Введение

В настоящее время основным методом лечения экзо- и эндогенных отравлений является метод энтеросорбции, основанный на способности энтеросорбционных лекарственных средств связывать и выводить токсические вещества из организма. В отличие от инвазивных методов детоксикации организма, энтеросорбция является наименее затратным и в то же время эффективным и безопасным методом [8, 10]. 78 % интоксикационных процессов (ВОЗ, 2014) могут лечиться методом энтеросорбции [7]. 85 % отравлений приходятся на детей до 6 лет и взрослых 18-29 лет. Наиболее часто встречаются отравления некачественными продуктами питания. В США отравления некачественными продуктами питания составляют 76 млн. в год [9]. В России указанная статистика не ведется.

Лечебное действие энтеросорбции обусловлено прямым и опосредованным эффектами:

1)      прямой эффект – это фиксация и выведение из желудочно-кишечного тракта экзогенных веществ, бактериальных токсинов, эндогенных продуктов секреции и гидролиза, биологически активных веществ, сорбция патогенных, условно-патогенных микроорганизмов, вирусов и радионуклидов;

2)      опосредованный эффект – это устранение или ослабление токсико-аллергических реакций, профилактика эндотоксикоза, снижение метаболической нагрузки на органы экскреции и детоксикации, коррекция процессов обмена веществ, восстановление целостности и проницаемости слизистых оболочек, стимуляция моторики кишечника [4].

Для успешного лечения заболеваний, сопряженных с интоксикацией организма, необходимо располагать достаточным ассортиментом высокоэффективных энтеросорбентов. Перспективным в этом отношении является минеральное сырье, в частности медицинские глины, что объясняется их хорошим адсорбционным действием, а также наличием у медицинских глин множества прямых и опосредованных лечебно-профилактических эффектов, которые обусловлены строением и физико-химическими свойствами составляющих глины минералов, способных связывать и выводить из организма токсические вещества [3]. Впервые термин «медицинская глина», объединивший глины различного состава, применяемые в гастроэнтерологии, был употреблен французскими учеными Триа Ж.М., Жером М.С., Дюбук Ж.П. [5]. Медицинские глины, помимо высоких показателей удельной поверхности, обладают ионообменной способностью и стабилизируют слизистый барьер желудочно-кишечного тракта, связывают токсины во всех его отделах. Медицинские глины обладают антидиарейным, адсорбционным, обволакивающим и гастропротективним фармакологическим действием.

В России (ГК «Ремедиум», 2014) зарегистрированы четыре лекарственных препарата на основе медицинских глин: три из которых изготавливают на основе субстанции производства США, один – на основе субстанции производства Франции. В результате обзора современного фармацевтического рынка энтеросорбентов отчетливо вырисовываются общие проблемы, связанные с применением этих лекарственных средств: преобладание групп активированного угля и лигнина гидролизного, малое количество современных полифункциональных энтеросорбентов на основе медицинских глин, а также отсутствие фармацевтической субстанции на основе отечественного минерального сырья [1, 3]. Отечественный лекарственный препарат позволит решить ряд проблем, озвученных в «Стратегии Фарма 2020»: повысить долю фармацевтической продукции отечественного производства на российском рынке к 2020 г., решить проблему импортозамещения, а также повысить обороноспособность страны, т.к. эти препараты в военное время могут использоваться для оказания медицинской помощи пораженным ионизирующим излучением и боевыми отравляющими веществами.

Цель работы: разработка состава и технологии гранул с адсорбционным действием.

Материалы исследования: монтмориллонитовая глина (МГ) Белгородского месторождения. Для использования в фармацевтических целях минеральное сырье предварительно подвергли очистке и контролю по содержанию основных химических элементов и примесей.

Методы исследования: физико-химические, технологические, биофармацевтические.

Задачи исследования:

1. разработать состав и технологию гранул с адсорбционным действием;
2. определить технологические характеристики гранул;
3. определить адсорбционную активность гранул;
4. провести биофармацевтические исследования invitro адсорбционной активности гранул.

