Введение. Осложнения беременности (преэклампсия (ПЭ), плацентарная недостаточность (ПН), задержка роста плода (ЗРП)) продолжают оставаться одной из нерешенных научно-практических проблем в мировом акушерстве [1-8]. ПЭ осложняет 2–8% беременностей во всем мире [3, 4]. По данным официальной статистики в настоящее время (2020-2022 гг) в РФ ПЭ регистрируется у 7,6-7,9% беременных и за последние годы встречаемость ПЭ среди беременных РФ несколько возросла с 84,2 на 1000 родов в 2020 г до 85,2 на 1000 родов в 2022 г [9]. В структуре осложнений беременности значимое место занимает задержка роста плода (ЗРП) [7, 8]. Среди всех беременностей встречаемость ЗРП может достигать 8-10% [7, 10].

Анализ современной литературы свидетельствует о том, что ПЭ и ЗРП являются мультифакторными заболеваниями. Роль генетических факторов в формировании как ПЭ [11-16] так и ЗРП [10, 17-20] не вызывают сомнения и является доказанной. Вместе с этим, результаты исследований, направленных на поиск генетических детерминант ПЭ, ЗРП часто не согласуются между собой и нередко противоречивы. Это определят необходимость «дополнительных» исследований по этой теме (поиск генетических факторов риска возникновения ПЭ, ЗРП), особенно с учетом оценки сложных процессов межгенных взаимодействий, влияющих на предрасположенность к ПЭ и ЗРП. Уточнение генетических механизмов формирования ПЭ и ЗРП создаст необходимые предпосылки «генетического обоснования» профилактики ПЭ и ЗРП еще на этапе прегравидарной подготовки. Число фундаментальных научных работ в области молекулярно-генетических исследований осложнений беременности, которые нашли бы практическое применение в современном здравоохранении невелико и необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Цель исследования. Изучить особенности межлокусных взаимодействий при формировании изолированных и сочетанных осложнений беременности.

Материалы и методы исследования. Выборка, на которой выполнено настоящее исследование, составила 786 беременных: у 462 женщин были диагносцированы различные осложнения беременности (ПЭ, ЗРП);324 женщины имели физиологическое течение беременности. Критерием включения в группу с осложнениями беременности явилось наличие у женщины клинически подтвержденных ПЭ [16] и/или ЗРП [10]. Исследование проходило под обязательным контролем со стороны этического комитета НИУ БелГУ.

Из общего числа обследованных (786 беременных) были сформированы 4 группы для исследования: 1) изолированная ПЭ (n=190); 2) изолированная ЗРП (n=196); 3) сочетание ПЭ и ЗРП (n=76); 4) контрольная группа (n=324).

Обьектом генетического исследования была ДНК, выделенная из периферической венозной крови. Оценка качества полученной ДНК и определение ее концентрации осуществлялись на спектрофотометре Termo Scientific «NanoDrop 2000c».

В молекулярно-генетическое исследование нами были включены отобранные с учетом определенных критериев полиморфные локусы трех групп генов-кандидатов – факторов роста и их рецепторов, рецепторов эстрогенов и прогестерона, факторов, участвующих в процессах коагуляции крови (факторы наследственных тромбофилий). При отборе полиморфных локусов генов-кандидатов учитывались следующие критерии: а) ассоциации с осложнениями беременности (ПЭ, ЗРП и др.) по данным ранее проведенных генетических ассоциативных исследований; б) значимый регуляторный (эпигенетический) потенциал; в) ассоциации с экспрессией генов; г) частота полиморфного варианта не менее 5%.

Для оценки регуляторного потенциала рассматриваемых в работе полиморфных локусов, их связи с транскрипцией генов, а также распространенности полиморфных вариантов в различных популяциях и в том числе европейских, использовалась он-лайн база данных HaploReg (дата доступа: 15.01.2023 – http://archive.broadinstitute.org/mammals/haploreg/).

