DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-1

Ретроэлементы как мишени таргетной терапии опухолей (обзор)

Рустам Наилевич Мустафин
Эльза Камилевна Хуснутдинова

Актуальность: В большинстве злокачественных опухолей определяется патологическая активация ретротранспозонов, которые вызывают геномную нестабильность вследствие воздействия на супрессоры опухолей и онкогены. Это отражается на профилях экспрессии определенных длинных некодирующих РНК и микроРНК в тканях специфических опухолей, поскольку ретроэлементы являются ключевыми источниками возникновения некодирующих РНК. Так как ретроэлементы служат драйверами инициации и прогрессирования канцерогенеза, перспективно применение препаратов, направленных на регуляцию их экспрессии. Цель исследования: Определить имеющиеся методы таргетного воздействия на ретроэлементы в противоопухолевой терапии, оценить пути их дальнейшего совершенствования для эффективного воздействия на злокачественные новообразования. Материалы и методы: Использованы базы данных Scopus, WoS, PubMed для анализа роли ретроэлементов в развитии опухолей, методов воздействия на них при лечении новообразований. Результаты: Эффективными в сайленсинге ретротранспозонов оказались ингибиторы обратной транскриптазы. Воздействия на модификаторы гистонов может приводить к ослаблению противоопухолевого иммунного ответа, поэтому для данного подхода необходимы РНК-гиды, направляющие формирование гетерохроматина в области расположения строго специфических ретроэлементов. Перспективным направлением является метод вирусной мимикрии, направленный на активацию интерферонового и Т-клеточного ответа на искусственным путем активированные эндогенные ретровирусы. Для этого используют ингибиторы метилтрансфераз гистонов, ДНК метилтрансфераз, деацетилаз гистонов. Наиболее эффективна их комбинация, особенно в сочетании с блокаторами контрольной точки PD-1. Расположение ретроэлементов в интронах генов стало основой для разработки сплайсосомной таргетной терапии, также инициирующей противоопухолевый иммунный ответ на двуцепочечные РНК транскрипты. Сделано предположение о возможности применения антисмысловых олигонуклеотидов, нацеленных на ретроэлементы, в противоопухолевой терапии. Такой подход применяется для лечения возрастной дегенерации желтого пятна, мышечной дистрофии Фукуямы, бокового амиотрофического склероза. В противоопухолевой терапии применяют антисмысловые олигонуклеотиды, направленные на микроРНК, протоонкогены и онкосупрессоры, тесно взаимосвязанные с ретроэлементами, которые могут стать перспективными мишенями для данных молекул. Заключение: В терапии опухолей возможно использование двух диаметрально противоположных стратегий воздействия на ретроэлементы: ингибирование и активация. Наиболее перспективный путь – комбинация данных способов со специфическим сайленсингом ретротранспозонов с помощью гидов (комплементарных РНК) и стимуляцией экспрессии не участвующих в канцерогенезе, но активирующих иммунный ответ элементов.

Ключевые слова: вирусная мимикрия, длинные некодирующие РНК, злокачественные новообразования, канцерогенез, микроРНК, мобильные генетические элементы, таргетная терапия, транспозоны.

Количество просмотров: 554 (смотреть статистику)

Количество скачиваний: 1062

Полный текст (HTML)Полный текст (PDF)К списку статей

Информация для цитирования:

Мустафин РН, Хуснутдинова ЭК. Ретроэлементы как мишени таргетной терапии опухолей (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(1): 5-22. [Mustafin RN, Khusnutdinova EK. Retroelements in targeted antitumor therapy (review). Research Results in Biomedicine. 2024; 10(1): 5-22. Russian]. DOI: 10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-1

Комментарии
Список литературы

Пока никто не оставил комментариев к этой публикации.
Вы можете быть первым.

Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, et al. FBXO44 promotes DNA replication-coupled repetitive element silencing in cancer cells. Cell. 2021;184:352-369. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.042
Sciamanna I, Sinibaldi-Vallebona P, Serafino A, et al. LINE-1-encoded reverse Transcriptase as a target in cancer therapy. Frontiers in Bioscience - Landmark. 2018;23(7):1360-1369. DOI: https://doi.org/10.2741/4648
Rajurkar M, Parikh AR, Solovyov A, et al. Reverse Transcriptase Inhibition Disrupts Repeat Element Life Cycle in Colorectal Cancer. Cancer Discovery. 2022;12(6):1462-1481. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1117
Johnson R, Guigo R. The RIDL hypothesis: transposable elements as functional domains of long noncoding RNAs. RNA. 2014;20:959-76. DOI: https://doi.org/10.1261/rna.044560.114
Lu X, Sachs F, Ramsay L, et al. The retrovirus HERVH is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identity. Nature Structural and Molecular Biology. 2014;21:423-425. DOI: https://doi.org/10.1038/nsmb.2799
Honson DD, Macfarlan TS. A lncRNA-like Role for LINE1s in Development. Developmental Cell. 2018;46(20):132-134. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2018.06.022
Mustafin RN. Interrelation of microRNAs and transposons in aging and carcinogenesis. Advances in Gerontology. 2022;12(3):264-277. DOI: https://doi.org/10.1134/S2079057022030092
Jin X, Xu XE, Jiang YZ, et al. The endogenous retrovirus-derived long noncoding RNA TROJAN promotes triple-negative breast cancer progression via ZMYND8 degradation. Science Advances. 2019;5(3):eaat9820. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.aat9820
Kulski JK. Long Noncoding RNA HCP5, a Hybrid HLA Class I Endogenous Retroviral Gene: Structure, Expression, and Disease Associations. Cells. 2019;8(5):480. DOI: https://doi.org/10.3390/cells8050480
Deng B, Xu W, Wang Z, et al. An LTR retrotransposon-derived lncRNA interacts with RNF169 to promote homologous recombination. EMBO Reports. 2019;20(11):e47650. DOI: https://doi.org/10.15252/embr.201847650
Wu Y, Zhao Y, Huan L, et al. An LTR Retrotransposon-Derived Long Noncoding RNA lncMER52A Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Binding p120-Catenin. Cancer Research. 2020;80(5):976-987. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-2115
Augoff K, McCue B, Plow EF, et al. MiR-31 and its host gene lncRNA LOC554202 are regulated by promoter hypermethylation in triple-negative breast cancer. Molecular Cancer. 2012;11:5. DOI: https://doi.org/10.1186/1476-4598-11-5
Collette J, Le Bourhis X, Adriaenssens E. Regulation of human breast cancer by the long non-coding RNA H19. International Journal of Molecular Sciences. 2017;18(11):2319. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms18112319
Prel A, Dozier C, Combier JP, et al. Evidence That Regulation of Pri-miRNA/miRNA Expression Is Not a General Rule of miPEPs Function in Humans. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(7):3432. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22073432
Ye D, Jiang D, Zhang X, et al. Alu Methylation and Risk of Cancer: A Meta-analysis. American Journal of the Medical Sciences. 2020;359(5):271-280. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjms.2020.03.002
Barchitta M, Quattrocchi A, Maugeri A, et al. LINE-1 hypomethylation in blood and tissue samples as an epigenetic marker for cancer risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2014;9(10):e109478. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109478
Rodriguez-Martin B, Alvarez EG, Baez-Ortega A, et al. Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. Nature Genetics. 2020;52:306-319. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-019-0562-0
Jang HS, Shah NM, Du AY, et al. Transposable elements drive widespread expression of oncogenes in human cancer. Nature Genetics. 2019;51:611-617. DOI: https://doi.org/10.1038/s41588-019-0373-3
Ye D, Jiang D, Li Y, et al. The role of LINE-1 methylation in predicting survival among colorectal cancer patients: a meta-analysis. International Journal of Clinical Oncology. 2017;22(4):749-757. DOI: https://doi.org/10.1007/s10147-017-1106-1
