Введение

В последние годы в области эпидемиологии бактериальных заболеваний глаз наблюдаются следующие отрицательные тенденции:

– рост резистентных штаммов возбудителей к антимикробным агентам, полирезистентность;

– увеличение доли грамотрицательных возбудителей, более агрессивных (синегнойная палочка);

– ношение контактных линз;

– учащение возникновения токсико-аллергических реакций на интенсивное, бесконтрольное, длительное применение лекарств современной терапии, где важное причинное значение имеют некачественные препараты и опасность аллергической реакции на консерванты и лекарственную основу глазных капель [12].

Кроме того, инфекционные заболевания переднего отдела глаза часто сопровождаются синдромом сухого глаза, который обусловливает плохую переносимость местной антибактериальной терапии и существенно осложняет течение воспалительного заболевания глаз [3, 13, 16].

Основная часть

На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлено множество препаратов для лечения инфекционных заболеваний глаз, но они имеют ряд существенных недостатков, которые приводят к снижению терапевтической эффективности лекарственной формы.

Во-первых, большинство препаратов антимикробного действия производятся на основе антибиотиков различной химической природы, к которым возможно возникновение резистентности микроорганизмов-возбудителей инфекции, и результатом использования таких лекарственных препаратов является осложнение клинических проявлений заболевания.

Во-вторых, доказано, что в основе инфекционных заболеваний глаз лежит аллергическая реакция, которая впоследствии сопровождает бактериальный конъюнктивит в виде покраснения, обильного слезотечения и зуда. Аллергическая реакция в клинической картине болезни может определяться как проявление глазной инфекции, так и реакцией тканей глаза на токсико-аллергические воздействия лекарственных средств предшествующей длительной терапии (антибиотики, противовирусные препараты, анестетики и др.). Такой подход к пониманию клинического течения бактериальных конъюнктивитов позволяет учитывать этот факт для построения эффективной терапии заболевания [14]. Поэтому зачастую при лечении назначаются дополнительные препараты противовоспалительного и противоаллергического действия.

В-третьих, используемые офтальмологические препараты антимикробного действия не являются пролонгированными, быстро вымываются слезой из конъюнктивальной полости, вследствие чего не оказывают должного терапевтического эффекта и требуют применения до 6-8 раз в сутки.

Также следует отметить, что при лечении бактериальных конъюнктивитов почти всегда требуется дополнительная терапия противовоспалительными, противоаллергическими, регенераторными, иммуномодулирующими или регенераторными препаратам [1].

Цель работы – анализ проблемы разработки современных офтальмологических препаратов антимикробного действия.

Материалы и методы исследования

Объектом исследования является ассортимент офтальмологических препаратов антимикробного действия. Исследования проводили посредством контент-анализа литературных данных, используя структурный и графический методы анализа.

Результаты и обсуждение

На российском фармацевтическом рынке офтальмологические препараты антимикробного действия представлены в следующих лекарственных формах: капли глазные – 72%, капли глазные и ушные – 12%, мазь глазная – 14%, порошок для приготовления капель глазных – 2% (рисунок 1).

Рисунок 1. Ассортимент лекарственных форм офтальмологических препаратов антимикробного действия российского фармацевтического рынка

Fig. 1. The range of formulations of ophthalmic drugs antimicrobial action of the Russian pharmaceutical market

На отечественном фармацевтическом рынке офтальмологические препараты антимикробного действия представлены 21 действующим веществом следующих фармакологических групп: фторхинолоны – 23,81%, антисептики – 23,81%, аминогликозиды – 19,05%, сульфацетамид – 4,76%, другие группы – 28,57% (рисунок 2).

Рисунок 2. Ассортимент фармакологических групп действующих веществ офтальмологических препаратов антимикробного действия российского
 фармацевтического рынка

Fig. 2. The range of pharmacological groups of active substances ophthalmic drugs antimicrobial action of the Russian pharmaceutical market

На основании анализа ассортимента офтальмологических препаратов можно сделать вывод о том, что 71,43% из них производятся на основе антибиотиков различной химической природы, к которым возможно возникновение резистентности микроорганизмов-возбудителей инфекции, что способствует утяжелению течения заболевания.

В последнее время исследователи отмечают увеличение количества резистентных к антибиотикам возбудителей глазных инфекций. По литературным данным, в регионах широкого применения гентамицина, число устойчивых штаммов возбудителей при язве роговицы достигало 63,6%, частота устойчивых к ципрофлоксацину S. aureus, изолированных при конъюнктивитах и кератитах, за 5 лет выросла с 8% до 20,7%, из 279 штаммов возбудителей, выделенных при бактериальной язве роговицы, резистентны к офлоксацину 20,2%, левофлоксацину — 15,5%, тобрамицину — 29,4%. В свою очередь исследователи отмечают, что среди возбудителей, изолированных при бактериальной инфекции роговицы, вызванной Pseudomonas, чувствительными к ципрофлоксацину были 80%, но только 20% — к ампициллину и 14% — к цефалексину. При конъюнктивитах, вызванных S. aureus и Haemophilis influenza, резистентность к тетрациклину достигала 20,7%. Высокая частота резистентных штаммов возбудителей бактериальных инфекций вызывает необходимость использования новых веществ широкого спектра антимикробного действия. Однако, немаловажным остается тот факт, что антибиотики способствуют усилению аллергических реакций на лекарственные вещества [6, 9].

Так, большинство обычных возбудителей глазных инфекций, включая H. influenzae, Ps. aeruginosa и S. viridans, имеют высокую резистентность к эритромицину, Ps.aeruginosa  устойчива к левомицетину, а около 50% стафилококков не чувствительны к сульфаниламидам [23,24]. Возросла резистентность к аминогликозидам (глазным каплям гентамицина и тобрамицина) со стороны стафилококков, в частности, коагулазонегативных стафилококков [3,8,4]. Отмечается высокая частота резистентности возбудителей бактериальных конъюнктивитов к тетрациклину и хлорамфениколу [22].