Для настоящего исследования (согласно выше обозначенных критериев) были отобраны 13 полиморфных локусов ряда генов, в том числе генов факторов роста и рецепторов факторов роста (rs833061 VEGFA,rs6214 IGF1,rs4444903 EGF,rs2981582 FGFR2,rs1800469 TGFβ1), генов рецепторов эстрогенов и прогестерона (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs1042838 PGR), генов наследственных тромбофилий (rs1126643 ITGA2, rs5918 ITGB3 и rs5985 F13A1). Следует отметить, что все 13 включенных в исследование полиморфных локусов, имеют значимый регуляторный потенциал, в том числе три из них (rs1042838, rs5918 и rs5985) приводят к несинонимичным заменам аминокислот в кодируемых полипептидах (F13A1,PGR,ITGB3), 8 локусов имеют связи с генной экспрессией, 3 локуса (rs2981582,rs5985,rs1800469) по данным полногеномных исследований (GWAS) связаны с такими заболеваниями и признаками как конечная стадия гемокоагуляции, рак молочной железы и др.) и минорные аллели всех рассматриваемых полиморфизмов встречаются с частотой более 10% среди европейского населения.

В работе использовался амплификатор CFX-96-Real-Time System, тест системы/наборы для генотипирования SNP, изготовленные на базе Синтол (Москва) и Тест-Ген (Ульяновск). Исследование проведено на кафедре медико-биологических дисциплин НИУ БелГУ методом дискриминации аллелей по протоколам производителей с контролем качества генотипирования (использовались положительные и отрицательные контрольные образцы) [21].

Все экспериментальные данные (распределение генотипов) оценивались на предмет их соответствия закону Харди-Вайнберга (HWE) [22]. При проведении этого анализа вводили поправку Бонферрони, где учитывали число анализируемых полиморфных локусов (n=13, р_bonf=0,05/13=0,0038). Таким образом, статистически значимым считали отклонение наблюдаемого распределения генотипов от теоретически ожидаемого при равновесии HWE при p<0,0038. Так же при проведении популяционно-генетического анализа нами выполнен расчет частот минорных аллелей по рассматриваемым полиморфизмам.

Взаимодействие полиморфных локусов, ассоциированных с изучаемыми осложнениями беременности, визуализацию и определение характера (синергизм/независимый эффект/антагонизм) и силы (вклад в энтропию признака/заболевания) данных взаимодействий, изучали методами MB-MDR и MDR [23]. По результатам проведенного анализа межлокусных взаимодействий (данное исследование выполнялось в программе MB-MDR среды R) отбирались наиболее значимые модели (характеризуются наибольшими значениями статистик Вальда) трех разных уровней - 2, 3 и 4 локусные взаимодействия. В качестве ковариат рассматривались количественные переменные – возраст беременной и индекс массы тела женщины до беременности. При этом проводилась коррекция на множественные сравнения – были выполнены пермутационные перестановки (осуществлялось 1000 пермутаций). Статистически значимыми считались различия на уровне p_perm<0,05. Пермутационное тестирование проводилось в программе MB-MDR в среде R.

Для полиморфных локусов rs9340799 и rs2234693, показавших наиболее выраженные ассоциации при межлокусных взаимодействиях с осложнениями беременности (изолированная ПЭ, сочетание ПЭ и ЗРП) и SNPs, сильно сцепленных (r²≥0,6) с ними проведен анализ функционального значения. Для этого были использованы мировые онлайн ресурсы (базы данных) по функциональной геномике такие как HaploReg, GTExportal. Определение сильно сцепленных SNPs с изучаемыми нами полиморфными локусами проводилось в программе HaploReg (v4.1). Использовались оценки неравновесия по сцеплению между SNPs по европейской популяции из проекта 1000 Геномов при заданном пороговом значении r²≥0,6.

Результаты и их обсуждение. В начале данного исследования нами проведен популяционно-генетический анализ распределения рассматриваемых молекулярно-генетических маркеров и их соответствие ожидаемым параметрам при выполнении равновесия Харди-Вайнберга (HWE) во всех изучаемых 4 группах беременных с целью оценки качества генетических данных, полученных экспериментально. Соответствие между наблюдаемым и ожидаемым согласно HWE распределением генотипов свидетельствует о «корректности» проведенного экспериментального генетического исследования (полученные генетические данные можно использовать при анализе ассоциаций), тогда как выявленные несоответствия между наблюдаемым и ожидаемым согласно HWE распределением генотипов указывают на необходимость «дополнительных» исследований, которые бы подтвердили «корректность» проведенного экспериментального генетического исследования (проведение повторного генотипирования и др.). Данный «подготовительный этап» анализа первичных генетических данных является обязательным и позволяет избежать получение в результате ассоциативного анализа ложноположительных/ложноотрицательных результатов, что безусловно повышает качество проводимого нами генетико-эпидемиологического исследования.