Harmeyer KM, Facompre ND, Herlyn M, et al. JARID1 histone demethylases: emerging targets in cancer. Trends in Cancer. 2017;3(10):713-725. DOI: https://doi.org/10.1016/j.trecan.2017.08.004
Macfarlan TS, Gifford WD, Agarwal S, et al. Endogenous retroviruses and neighboring genes are coordinately repressed by LSD1/KDM1A. Genes and Development. 2011;25:594-607. DOI: https://doi.org/10.1101/gad.2008511
Kim HS, Son BK, Kwon MJ, et al. High KDM1A Expression Associated with Decreased CD8+T Cells Reduces the Breast Cancer Survival Rate in Patients with Breast Cancer. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(5):1112. DOI: https://doi.org/ 10.3390/jcm10051112
Fukuda K, Shinkai Y. SETDB1-mediated silencing of retroelements. Viruses. 2020;12:596. DOI: https://doi.org/10.3390/v12060596
Lee S, Lee C, Hwang CY, et al. Network inference analysis identifies SETDB1 as a key regulator for reverting colorectal cancer cells into differentiated normal-like cells. Molecular Cancer Research. 2020;18(1):118-129. DOI: https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-19-0450
Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, et al. Silencing of retrotransposons by SETDB1 inhibits the interferon response in acute myeloid leukemia. Journal of Cell Biology. 2017;216(1):3535-3549. DOI: https://doi.org/10.1083/jcb.201612160
Sekeroglu ZA, Sekeroglu V, Kucuk N. Effects of Reverse Transcriptase Inhibitors on Proliferation, Apoptosis, and Migration in Breast Carcinoma Cells. International Journal of Toxicology. 2021;40(1):52-61. DOI: http://doi.org/10.1177/1091581820961498
Choi WM, Choi J, Lim YS. Effects of Tenofovir vs Entecavir on Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Chronic HBV Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2021;19(2):246-258.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.05.008
Hecht M, Erber S, Harrer T, et al. Efavirenz Has the Highest Anti-Proliferative Effect of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors against Pancreatic Cancer Cells. PLoS ONE. 2015;10(6):e0130277. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0130277
Ly TTG, Yun J, Ha JS, et al. Inhibitory Effect of Etravirine, a Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, via Anterior Gradient Protein 2 Homolog Degradation against Ovarian Cancer Metastasis. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(2):944. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23020944
Bao H, Bai T, Takata K, et al. High expression of carcinoembryonic antigen and telomerase reverse transcriptase in circulating tumor cells is associated with poor clinical response to the immune checkpoint inhibitor nivolumab. Oncology Letters. 2018;15(3):3061-3067. DOI: https://doi.org/10.3892/ol.2017.7671
Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogenous Retroelements and the Viral Mimicry Response in Cancer Therapy and Cellular Homeostasis. Cancer Discovery. 2021;11(11):2707-2725. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0506
Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses. Cell. 2015;162(5):974-986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.011
Attermann AS, Bjerregaard AM, Saini SK, et al. Human endogenous retroviruses and their implication for immunotherapeutics of cancer. Annals of Oncology. 2018;29(11):2183-2191. DOI: https://doi.org/10.1093/annonc/mdy413
Bermejo AV, Ragonnaud E, Daradoumis J, et al. Cancer Associated Endogenous Retroviruses: Ideal Immune Target for Adenovirus-Based Immunotherapy. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(14):4843. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21144843
Roulois D, Yau HL, Singhania R, et al. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts. Cell. 2015;162(5):961-973. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.07.056
Hoy SM. Tazemetostat: first approval. Drugs. 2020;80:513-521. DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-020-01288-x
