Введение. Наиболее часто встречающимся поражением слизистой оболочки полости рта является стоматит, которым болеют примерно 20% населения Земли. Среди различных воспалительных заболеваний полости рта у детей стоматиты занимают лидирующие позиции в стоматологии.

Слизистая оболочка ротовой полости ребенка тонкая и легкоранимая. Она может легко травмироваться даже при незначительных воздействиях. Микрофлора полости рта очень разнородна и подвержена значительным колебаниям в зависимости от особенностей питания, состояния иммунитета и сопутствующих заболеваний. Барьерные свойства слюны у детей выражены слабо из-за недостаточного функционирования факторов местного иммунитета, таких как ферменты, иммуноглобулины, Т-лимфоциты и другие физиологически активные вещества. При ослаблении иммунитета даже представители нормальной микрофлоры полости рта способны вызвать воспаление. Все вышеизложенные обстоятельства обусловливают частую заболеваемость детей стоматитами [5].

Актуальность данной проблемы объясняется не только высокой распространенностью стоматитов в детской практике, но и хронизацией патологического процесса, контагиозностью и нарушениями со стороны иммунологической системы. В высокой группе риска заболевания находятся дети грудного, раннего и дошкольного возраста.

Являясь заболеванием воспалительного характера, стоматит может возникать под воздействием инфекционных, механических, химических или физических факторов. По частоте распространения на первом месте стоят инфекционные стоматиты вирусной, бактериальной или грибковой этиологии, характеризующиеся как местной (гиперемия, отек, высыпания, образование налета, язвочки), так и общей симптоматикой (повышение температуры тела, отказ от еды, слабость и т.д.) [3, 6, 13]. 

Большое значение в лечении стоматитов у детей уделяется местному воздействию лекарственных средств на слизистую оболочку полости рта. Местная терапия решает такие задачи, как снятие или ослабление болевого симптома, антисептическое воздействие на очаги инфекции, очищение и кератопластика язвенных поверхностей и предупреждение реинфекции. Среди разнообразных лекарственных форм местного действия, в лечении стоматитов преобладают растворы для полосканий и мази как аппликации. Однако следует уделить особое внимание таблеткам для рассасывания, в которых можно сочетать приятные органолептические свойства и, учитывая их медленное растворение в ротовой полости, можно добиться создания определенной концентрации лекарственных веществ и более длительное время воздействия на очаги поражения по сравнению с полосканиями [9, 15].

На протяжении многих лет для местного лечения стоматита использовали водный раствор метиленового синего, который эффективно применяли при вирусных, бактериальных и грибковых стоматитах. Появление новых, более эффективных лекарственных препаратов зачастую сопряжено с большим количеством побочных действий. Метиленовый синий не проникает в кровь, не токсичен, а, следовательно, практически не имеет побочных эффектов и может использоваться для детей со второго года жизни.

Цель работы – разработка состава и технологии таблеток для рассасывания, содержащих в качестве действующих веществ метиленовый синий и анестезин, и рекомендуемых в качестве комбинированного лекарственного средства антисептического и обезболивающего действия для лечения стоматитов различной этиологии.

Материалы и методы исследования. В работе использовали субстанции: метиленового синего «чда», производства «Macsen laboratories» (Индия), номер партии А 2030111607; анестезина (бензокаина) (ФС 42-3024-00) производства ОАО «Органика» (Россия), серия 80315.

При разработке состава и технологии таблеток использовали вспомогательные вещества с нормированным содержанием основного вещества, токсических элементов, тяжелых металлов, радионуклидов, пестицидов и микробиологической чистоты, разрешенные к медицинскому применению и  применению в пищевой промышленности: ксилит (ТУ 9197-009-72315488-2011, Россия), сорбит (ТУ 9197-008-72315488-2010, Россия), желатин (ГОСТ 11293-89, Россия), крахмал картофельный (ГОСТ 53876-2010, Россия), сахар белый (ГОСТ 33222-2015, Россия), метилцеллюлоза (ТУ 2231-107-05742755-96, Россия), лимонная кислота пищевая (ГОСТ 908-2004), магния стеарат «Ч фармакопейный» (ТУ 6-09-16-1533-90, Россия).

Оценку качества гранулятов проводили на приборах: сыпучесть – электронный тестер для измерения сыпучести гранулированного материала ERWEKA GTB (Германия); насыпная плотность – прибор SVM 121 ERWEKA (Германия); фракционный (гранулометрический) состав гранулятов – установка для ситового анализа Cisa – вибросита RT 200N (Испания); влагосодержание –  анализатор влажности OHAUS MB-35 (температура – 105±1^оС; точность измерения – 0,01%).