Результаты исследования и их обсуждение

Порошок как лекарственная форма для внутреннего применения имеет ряд отрицательных показателей: низкую стабильность и неудовлетворительные органолептические показатели. При приготовлении суспензии глина в воде образует комкообразные агрегаты и плохо распределяется в жидкой фазе. Нами предложена лекарственная форма с адсорбционным действием на основе монтмориллонитовой глины в виде гранул, а также экспериментально обоснован состав гранул МГ.

Согласно технологической и дисперсологической характеристике лекарственных форм по Прозоровскому А.С., гранулы как твердые пористые тела относят к связнодисперсной системе без дисперсионной среды, что обуславливает ряд их положительных свойств: гранулы более стабильны, чем порошки, имеют оптимальные технологические показатели [2]. Получают гранулы сухим или влажным гранулированием. При сухом гранулировании глины получаемые гранулы не соответствуют требованиям фармакопейной статьи на гранулы. При влажном гранулировании глины наблюдается укрупнение частиц и, как следствие, уменьшение ее удельной поверхности и адсорбционной емкости. Изготовление гранул МГ проводили с учетом природы и физико-химических свойств основного и вспомогательных веществ. Процесс изготовления осуществляли в строгом соответствии с технологическим регламентом. Все сырье (основное и вспомогательное), упаковочные материалы подвергались входному контролю в соответствии с действующей документацией.

МГ по своим физико-химическим показателям может гранулироваться без связующего вещества, но получаемые таким образом гранулы плохо гранулируются, переувлажняются, на выходе получаются гранулы различного размера, при хранении они не сохраняют стабильность. Для улучшения технологических характеристик и повышения качества получаемого продукта в состав гранулирующей жидкости были добавлены вспомогательные вещества.

В качестве гранулирующей жидкости были взяты вода очищенная, растворы натрий-карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ), гидроксипропил-метилцеллюлозы (ГПМЦ), поливинилового спирта (ПВС) в концентрациях 1 %, 3 % и 5 %. Гранулы МГ получены методом влажного гранулирования, который заключается в увлажнении ингредиентов гранулирующим раствором с последующим продавливанием и получением из влажной массы гранул определенной величины. Формование гранул осуществляли продавливанием увлажненных масс через сито с диаметром отверстий 1 мм с помощью полимерной пластинки. Сушку гранул проводили в сушильном шкафу при температуре 40-50 °С до остаточной влажности не более 8 %. В период сушки перемешивали гранулы через каждые 10-15 минут. Сухие гранулы должны быть достаточно твердыми, оказывающими заметное сопротивление при сжатии, а также должны соответствовать требованиям ГФ XI. При изготовлении модельных смесей 5, 9 и 13 МГ и вспомогательное вещество (30 : 0,3) подвергали механической обработке в шаровой мельнице до получения гомогенной массы. В качестве гранулирующей жидкости использовали воду очищенную.

Получено 13 модельных смесей гранул. Для каждой модели проводили исследования технологических характеристик, таких как: размер гранул, максимальная насыпная плотность, сыпучесть, угол естественного откоса, истираемость и распадаемость. Экспериментальные технологические исследования проводили при температуре 20 ˚С и относительной влажности 720 мм рт. ст., распадаемость определяли при 37 ˚С. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1

Технологические характеристики модельных смесей гранул

Table 1

Technological characteristics of model compounds of granules

*Для трех модельных смесей применяли технологию совместной механической обработки МГ и вспомогательных веществ в шаровой мельнице до получения гомогенной массы, в качестве гранулирующей жидкости использовали воду очищенную

Из таблицы 1 следует, что оптимальный размер имеют гранулы модельных смесей № 10, 11, 12. Максимальная насыпная плотность у всех модельных смесей составляет от 0,759 г/мл до 0,761 г/мл. Гранулирование в 2 раза увеличивает сыпучесть получаемых гранул, по сравнению с порошком. Сыпучесть составила от 5,5 г/с до 6,0 г/с. Угол естественного откоса составил 30-35˚для модельных смесей № 1-10, 13 и 25-30˚ для модельных смесей № 11-12, что указывает на хорошую сыпучесть в первом случае и очень хорошую во втором. Истираемость модельных смесей № 1, 5 и 9 составила более 1 %, что является неудовлетворительным показателем. Гранулы модельных смесей № 10-12 с ПВС легко поддаются структурированию, получаются однородными по окраске и достаточно однородными по размерам, с показателем сыпучести 5,8-6,0 г/с, количество более мелких и более крупных гранул не превышает 5 %.