Deblois G, Tonekaboni SAM, Grillo G, et al. Epigenetic switch-induced viral mimicry evasion in chemotherapy-resistant breast cancer. Cancer Discovery. 2020;10(9):1312-1329. DOI: https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-19-1493
Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, et al. EZH2 inhibition activates a dsRNA-STING-interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer. Nature Cancer. 2021;2(4):444-456. DOI: https://doi.org/10.1038/s43018-021-00185-w
Topper MJ, Vaz M, Chiappinelli KB, et al. Epigenetic therapy ties MYC depletion to reversing immune evasion and treating lung cancer. Cell. 2017;171:1284-1300. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.10.022
Stone ML, Chiappinelli KB, Li H, et al. Epigenetic therapy activates type I interferon signaling in murine ovarian cancer to reduce immunosuppression and tumor burden. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2017;114(51):E10981-E10990. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1712514114
Monaghan L, Massett ME, Bunschoten RP, et al. The emerging role of H3K9me3 as a potential therapeutic target in acute myeloid leukemia. Frontiers in Oncology. 2019;9:705. DOI: https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00705
Liu M, Thomas SL, DeWitt AK, et al. Dual inhibition of DNA and histone methyltransferases increases viral mimicry in ovarian cancer cells. Cancer Research. 2018;78(20):5754-5766. DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-3953
De Koning APJ, Gu W, Castoe TA, et al. Repetitive Elements May Comprise Over Two-Thirds of the Human Genome. PLoS Genetics. 2011;7(12):e1002384. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002384
Haack DB, Toor N. Retroelement origins of pre-mRNA splicing. Wiley interdisciplinary reviews. RNA. 2020;11(4):e1589. DOI: https://doi.org/10.1002/wrna.1589
Boguslawska J, Sokol E, Rybicka B, et al. microRNAs target SRSF7 splicing factor to modulate the expression of osteopontin splice variants in renal cancer cells. Gene. 2016;595(2):142-149. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2016.09.031
Meseguer S, Mudduluru G, Escamilla JM, et al. MicroRNAs-10a and -10b contribute to retinoic acid-induced differentiation of neuroblastoma cells and target the alternative splicing regulatory factor SFRS1 (SF2/ASF). Journal of Biological Chemistry. 2011;286(6):4150-4164. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M110.167817
Canadas I, Thummalapalli R, Kim JW, et al. Tumor innate immunity primed by specific interferon-stimulated endogenous retroviruses. Nature Medicine. 2018;24:1143-1150. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0116-5
Bowling EA, Wang JH, Gong F, et al. Spliceosome-targeted therapies trigger an antiviral immune response in triple-negative breast cancer. Cell. 2021;184:384-403. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.031
Zhang D, Hu Q, Liu X, et al. Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer. Nature Communications. 2020;11:2089. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-15815-7
Quemener AM, Bachelot L, Forestier, et al. The powerful world of antisense oligonucleotides: From bench to bedside. Wiley interdisciplinary reviews. RNA. 2020;11(5):e1594. DOI: https://doi.org/10.1002/wrna.1594
Pandya NJ, Wang C, Costa V, et al. Secreted retrovirus-like GAG-domain-containing protein PEG10 is regulated by UBE3A and is involved in Angelman syndrome pathophysiology. Cell Reports Medicine. 2021;2(8):100360. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2021.100360
Kaneko H, Dridi S, Tarallo V, et al. DICER1 deficit induces Alu RNA toxicity in age-related macular degeneration. Nature. 2011;471(7338):325-30. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09830
Taniguchi-Ikeda M, Kobayashi K, Kanagawa M, et al. Pathogenic exon-trapping by SVA retrotransposon and rescue in Fukuyama muscular dystrophy. Nature. 2011;478:127-131. DOI: https://doi.org/10.1038/nature10456
Li W, Pandya D, Pasternack N, et al. Retroviral Elements in Pathophysiology and as Therapeutic Targets for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Neurotherapeutics. 2022;19(4):1085-1101. DOI: https://doi.org/10.1007/s13311-022-01233-8