Результаты проведенного популяционно-генетического анализа показали, что практически для всех рассмотренных нами SNPs во всех изучаемых группах беременных (изолированная ПЭ, изолированная ЗРП, сочетание ПЭ и ЗРП, контрольная группа) полученное нами в результате проведенного молекулярно-генетического исследования эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии HWE. Для двух полиморфных локусов в двух группах беременных наблюдалось некоторое отклонение в наблюдаемом распределении генотипов в сравнении с ожидаемым согласно равновесия HWE: среди беременных с изолированной ПЭ по полиморфизму rs5985 гена F13A1 зарегистрировано увеличение доли гомозигот и снижение соответственно доли гетерозиготных индивидуумов (H₀=0,332, H_е=0,408 р=0,008), а в группе беременных с изолированной ЗРП по полиморфному локусу rs4444903 гена EGF, наоборот, выявлено повышение удельного веса гетерозиготных индивидуумов и уменьшение доли гомозигот (H₀=0,577, H_е=0,500 р=0,044) в сравнении с ожидаемым распределением генотипов согласно равновесия HWE. Следует отметить, что включение в анализ поправки Бонферрони (введена для коррекции на множественные сравнения согласно количеству рассматриваемых полиморфных локусов (n=13, р_bonf=0,05/13=0,0038)) отклонения в распределении генотипов по двум вышеуказанным полиморфизмам (rs5985 гена F13A1 и rs4444903 гена EGF) среди беременных с ПЭ и беременных с ЗРП оказались статистически не значимым (p>0,0038) и следовательно, можно заключить, что все рассматриваемые нами полиморфные локусы во всех изучаемых 4 группах беременных прошли тест на соответствие HWE и могут быть использованы на дальнейших этапах нашей работы при изучении ассоциаций.

На следующем этапе работы мы провели анализ взаимодействий полиморфных локусов, с целью установления межгенных взаимодействий, определяющих подверженность к осложнениям беременности (изолированное ЗРП, изолированная ПЭ, сочетание ПЭ и ЗРП), а также определения конкретных комбинаций генотипов, связанных с риском развития различных осложнений беременности. Для этого мы использовали методы MB-MDR и MDR. Полученные результаты приведены в таблицах 1 и 2 и рисунках 1-3.

Согласно полученных нами данных, риск развития изолированной ЗРП определяется тремя моделями межлокусных взаимодействий (0,001≤p_perm≥0,018) 5 полиморфизмов: rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1 (Табл. 1). При этом полиморфный локус rs6214 IGF1 играет ключевую роль в этих моделях – он входит в состав всех 3-х моделей, определяющих риск развития изолированной ЗРП.

Так же, парное межлокусное взаимодействие rs2234693 ESR1хrs6214 IGF1 является основой 2-х из 3-х моделей, вовлеченных в формирование изолированной ЗРП. Нами установлены (в рамках вышеуказанных моделей) 3 «протективные» комбинации генотипов (показатели β=-1,22 - -2,39) и одна «рисковая» двухлокусная комбинациях – ТТ-rs2234693 ESR1хGA-rs6214 IGF1 (β=1,86), влияющих на формирование изолированной ЗРП (Табл. 2).

Развитие изолированной ПЭ так же связано с тремя наиболее значимыми моделями межгенных взаимодействий (p_perm≤0,001), первостепенное значение в которых (входит в состав всех 3-х моделей) имеет двухлокусное взаимодействие rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 (Табл. 1). В целом подверженность к изолированной ПЭ определяется межлокусными взаимодействиями пяти локусов: rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1. С развитием изолированной ПЭ ассоциированы 5 комбинаций генотипов протективной направленности (β = -1,83 - 2,92) и две комбинации рисковой направленности – AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 (β = 2,45) и AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1хAG-rs4444903 EGF (β = 2,10) (Табл. 2).