Следующий этап работы был направлен на изучение адсорбционной активности модельных смесей гранул. В качестве маркеров, позволяющих определить эффективность действия сорбентов в отношении среднемолекулярных токсинов, использовали красители метиленовый синий, феноловый красный и метиленовый оранжевый. Полученные данные представлены в таблице 2.

Как следует из таблицы 2, модельные смеси гранул с Nа-КМЦ и ГПМЦ обладают низкой адсорбционной способностью. Данный факт мы объяснили взаимодействием указанных полимеров с активными сорбционными центрами МГ. Максимальной адсорбционной активностью по отношению к метиленовому синему, феноловому красному, емкостью ионного обмена обладают смеси № 10 и № 11. Учитывая их технологические свойства, можно утверждать, что модельная смесь № 11 обладает оптимальным составом.

Таблица 2

Адсорбционная активность модельных смесей гранул

Table 2

Adsorption activity model for compounds of granules

*Для трех модельных смесей применяли технологию совместной механической обработки МГ и вспомогательных веществ в шаровой мельнице до получения гомогенной массы, в качестве гранулирующей жидкости использовали воду очищенную.

При приеме внутрь энтеросорбент входит в состав химуса и оказывает адсорбирующее действие на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Для определения влияния температуры и рН среды на адсорбционную активность проведены биофармацевтические исследования в опытах invitro в растворах, имитирующих физиологические среды. рН желудка моделировали соляной кислотой до 2,0 (время опыта – 20 мин); рН 12-перстной кишки моделировали тоже соляной кислотой до 7,5, т.к. исходная рН – 8,5 (время опыта – 20 мин). Температура опытов составляла 37 ˚С. Полученные данные представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты биофармацевтических исследований в опытах invitro по определению адсорбционной активности

Table 3

Results of biopharmaceutical studies in vitro experiments on determination of adsorption activity

Как следует из таблицы 3, адсорбционная активность в модели желудка составила 57,3±0,3 мг/г, модели кишечника – 58,9±0,2 мг/г.

На рисунке 1 представлена диаграмма зависимости адсорбционной активности гранул МГ в моделях желудка, кишечника и в обычных условиях.

Как видно из рисунка 1, в среде желудка и среде кишечника замечена высокая адсорбционная активность, но при повышении температуры и сдвиге рН среды в кислую сторону наблюдается уменьшение адсорбционной активности. Рабочая гипотеза гранулирования глины основана на замедлении этого процесса и сохранения заявленной адсорбционной активности при употреблении гранул peros.

Научные исследования выполнены в рамках научного направления НИУ «БелГУ»: «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений».

Заключение

1. Разработаны состав и технология получения гранулированной лекарственной формы с адсорбционным действием на основе российского минерального сырья – монтмориллонитовой глины;
2. Определены технологические характеристики гранул. Гранулы модельных смесей № 10-12 с ПВС легко поддаются структурированию, получаются однородными по окраске и достаточно однородными по размерам, с показателем сыпучести 5,8-6,0 г/с, количество более мелких и более крупных гранул не превышает в сумме 5 %.
3. Определена адсорбционная активность гранул. Адсорбционная активность гранул по метиленовому синему составила 60,5±0,2 мг/г. Проведенные экспериментальные исследования по изучению ряда вспомогательных веществ и модельных смесей показали, что в наибольшей степени предъявляемым к гранулам технологическим требованиям и адсорбционной активности соответствует модельная смесь № 11. Предложен следующий оптимальный состав гранул: медицинская монтмориллонитовая глина – 3,0 г, поливиниловый спирт – 0,03 г.
4. Проведены биофармацевтические исследования in vitro адсорбционной активности гранул. Адсорбционная активность у модели желудка составила 57,3±0,3 мг/г, модели кишечника – 58,9±0,2 мг/г. Полученные данные внесены в проект технологического регламента на лекарственный препарат «гранулы медицинской монтмориллонитовой глины с адсорбционным действием».