Edwards AY, Elgart A, Farrell C, et al. A population pharmacokinetic meta-analysis of custirsen, an antisense oligonucleotide, in oncology patients and healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology. 2017;83(9):1932-1943. DOI: https://doi.org/10.1111/bcp.13287
Catasus N, Rosas I, Bonache S, et al. Antisense oligonucleotides targeting exon 11 are able to partially rescue the NF2-related schwannomatosis phenotype in vitro. Molecular Therapy - Nucleic Acids. 2022;30:493-505. DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.10.026
Chen H, Jayasinghe MK, Yeo EYM, et al., CD33-targeting extracellular vesicles deliver antisense oligonucleotides against FLT3-ITD and miR-125b for specific treatment of acute myeloid leukemia. Cell Proliferation. 2022;55(9):e13255. DOI: https://doi.org/10.1111/cpr.13255
Gaponova S, Patutina O, Senkova A, et al. Single Shot vs. Cocktail: A Comparison of Mono- and Combinative Application of miRNA-Targeted Mesyl Oligonucleotides for Efficient Antitumor Therapy. Cancers. 2022;14(18):4396. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14184396
Guan J, Pan Y, Li H, et al. Activity and Tissue Distribution of Antisense Oligonucleotide CT102 Encapsulated with Cytidinyl/Cationic Lipid against Hepatocellular Carcinoma. Molecular Pharmaceutics. 2022;19(12):4552-4564. DOI: https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00026
Maresca C, Maggio GD, Stolfi C, et al. Smad7 Sustains Stat3 Expression and Signaling in Colon Cancer Cells. Cancers. 2022;14(20):4993. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14204993
Mohamed MA, Yan L, Shahini A, et al. Well-Defined pH-Responsive Self-Assembled Block Copolymers for the Effective Codelivery of Doxorubicin and Antisense Oligonucleotide to Breast Cancer Cells. ACS Applied Bio Materials. 2022;5(10):4779-4792. DOI: https://doi.org/10.1021/acsabm.2c00464
Nishina T, Fujita T, Yoshizuka N, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and preliminary antitumour activity of an antisense oligonucleotide targeting STAT3 (danvatirsen) as monotherapy and in combination with durvalumab in Japanese patients with advanced solid malignancies: a phase 1 study. BMJ Open. 2022;12(10):e055718. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjopen-2021-055718
Yao Y, Li J, Qu K, et al. Immunotherapy for lung cancer combining the oligodeoxynucleotides of TLR9 agonist and TGF-β2 inhibitor. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2023;72:1103-1120. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-022-03315-0
Lee HK, Ji HJ, Shin SK, et al. Targeting transforming growth factor-β2 by antisense oligodeoxynucleotide accelerates T cell-mediated tumor rejection in a humanized mouse model of triple-negative breast cancer. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2022;71(9):2213-2226. DOI: https://doi.org/10.1007/s00262-022-03157-w
Мустафин РН. Влияние ретроэлементов на онкогены и онкосупрессоры в канцерогенезе. Современная онкология. 2021;23(4):666-673. DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2021.4.201199

Все журналы

Отправить статью

Научные результаты биомедицинских исследований включен в научную базу РИНЦ (лицензионный договор № 765-12/2014 от 08.12.2014).

Журнал включен в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендуемых ВАК

Журнал индексируется следующими научными базами и платформами

Научные результаты биомедицинских исследований (ISSN 2658-6533)

The journal materials and website are licensed under Creative Commons «Attribution» 4.0 International.

Учредитель: федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»). Адрес: 308015, Белгородская область, г. Белгород, ул. Победы, 85.

Издатель: федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ»). Адрес: 308015, Белгородская область, г. Белгород, ул. Победы, 85.

Редакция: главный редактор Михаил Иванович Чурносов, e-mail: RR_MedPharm@bsu.edu.ru, тел.: +7 (4722) 30-14-03.

Положение о журнале

Регистрационный номер: ЭЛ № ФС 77 - 74739 от 29.12.2018

Остались вопросы?
Можете написать нам:

✉ Контент менеджер

✉ Администратор сайта

✉ Ответственный cекретарь