Прессование таблеток осуществляли на однопуансонном таблеточном прессе TDP-1,5T (Китай). Диаметр матрицы –
8 мм.

Качество полученных таблеток оценивали в соответствии с требованиями ГФ XIII изд., определяя однородность массы дозированных лекарственных форм (ОФС.1.4.2.0009.15), распадаемость (ОФС.1.4.2.0013.15) на приборе ZT-320m (ERWEKA, Германия), прочность на раздавливание (ОФС.1.4.2.0011.15) на приборе TBH 125 (ERWEKA, Германия), истираемость (ОФС.1.4.2.0004.15) на приборе TAR 120 (ERWEKA, Германия).

Количественное определение метиленового синего и анестезина проводили спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность лекарственных веществ в 7 М растворе хлористоводородной кислоты на спектрофотометре СФ-2000. Для метиленового синего наиболее выраженный максимум поглощения находится при длине волны 745 нм, а для анестезина – при длине волны 229 нм, что не мешает определению друг друга. Вспомогательные вещества, содержащиеся в таблетке, так же не оказывали влияния на количественное определение действующих веществ.

Результаты исследования и их обсуждение. Основные этапы эксперимента заключались в обосновании оптимального состава, разработке технологии и оценке качества таблеток.

Количество лекарственных веществ рассчитывали исходя из высшей разовой дозы при приеме лекарственного вещества внутрь для детей [12].

Метиленовая синь назначается внутрь детям из расчета 0,005-0,01г на каждый год жизни, в 3-4 приема. Для одной таблетки средней массой 0,5 г брали 0,5 мг метиленовой сини, что значительно ниже разовой дозы при приеме внутрь детям.

Количество анестезина на одну таблетку определяли, основываясь на средне терапевтической дозе для приема внутрь детям со 2-го года жизни и органолептических свойствах. Вкус и местноанестезирующий эффект определялись группой лиц (взрослых добровольцев) в количестве 10 человек путем рассасывания порошковой смеси, состоящей из анестезина (20, 15 или 10 мг) и 0,5 г сорбита или ксилита.

Первоначально дозу анестезина планировали 20 мг, однако при таком количестве местноанестезирующий эффект наступал мгновенно, долго сохранялся и в таблетках ощущался горький вкус анестезина. При постепенном уменьшении количества анестезина, эффект сохранялся, а горький вкус ощущался в меньшей степени. Таким образом, оптимальное количество анестезина на одну таблетку составило 10 мг.

Следующим важным этапом эксперимента был выбор вспомогательных веществ для разработки состава и технологии таблеточного гранулята. При получении гранулятов применяли такие группы вспомогательных веществ, как разбавители, одновременно придающие таблеткам сладкий вкус, связующие и антифрикционные вещества [1, 11, 14].

В качестве разбавителей использовали сорбит и ксилит. Исследовали 5 комбинаций смеси порошков, составы с 1-го по 5-ый, представленные в табл. 1.

Составысмесипорошковдляполучениятаблеточногогранулята

Table 1

Compositions of a mixture of powders for the preparation of a tablet granulate

* состав компонентов приводится на 50 г

В процессе смешивания лекарственных и вспомогательных веществ обнаружили, что порошков составов № 2 – № 5, содержащие ксилит и ксилит в смеси с сорбитом приобретали более интенсивную синюю окраску, со временем теряли свойство сыпучести, масса становилась рыхлой и увлажненной. Это дает возможность предположить, что в данных модельных смесях увеличивается гигроскопичностью порошков, что в дальнейшем может отрицательно сказаться на качестве и стабильности при хранении полученных таблеток. Смесь порошков состава № 1 также не была лишена недостатков. Сорбит, содержащийся в качестве наполнителя, придавал смеси порошков приторно-сладкий вкус, и было принято решение о введении в состав смеси лимонной кислоты (составы № 6–9). Органолептически установили, что оптимальным является содержание лимонной кислоты в смеси порошков 0,5 г. Таким образом, дальнейшие исследования были продолжены с порошком состава № 8 (табл. 1).

С целью получения гранулята для производства таблеток следующим этапом работы был выбор связующих веществ. В качестве гранулирующих жидкостей использовали сахарный сироп, 10% раствор желатина и 5% раствор метилцеллюлозы [8, 10].

