Согласно современным представлениям, в основе социально значимых хронических забо-леваний, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, таких как атеросклероз, сахар-ный диабет, ожирение, хроническая обструк-тивная болезнь легких, болезнь Альцгеймера, лежит хроническое воспаление низкой града-ции [17, 24].

    Хроническое системное воспаление – это типовой, мультисиндромный, патологиче-ский процесс, развивающийся при систем-ном повреждении и характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью эндотелиоцитов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах – и микроциркуля-торными расстройствами в жизненно важ-ных органах и тканях [2]. Одним из индукто-ров такого воспаления может являться мета-болическая эндотоксемия [4].

    Термин «метаболическая эндотоксемия» был введен недавно для отражения комплек-са изменений, происходящих в организме при субклиническом (двух-трехкратном) по-вышении уровня циркулирующих эндоток-синов [17, 29].

    Эндотоксины представляют собой липо-полисахарид, который является структурным компонентом мембраны грамотрицательных бактерий и состоит из липида А, полисаха-ридного ядра и О-специфической цепи. Ли-пид А является внутренней частью и обеспе-чивает инициацию воспалительной реакции. О-цепь – это наружная часть липополисаха-рида, ответственная за формирование типо-специфического иммунитета [5, 16].и норме, около 5% эндотоксинов поступают  и системный кровоток и играют важную роль в поддержании нормальной функции иммунной системы, печени и симпато-адреналовой системы [7].

    Повышение уровня циркулирующих эн-дотоксинов может быть связано с различными причинами: нарушением диеты (повышени-ем потребления жиров и углеводов) [17, 29, 31, 32]; хроническими стрессами [32], курением [17], злоупотреблением алкоголем [17], заболе-ваниями печени (такими, как неалкогольная жировая болезнь печени, хронические вирус-ные гепатиты) [15], аутоиммунными заболева-ниями (такими, как ревматоидный артрит) [6], хроническими заболеваниями почек [21, 29],нарушением микроциркуляции в стенке ки-шечника при хронической сердечной недоста-точности [1]. Таким образом, метаболическая эндотоксемия как правило ассоциирована с классическими факторами риска сердечно-со-судистых заболеваний.

    Эндотоксины реализуют свои эффекты че-рез активацию рецепторов врожденного имму-нитета – Toll-подобные рецепторы [17, 24, 29, 36]. Связывание с данными рецепторами при-водит к активации нуклеарного фактора NF-κB, который в свою очередь стимулирует транс-крипцию генов, кодирующих синтез провоспа-лительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β). и вызывая дисфункцию клеток иммунной системы, адипоцитов и эндотелиоцитов. [37].

    Последние клинические исследования представили доказательства для потенциаль-ной роли Toll-подобных рецепторов, при ате-росклерозе и ишемической болезни сердца. Mizoguchi et al. [12] сообщили, что экспрессия Toll-подобных рецепторов 2 и 4 типов в мо-ноцитах коррелирует со степенью и тяжестью заболеваний коронарных артерий у пациен-тов со стабильной стенокардией. Аналогично, у пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда также было по-казано, что увеличение числа циркулирующих TLR4-положительных моноцитов [22].

    Кроме того, доказана роль липополисаха-ридов в развитии оксидативного стресса (на-рушения баланса прооксидантной и анти-ок-сидантной систем) [7, 30, 39], что является од-ним из патогенетических звеньев в развитии эндотелиальной дисфункции за счет подавле-ния биосинтеза или биоактивности оксида азота. [3].

    Способность липополисахаридов Грам(-) микроорганизмов повышать уровни провос-палительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6) пока-зано в клинических исследованиях (суммарно более 300 человек) на здоровых добровольцах

[11, 18].

    Последние данные показывают, что мета-болическая эндотоксемия, активируя синтез провоспалительных цитокинов, может приве-сти к развитию метаболических заболеваний, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, атеросклероз и сердечно-сосу-дистые заболевания [11, 15, 23, 25, 31].