Формирование сочетания ЗРП и ПЭ ассоциировано с двумя моделями межгенных взаимодействий (0,033≤p_perm≥0,042) в которых «задействовано» 4 полиморфизма: rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3 (Табл. 1). Две комбинации генотипов, показавших статистически значимые ассоциации с развитием сочетания ЗРП и ПЭ - AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 и TT-rs5918 ITGB3хTT-rs2234693 ESR1хTC-rs484389 PGR, оказывают рисковое влияние на возникновение данного осложнения беременности (β = 2,38 и β = 1,93 соответственно) (Табл. 2).

Важно подчеркнуть, что комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 в рамках двухлокусного взаимодействия rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 является рисковой как для формирования изолированной ПЭ (β = 2,45), так и для развития сочетания ПЭ и ЗРП (β = 2,38), что может указывать на универсальное значение этой комбинации генотипов в развитии ПЭ в целом. Около 20-21% женщин с данными осложнениями беременности имеют эту генотипическую комбинацию, тогда как в контрольной группе процент таких женщин не достигает уровня 15%.

Для изучения силы и направленности межлокусных взаимодействий, определяющих подверженность к изолированным и сочетанным осложнениям беременности мы построили дендрограммы и графы для соответствующих локусов. Итак, в формирование изолированной ЗРП (самостоятельно, в составе гаплотипов (ранее полученные данные [24, 25] и межлокусных взаимодействий (данные настоящего исследования)) согласно полученных нами данных вовлечены 6 локусов – rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1 (дендрограмма и граф взаимодействия этих локусов представлены на рис. 1). Нами обнаружены выраженные эпистатические взаимодействия синергетической направленности (на дендрограмме и графе линии, их соединяющие окрашены в красный цвет) между rs2234693 ESR1 и rs9340799 ESR1 (вклад в энтропию признака – 0,71%), rs2234693 ESR1 и rs5985 F13A1 (вклад в энтропию признака – 0,45%).

В развитие изолированной ПЭ, как показали результаты нашей работы, вовлечены так же 6 локусов - rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs1042838 PGR (данные настоящего исследования и ранее полученные результаты [26]) (дендрограмма и граф взаимодействия этих локусов представлены на рисунке 2). Наиболее значимые (имеют наибольшие значения показателей энтропии) синергетические взаимодействия (на дендрограмме и графе линии, их соединяющие окрашены в красный цвет) при формировании изолированной ПЭ нами зарегистрированы для двух пар локусов - rs2234693 ESR1 и rs9340799 ESR1 (вклад в энтропию признака – 0,97%), rs1042838 PGR и rs4444903 EGF (вклад в энтропию признака – 0,90%).

Возникновение сочетания ЗРП и ПЭ, согласно материалам данной работы, определяется 5 локусами – rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3 (материалы настоящего исследования и ранее полученные данные [27]) (дендрограмма и граф взаимодействия этих локусов представлены на рисунке 3). Интересно, что взаимодействия между локусами rs9340799 ESR1 и rs3798577 ESR1 имеют выраженную антагонистическую направленность (на дендрограмме и графе линии, их соединяющие окрашены в синий цвет) и отличаются наибольшим вкладом в энтропию признака (развитие сочетания ЗРП и ПЭ), который составляет -0,73%. Три полиморфизма - rs2234693 ESR1, rs3798577 ESR1, rs484389 PGR, наиболее значимо взаимодействуют между собой в рамках трех парных взаимодействий синергетической направленности (на графе линии, их соединяющие окрашены в красный цвет): rs2234693 ESR1 и rs484389 PGR (показатель энтропии 0,57%), rs2234693 ESR1 и rs3798577 ESR1 (показатель энтропии 0,56%), rs3798577 ESR1 и rs484389 PGR (показатель энтропии 0,53%).

Итак, резюмируя результаты, полученные в данном разделе работы, можно отметить, что в формирование изолированных и сочетанных осложнений беременности вовлечены межлокусные взаимодействия ряда рассматриваемых генов кандидатов. Среди изученных 13 полиморфизмов 5 локусов в составе моделей межгенных взаимодействий определяют подверженность к изолированной ЗРП (rs4444903 EGF, rs6214 IGF1, rs2234693 ESR1, rs484389 PGR и rs5985 F13A1), несколько иные 5 локусов в рамках межгенных взаимодействий вовлечены в формирование изолированной ПЭ (rs4444903 EGF, rs833061 VEGFA, rs2981582 FGFR2, rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1) и межлокусные взаимодействия 4 полиморфизмов ассоциированы с риском развития сочетания ЗРП и ПЭ (rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs484389 PGR, rs5918 ITGB3).