Что касается препаратов пиклоксидина и декаметоксина, к которым не возникает резистентность микроорганизмов, то они обладают довольно узким спектром противомикробной активности, кроме того, пиклоксидин способствует снижению концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

В настоящее время в офтальмологической практике лечения инфекционных конъюнктивитов широко применяется группа фторхинолонов.  Однако, как и другим антибиотикам, первоначально низкая резистентность к ним постепенно возрастает при широком применении. К примеру, по некоторым данным, резистентность микроорганизмов к ципрофлоксацину может достигать 52,6%  [5, 17, 21]. Особо следует отметить, что Фармакологическим комитетом РФ к применению у детей раннего возраста разрешены не все фторхинолоны, так как наряду с их высокой эффективностью возможно возникновение токсико-аллергических реакций [2, 18].

Среди офтальмологических препаратов можно выделить Окомистин на основе мирамистина, присутствующий на отечественном фармацевтическом рынке присутствует препарат. Клинические исследования этого препарата показали отсутствие побочных эффектов, уменьшение выраженности симптомов воспаления. Полное исчезновение симптомов воспаления наблюдалось к 3-4 дню использования глазных капель Окомистин, при использовании традиционной терапии воспалительных заболеваний глаз симптомы сохраняются до 14 дней. Установлено, что использование мирамистина в терапии воспалительных заболеваний глаз приводит к 100% восстановлению трудоспособности больных [10, 11, 19, 20].

Однако, анализируя состав глазных капель Окомистин, видно, что он не является пролонгированным, а, следовательно, быстро вымывается из конъюнктивальной полости и требует частой инстилляции капель при использовании – до 6 раз в сутки, что крайне неудобно для больного.

Крайне важно, чтобы препарат находился в конъюнктиве достаточно продолжительное время и мог оказывать необходимый терапевтический эффект, так как обильное слезотечение способствует быстрому вымыванию лекарственных веществ и тем самым снижает результативность лечения. У пролонгированных лекарственных средств увеличена продолжительность действия.

Существует два основных направления пролонгирования глазных лекарственных форм. К первому относится использование систем равномерно и непрерывно высвобождающих лекарственное средство во времени (имплантанты, вставки, коллоидные системы). Вторым направлением является использование пролонгаторов, которые увеличивают время нахождения лекарственного вещества в конъюнктивальной полости [26]. Так, широкое распространение в технологии офтальмологических лекарственных форм в качестве пролонгаторов получили различные синтетические и природные  высокомолекулярные соединения (натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, гидроксиэтилцеллюлоза, поливинилпирролидон и др.).

Главными критериями, допускающими применение полимера в офтальмологии, являются отсутствие аллергических реакций, низкая токсичность, фармакологическая индифферентность, а также отсутствие физико-химических взаимодействий с активным веществом и вспомогательными компонентами лекарственной формы. Использование растворов высокомолекулярных соединений различной концентрации позволяет регулировать время пролонгирования. Следует отметить, что в Европейской Фармакопее пролонгированность является одним из требований к глазным каплям.

Решить проблему поддержания высокой вязкости глазных капель при минимальном содержании пролонгатора позволяет создание новых или модификация известных вспомогательных веществ. Одним из перспективных методов модификации является механохимическая обработка веществ, в частности твердофазная обработка в мельницах различного типа. Установлено, что после механохимической обработки пролонгаторов-загустителей (Na-КМЦ, ПВС, комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС) их водные растворы имеют более высокую вязкость по сравнению с вязкостью водных растворов необработанных субстанций [7].

На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлен 51 лекарственный препарат антибактериального действия для местного применения в офтальмологии [23].

По данным рисунка 3 лидирующие страны-производители офтальмологических препаратов антимикробного действия на российском фармацевтическом рынке распределились следующим образом: Россия – 35,42%, Индия – 20,83%, Бельгия – 10,42%, другие страны составляют 33,33%.

Рисунок 3. Страны-производители офтальмологических препаратов антимикробного действия российского фармацевтического рынка.

Fig. 3. Producing countries ophthalmic drugs antimicrobial action of the Russian pharmaceutical market.

Заключение

С 2005 года в Белгородском государственном университете реализуется ряд научно-исследовательских проектов в рамках в научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений», направленных на создание инновационных целевых лекарственных препаратов, на разработку новых технологических приемов обработки фармацевтических субстанций с использованием методологии механохимии, на развитие комплекса фармакологических исследований, в т. ч. доклинических.

Идея создания новых целевых лекарственных препаратов с применением инновационных технологий механохимии базируется на присутствии в составе лекарственных форм комплекса действующих веществ, влияющих на различные патогенетические звенья патологического процесса, и субмикроструктурированных пролонгаторов-загустителей, обеспечивающих оптимальный режим инстиллирования и, как следствие, рациональную фармакотерапию.

Применение механохимических подходов в фармацевтике для получения субмикро- и наноструктурированных субстанций имеет большие перспективы, в том числе потому, что позволяет проводить некоторые технологические процессы доступными и экологически чистыми методами без использования дополнительных химических реагентов и растворителей.

Ранее проведенные исследования, в т.ч. с использованием механохимических приемов, показали, что существующая степень решения проблемы комплексного изучения физико-химических свойств, безопасности фармакологической активности субмикро- и наноструктурированных фармацевтических субстанций требует дальнейшей разработки новых методических подходов и алгоритмов для повышения качества получаемых результатов. Результаты экспериментальных исследований позволили констатировать высокую эффективность и преимущества разрабатываемых методик по сравнению с используемыми в настоящее время аналогами.