    Данные многочисленных исследований подтверждают, что в развитии сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний играют важную роль схожие патогенетиче-ские звенья: эндотелиальная дисфункция и системное воспаление низкой градации, которое может быть связано с метаболиче-ской эндотоксемией. Тесная патогенетиче-ская связь данных нозологий обусловила появление термина «кардиометаболический континуум» [10, 38]. А роль метаболической эндотоксемии в развитии данного состояния позволяет назвать её новой кардиометаболи-ческой мишенью для поиска путей фармако-логической коррекции и ранней профилак-тики атеросклероза, ожирения и сахарного диабета второго типа [38]

    Дисфункция эндотелия является ранним маркером сердечно-сосудистых заболеваний и проявляется снижением образования и биодоступности оксида азота при одновре-менном повышении уровня супероксид-ани-она и продукции мощных вазоконстрикто-ров, что приводит к дисбалансу медиаторов, обеспечивающих в норме эндотелий-зависи-мые процессы [9].

    Роль липополисахарида в развитии эн-дотелиальной дисфункции отражена в кли-нических и доклинических исследованиях. Так, в исследовании Wiedermann at al. описа-ны основные механизмы формирования эн-дотелиальной дисфункции при воздействии липополисахарида: нарушение баланса про-коагулянтной-антикоагулянтной систем, на-рушение обмена гомоцистеина, индукция аутоиммунных реакций и повышение уровня эндотелиальных адгезивных молекул. [13]. В экспериментальных исследованиях дока-зательством формирования эндотелиальной дисфункции является изменение эндоте-лий-зависимых [19, 30, 34] и эндотелий-не-зависимых реакций [19, 30].

    Изменение степени вазорелаксации при проведении манжеточной пробы у пациентов с хроническим гепатитом С служило ранним маркером эндотелиальной дисфункции и было связано с уровнем циркулирующего эндотоксина. [33]. В патогенезе атеросклероза, ассоциирован-ного с метаболической эндотоксемией, важную роль помимо дисфункции эндотелия, хрониче-ского воспаления низкой градации и оксида-тивного стресса, важную роль играет влияние липополисахаридов на обмен холестерина и триглицеридов. Так, в доклинических иссле-дованиях была показана способность эндо-токсинов повышать уровень холестерина, его фракций и триглицеридов [11, 35], в том числе на нокаутных мышах ApoE-null [35]; ингибиро-вать обратный транспорт холестерина [11, 35] и влиять на обмен фосфатидилхолина [25, 35].

    В исследовании Lehr et al. отражены и дру-гие возможные механизмы развития атеро-склероза при длительном воздействии малых доз липополисахарида: непосредственное по-вреждение эндотелиальных клеток, адгезия лейкоцитов, ускорение трансформации макро-фагов в пенистые клетки [26].

    В крупном когортном исследовании (n=2959) у пациентов с ишемической болез-нью сердца, определение повышенных уров-ней в сыворотке липополисахарид-связыва-ющих белков, было связано с повышением уровней общей и сердечно-сосудистой смерт-ности [27]. Выраженность эндотоксемии так-же коррелирует с частотой и тяжестью разви-тия хронической сердечной недостаточности и смертностью у лиц с заболеваниями почек [20].

    Необходимость профилактики и лече-ния метаболической эндотоксемии позволи-ло начать поиск фармакологических агентов проведение экспериментальных исследова-ний для коррекции данного патологическо-го состояния. Так, свою эффективность по уменьшению выраженности эндотоксемии и хронического воспаления низкой градации показали: пробиотики [31], статины [1, 14] и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [34].

    Актуальным остается изучение терапевти-ческой эффективности антивоспалительных цитокинов [1] и моноклональных антител к провоспалительным цитокинам – ключевым субстратам, синтез которых повышается при активации эндотоксинами Toll-подобных ре-цепторов.

    Таким образом, необходимо дальнейшее проведение экспериментальных и клиниче-ских исследований для того, чтобы использо-вать сведения о качественном и количествен-ном составе микрофлоры кишечника и уровне циркулирующих эндотоксинов в качестве но-вых, как диагностических, так и терапевтиче-ских мишеней.