Исходя из вышеприведенных данных можно сделать вывод, что, во-первых, общей генетической детерминантой развития изолированных форм ЗРП и ПЭ (в рамках межгенных взаимодействий) является локус rs4444903 EGF, общей генетической детерминантой для развития изолированной ЗРП и сочетания ЗРП и ПЭ является локус rs484389 PGR, общей генетической детерминантой для возникновения изолированной ПЭ и сочетания ЗРП и ПЭ служит полиморфизм rs9340799 ESR1. Весьма важным является тот факт, что полимофный вариант rs2234693 ESR1 в рамках межгенных взаимодействий является общим генетическим фактором для возникновения всех трех рассматриваемых форм осложнений беременности – изолированной ЗРП, изолированной ПЭ, сочетания ЗРП и ПЭ.

Во-вторых, парное межлокусное взаимодействие rs9340799 ESR1хrs2234693 ESR1 является общим генетическим фактором риска развития как изолированной ПЭ, так и сочетания ЗРП и ПЭ.

В-третьих, пять установленных в нашей работе различных комбинаций генотипов, имеющих рисковое значение для возникновения рассматриваемых форм осложнений беременности, могут иметь важное практическое значение для выделения среди женщин при прегравидарной подготовке и на ранних сроках беременности группы риска по возникновению осложнений беременности, среди которых наиболее перспективными могут быть три рисковые комбинации генотипов, имеющие наибольший уровень статистической значимости ассоциаций (р<0,005) с осложнениями беременности: ТТ-rs2234693 ESR1хGA-rs6214 IGF1 – изолированная ЗРП (β = 1,86, р=0,003); AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 – изолированная ПЭ (β = 2,45, р=0,0009) и сочетание ПЭ и ЗРП (β = 2,38, р=0,002).

Согласно полученных нами данных, важную роль в развитии ПЭ имеют полиморфные локусы rs9340799 и rs2234693 гена ESR1: комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 является значимым фактором риска возникновения как изолированной ПЭ, так и сочетания ПЭ и ЗРП. Анализ регуляторного потенциала 26 SNPs, сильно сцепленных с полиморфными локусами rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 (Табл. 4 и 5), показал, что большинство из них проявляют значимые эпигенетические эффекты. Полиморфизм rs2077647 расположен в экзоне гена ESR1 и приводит к синонимичной замене в кодируемом белке. Полиморфный локус rs2077647 локализуется в эволюционно консервативном регионе. Наиболее выраженный регуляторный потенциал демонстрируют полиморфные локусы rs2077647, rs62442056, rs9479130 (Табл. 3 и 4). Так, полиморфный локус rs9479130, сцепленный с rs2234693 and rs9340799 гена ESR1 (r²=1,00 and r²=0,61 соответственно) расположен в области гиперчувствительности к ДНКазе 1 в 24 тканях, регионе двух регуляторных мотивов ДНК (ZBTB33, AP-1) и регионе связывания с тремя регуляторными белками (TCF12, NRSF, SIN3AK20). Также локус rs2077647 (сцеплен с rs2234693) находится в регионе промоторов в 24 различных тканях, сайтах гиперчувствительности к ДНКазе 1 в 7 тканях, области 4 регуляторных мотивов ДНК (Znf143, RP58, LUN-1, Zfp410),регионе связывания с регуляторным белком HAE2F1. SNP rs62442056 (сцеплен с rs9340799) локализуется в регионе гиперчувствительности к ДНКазе 1 в 29 тканях, регионе пяти регуляторных мотивов ДНК (CEBPB, Foxa, Foxi1, TCF12, HDAC2) и регионе связывания с тремя регуляторными белками (NRSF, TCF12, SIN3AK20).