Параллельно с выбором связующих веществ исследовали способ введения метиленового синего в состав гранулята, так как он содержится в достаточно малом количестве и обладает красящими свойствами. Рациональный способ введения лекарственного вещества позволит получить однородный по составу и внешнему виду гранулят, а в дальнейшем и таблетки. Действующее вещество вводили двумя способами: в виде мельчайшего порошка и в виде 1% водного раствора.

Гранулят получали способом протирания влажных масс через пробивное сито. При введении метиленового синего в сухом виде, первоначально готовили смесь порошков. Для чего тщательно смешивали метиленовый синий с сорбитом, добавляли анестезин и лимонную кислоту, перемешивали до получения однородной. К смеси порошков добавляли гранулирующую жидкость, и тщательно перемешивая, получали влажную массу, которую протирали через сито с диаметром отверстий (3±0,07) мм. Влажный гранулят сушили в сушильном шкафу при температуре (60±2)^оС. Сухой гранулят повторно протирали через сито с диаметром отверстий (2±0,07) мм.

Второй способ введения метиленового синего заключался в следующем. Готовили смесь порошков, состоящую из анестезина, лимонной кислоты и сорбита. Водный раствор метиленового синего предварительно смешивали с
гранулирующей жидкостью, и полученной смесью увлажняли порошки до получения однородной массы. Затем так же, как по первому способу получали гранулят.

Полученные грануляты на первом этапе оценивали по внешнему виду и содержанию лекарственных веществ. Результаты испытаний представлены в табл. 2.

Таблеточные грануляты с метиленовым синим и анестезином

Table 2

Tablet granulates with methylene blue and anesthetin

Последним этапом в разработке состава таблеточной массы был выбор антифрикционных веществ, которые улучшают свойства текучести (сыпучести) таблетируемого материала, предотвращают прилипание полученных таблеток к рабочим поверхностям пуансонов и матрицы.           

В качестве скользящих и смазывающих веществ в состав гранулятов вводили крахмал и магния стеарат. Изучали сыпучесть гранулята при введении крахмала (табл. 3).

Изучение сыпучести гранулята

Table 3

Study of flowability of granules

Данные табл. 3 показывают, что добавление минимального количества крахмала значительно улучшает сыпучесть гранулята. При дальнейшем увеличении количества крахмала показатель улучшается незначительно. Таким образом, для достижения требуемой сыпучести достаточно вводить крахмал в количестве 0,25 г на 50 г гранулята.

При прессовании гранулята обнаружили, что получаемые таблетки прилипают к прессующим поверхностям таблеточной машины. Для устранения этого явления добавляли магния стеарат в количестве 0,25, 0,5 и 1% от массы гранулята. Как видно из табл. 4, прилипание таблеток устранили при введении 0,25 г смазывающего вещества.

Разработанный гранулят подвергали оценке качества по следующим показателям: фракционный состав, насыпная плотность, сыпучесть и влагосодержание [4]. Результаты исследований представлены в табл. 5.

Изучение смазывающих свойств стеариновой кислоты

Table 4

Study of the lubricating properties of stearic acid

(Примечание: «+» – прилипает; «-» – не прилипает).

Таблица 5

Технологические характеристики гранулята с метиленовым синим и анестезином

Table 5

Technological characteristics of the granulate with methylene blue and anesthesin

Дальнейшим этапом работы было изготовление таблеток состава: метиленового синего 0,5 мг; анестезина 10 мг; сорбита 470,0 мг; кислоты лимонной 5,0 мг; раствора желатина 10% достаточное количество; крахмала 2,5 мг; магния стеарата 2,5 мг. Таблетки получали методом прессования на однопуансонном таблеточном прессе TDP-1,5T (Китай).

Оценку качества полученных таблеток осуществляли, согласно требованиям общей фармакопейной статьи (ОФС.1.4.1.0015.15) Государственной фармакопеи XIII изд., по следующим показателям: описание, количественное определение метиленового синего и анестезина, однородность массы дозированных лекарственных форм, растворение, распадаемость, прочность на раздавливание и истираемость [2, 7]. Результаты определения представлены в табл. 6. Испытания однородности дозирования и «Растворение для твердых дозированных лекарственных форм», является следующим этапом работы.

Оценка качества таблеток с метиленовым синим и анестезином

Table 6

Evaluation of the quality of tablets with methylene blue and anesthesin