стоит не на последнем месте [9]. Однако на сегодняшний день патогенез нефропатий не выяснен до конца, в связи с чем затруднена рациональная фармакотерапевтическая помощь пациентам, страдающим этим недугом.

В норме содержание мочевой кислоты в крови для мужчин 200 – 430 мкмоль/л, для женщин 140 – 350 мкмоль/л, но за последние 10 лет гиперурикемия была выявлена у 19,3% населения России, 17% населения Франции, 7% населения Италии, 2-5% населения США [10], [4]. Повышенная продукция мочевой кислоты приводит к повышению её концентрации в крови свыше референтных значений. Это приводит к увеличению концентрации мочевой кислоты в моче свыше 250 – 750 мкмоль/день и для мужчин и для женщин [4]. Повышенная концентрация мочевой кислоты в крови и в моче может приводить как к мочекаменной болезни, так и к подагре. Мочекаменная болезнь характеризуется образованием и накоплением камней в почках (нефролитиаз) и мочевом пузыре (уролитиаз), затруднением их выведения и повреждением эпителия мочевого пузыря, паренхимы и лоханок почек. Таким образом, мочекаменная болезнь может привести к воспалению мочевого пузыря и почек, уретриту, циститу, олигурии, анурии, нефрогенной артериальной гипертензии, пиелонефриту, острой и хронической почечной недостаточности, гидронефрозу. В свою очередь подагра характеризуется отложением кристаллов моноурата натрия (натриевая соль мочевой кислоты) в соединительных тканях. Отложение и накопление уратов в соединительных тканях в виде тофусов (крупных скоплений кристаллов солей мочевой кислоты в виде гранулем) приводит к развитию локального воспалительного процесса. Подагра может приводить к следующим осложнениям: подагрическому артриту, воспалению мочевого пузыря и почек, мочекаменной болезни, пиелонефриту. Таким образом, подагра может возникать на фоне мочекаменной болезни, так и мочекаменная болезнь может быть осложнением подагры. В этой связи подагра и мочекаменная болезнь тесно связаны общей причиной и требуют аналогичного медикаментозного лечения и профилактики.

Целью исследования является создание комплексного безопасного и эффективного лекарственного препарата, снижающего продукцию мочевой кислоты и способствующего выведению мочевой кислоты для лечения мочекаменной болезни.

Материалы и методы исследования

Методом исследования является контент-анализ, подразумевающий под собой обработку информации с целью выявления или измерения различных фактов и тенденций. В качестве материалов исследования  были использованы статистические данные Россстата.

Результаты исследования и их обсуждение.

В результате исследования было установлено, что в настоящее время препаратами выбора для снижения продукции и улучшения выведения мочевой кислоты, как при подагре, так и при мочекаменной болезни применяют ингибиторы ксантиноксидазы, ингибиторы реабсорбции мочевой кислоты в проксимальных канальцах нефрона, представленные в таблице 1.

Таблица 1.

Действующие вещества препаратов выбора

Table 1.

Active ingredients of the drugs of choice

В таблице 1 представлены действующие вещества препаратов выбора для лечения и профилактики гиперурикемии.

Аллопуринол – пуриновое основание, конкурентно взаимодействующее с гипоксантиноксидазой превращаясь в активный метаболит оксипуринол, который избирательно ингибирует ксантиноксидазу, вследствие чего образования мочевой кислоты не происходит. Концентрация мочевой кислоты в крови и в моче снижается. Рекомендуется принимать аллопуринол после еды, запивая большим количеством жидкости в дозировке от 100 мг/сут до 900 мг/сут [13]. Несмотря на свою эффективность аллопуринол в редких случаях может вызывать ряд побочных эффектов таких как приступы подагры, аллергические реакции, повышение температуры тела, кожная сыпь, зуд, эозинофилия, васкулит, почечная недостаточность [13]. Поэтому был создан ингибитор ксантиноксидазы непуриновой природы – фебуксостат, относящийся к производным арилтиазола. Фебуксостат представляет собой мощный селективный ингибитор ксантиноксидазы, рекомендуемый к приему пациентам с непереносимостью аллопуринола. Аналогично аллопуринолу фебуксостат непосредственно действует на обмен мочевой кислоты и снижает её продукцию. Фебуксостат применяется независимо от приема пищи в дозировке от 80 мг/сут до 120 мг/сут [12]. Из побочных эффектов может проявляться приступы подагры, аллергические реакции, нарушение функции печени, диспептические расстройства, головная боль, кожная сыпь [12]. Ингибиторы ксантиноксидазы не влияют на реабсорбцию мочевой кислоты, поэтому их чаще всего применяют вместе с ингибиторами реабсорбции мочевой кислоты, т. е. с бензбромароном.  Бензбромарон ингибирует канальцевую реабсорбцию мочевой кислоты и увеличивает её выведение. Принимают независимо от приема пищи в дозировке от 100 мг/сут до 200 мг/сут [3]. Препарат обладает такими побочными эффектам как аллергические реакции, диарея, усиление подагрических приступов [3].

 Таблица 2.

Состав лекарственного препарата Аллопуринол

Table 2.

CompositionofthedrugAllopurinol

Как видно из таблицы 2 лекарственный препарат Аллопуринол выпускают в двух дозировках действующего вещества 100 мг – Аллопуринол (ОАО ОРГАНИКА, Россия), а так же 300 мг - Аллопуринол-Эгис (PLC EGIS Pharmaceuticals, Венгрия) [2, 3]. Препараты отличаются не только количеством действующего вещества, а так же некоторыми вспомогательными веществами. Вспомогательные вещества препарата производителя ОАО Органика: крахмал картофельный 87,69 мг, сахароза 20,0 мг, желатин пищевой 1,32 мг, магния стеарат 1,0 мг [1]. Вспомогательные вещества Аллопуринол-Эгис: желатин пищевой 12,0 мг, магния стеарат 3,0 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3,0, натрия карбоксиметилкрахмал (тип А) 20,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 52,0 мг. На рисунке 1 и рисунке 2 предоставлены диаграммы, показывающие соотношение активного и вспомогательных веществ в лекарственных препаратах Аллопуринол и Аллопуринол-Эгис соответственно.

Рис. 1. Диаграмма, показывающая соотношение вспомогательных веществ в препарате Аллопуринол.

Fig. 1. Diagram showing the ratio of additive agents in Allopurinol

Рис. 2. Диаграмма, показывающая соотношение вспомогательных веществ в препарате Аллопуринол-Эгис.

Fig. 1. Diagram showing the ratio of additive agents in Allopurinol-Egis.

Таблица 3.

СоставлекарственногопрепаратаАденурик

Table 3.

Composition of the drug Adenurik

В состав лекарственного препарата Аденурик, представленного в таблице 3, входят: активное вещество – фебуксостат в количестве 80 мг и вспомогательные вещества. К сожалению количественное содержание предоставлено только для лактозы моногидрата 76,5 мг [15].

Дезурик – лекарственный препарат не зарегистрирован в реестре лекарственных средств, но занесен в регистр и базу данных лекарственных средств России, где не приведен состав препарата, кроме действующего вещества – бензбромарона [5, 6].

Заключение

Подводя итоги видно, что все препараты являются монокомпонентными и не могут проявлять комплексный терапевтический эффект, направленный на снижение продукции и выведение мочевой кислоты. В этой связи разработка состава и технологии комплексного лекарственного препарата на основе синтетической субстанции и лекарственного растительного сырья для лечения и профилактики мочекаменной болезни и подагры является актуальной и необходимой для пациентов, страдающих данной патологией.