С использованием данных проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx) установлена связь полиморфизма rs2234693 и 16 SNPs, сильно сцепленных с с полиморфными локусами rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 с уровнем экспрессии гена ESR1 в щитовидной железе (Табл. 5).

Общеизвестно, что ген ESR1 кодирует рецепторы первого типа к эстрогенам, которые, с одной стороны, играют важную роль в потенциировании эффектов эстрогенов в организме, с другой стороны, служат важнейшим регулятором экспрессии множества различных генов (http://www.genecards.org/). Следует отметить, что эстрогены играют важную регуляторную роль в развитии и функционировании репродуктивной системы [28]. У мышей и крыс нарушение в функционировании ESR1 вызывает бесплодие как у самок, так и у самцов [29]. ESR1 преимущественно экспрессируется в молочных железах, гипоталамусе, гипофизе, матке и клетках теки яичников [30]. Эстроген является главным регулятором гонадотропного рилизинг гормона (ГнРГ). ГнРГ синтезируется в гипоталамусе и влияет на синтез лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в гипофизе, которые являются ключевыми регуляторами каскада гормональных событий, необходимых для нормального полового созревания и репродуктивной функции (http://www.genecards.org/).

Наряду с этим эстрогены стимулируют активацию рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R) [30]. IGF1R опосредует эффекты инсулиноподобных факторов роста IGF-1 и IGF-2, тем самым способствуя росту плода и новорожденного, реагируя на материнские, фетальные и плацентарные сигналы, такие как кислород, гормоны и питательные вещества [31]. IGF-1 контролирует рост плода в ответ на доступность питательных веществ, в то время как IGF-2 стимулирует дифференцировку и рост плаценты [32]. Кроме того, IGF-1 и IGF-2 контролируют секрецию гормонов, транспорт субстратов и влияют на рост плода либо непосредственно, влияя на поглощение и транспорт питательных веществ плацентой, либо косвенно, влияя на доступность материнских субстратов [32]. Поглощение глюкозы и аминокислот стимулируется IGF-1, IGF-2 и трофобластами [33]. Как показано в ряде исследований ЗРП у человека может быть связано с хронической гипогликемией плода [34].

Рецепторы эстрогенов находятся и в плаценте. ESR1 играет важную роль как в стимуляции терминальной дифференцировки мононуклеарных клеток трофобласта в синцитиотрофобласт, так и в стимулировании функции плаценты [35]. Исследования, проведенные in vivo, показывают, что плацентарные стероидные гормоны могут играть важную роль в управлении изменениями метаболизма глюкозы и чувствительности матери к инсулину во время беременности (играют роль в регуляции гомеостаза глюкозы и инсулина, регуляции аппетита и регуляции липидов) [36].

В работе Molvarec et al. сообщается о том, что гомозиготные носители гаплотипа TA полиморфных локусов rs2234693 и rs9340799 гена ESR1 имели повышенный риск развития тяжелой преэклампсии [37]. Эти данные полностью соответствуют полученным нами результатам, согласно которым комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 оказывают рисковое влияние на развития ПЭ как изолированной (β = 2,45), так и в сочетании с ЗРП (β = 2,38). В то же время имеются литературные данные, которые отличаются от полученных нами результатов. Так, в мета-анализе, проведенном Zhao et al., показано, что генотип GG полиморфизма rs9340799 гена ESR1 может быть генетическим фактором риска развития тяжелой преэклампсии [38]. Наличие этих противоречий указывает на необходимость продолжения исследований в области изучения роли полиморфных локусов гена ESR1 в развитии осложнений беременности с учетом межэтнических и межпопуляционных различий, которые могут быть одной из причин неоднозначности в характере и направленности выявляемых ассоциаций.

Заключение. Риск развития осложнений беременности в значительной степени определяется генетической комбинаторикой трех полиморфных локусов rs2234693 ESR1, rs9340799 ESR1, rs6214 IGF1. Комбинация генотипов ТТ-rs2234693 ESR1хGA-rs6214 IGF1 определяет подверженность к формированию изолированной ЗРП (β = 1,86), а комбинация генотипов AA-rs9340799 ESR1хTT-rs2234693 ESR1 ассоциирована с возникновением изолированной ПЭ (β = 2,45) и сочетанием ПЭ и ЗРП (β = 2,38).