Введение. На сегодняшний день известно, что скелетные мышцы являются источником миокинов, которые осуществляют связь между различными органами и системами организма, с целью адаптации метаболизма к различным изменяющимся условиям окружающей среды [1, 2]. Фактор роста фибробластов 21 (FGF-21) представляет собой миокин из семейства FGF, который действует как эндокринный гормон и регулятор обмена веществ. Хотя точные мишени FGF-21 до сих пор изучены недостаточно, есть доказательства того, что FGF-21 играет важную роль в реакции организма на метаболический стресс, которая включает в себя множество физиологических реакций на различных уровнях, изменяющих метаболические процессы в организме. Данные реакции возникают в ответ на голодание, недоедание, ожирение, недостаток аминокислот, митохондриальные дисфункции и физические упражнения [3, 4]. Несколько исследований доказали, что FGF-21 стимулирует окисление жирных кислот, выработку кетоновых тел и ингибирование липогенеза, вызывает обратное развитие стеатоза печени [5, 6], может ингибировать кальцификацию сосудов [7]. Существующие надежды на терапию на основе FGF-21 основаны на многочисленных исследованиях, как на животных, так и на различных группах пациентов, в которых экзогенный FGF-21 в фармакологических концентрациях индуцирует мощное снижение уровня глюкозы в крови, улучшает чувствительность к инсулину и усиливает функцию и массу бета-клеток поджелудочной железы [8, 9]. Несмотря на многочисленные исследования, до сих пор остается неясной связь между уровнями циркулирующего FGF-21 и развитием сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку различными авторами были получены противоречивые результаты. В более ранних исследованиях показано, что уровень FGF-21 в сыворотке крови был повышен у пациентов с атеросклерозом или ишемической болезнью сердца, тогда как в ряде других исследований данная связь обнаружена не была [10]. Более высокие уровни FGF-21 в плазме связаны с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов из группы высокого риска, получающих статины. Показано, что более высокие дозы аторвастатина связаны со снижением уровня FGF-21 [11]. Таким образом, FGF21 представляет определенную ценность в прогнозировании риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получающих статины. Также известно, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа повышена концентрация системного FGF-21, но еще предстоит выяснить, может ли он предсказать возникновение сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции и у пациентов без сахарного диабета.

Многие авторы указывают на достаточно противоречивую и даже негативную роль FGF-21 при целом ряде заболеваний. В частности, высокая концентрация FGF-21 в сыворотке крови коррелировала с высоким уровнем смертности у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [12], кроме того, высокий уровень FGF-21 в сыворотке крови был признан независимым предиктором ишемической болезни сердца [13]. Наличие высокого уровня FGF-21 в сыворотке крови в сочетании с фактором роста/дифференцировки 15 (Growth differentiation factor 15, GDF15) и гуманином, которые считаются маркерами окислительного стресса и воспаления, является предиктором заболеваемости и смертности [14]. Известно, что концентрация FGF-21 в сыворотке крови положительно и значимо коррелирует с возрастом [14]. На сегодняшний день существует достаточно большое количество исследований, посвященных роли FGF-21 в развитии различной патологии у пожилых пациентов. Это совершенно логично, поскольку для данной группы пациентов крайне актуальны нарушения липидного, углеводного обмена, метаболический синдром, сердечно-сосудистая патология и целый ряд других нарушений, которые могут быть связаны с FGF-21. Например, ряд исследователей указывает на возможную связь повышенного уровня FGF-21 и атеросклероза сонных артерий у пожилых пациентов [15], а также с наличием когнитивных расстройств [16]. Также отмечается более высокий уровень FGF-21 в крови у пожилых пациентов с кахексией [17]. С другой стороны, показано, что FGF-21 является регулятором окислительного стресса, контролируя липидный и энергетический обмен, а также метаболические параметры сыворотки, может снижать у пожилых пациентов гипергликемию и дислипидемию, смягчать сердечно-сосудистые заболевания и регулировать окислительный стресс [15, 18]. Все это свидетельствуют о важной, но в то же время неоднозначной роли FGF-21 в метаболических процессах и необходимости ее дальнейшего изучения. Открытие того, что FGF-21 регулирует метаболизм глюкозы и липидов, предотвращает ожирение и резистентность к инсулину у мышей и людей сделало его многообещающей терапевтической мишенью для коррекции метаболических заболеваний и снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии [19]. Ряд препаратов на основе FGF-21 уже внедрен в клиническую практику.

В доступной нам литературе крайне мало исследований, посвященных изучению взаимосвязи уровня FGF-21 и показателей углеводного обмена у пожилых пациентов с имеющимся хроническим воспалением, например, ревматоидным артритом (РА). Многие из имеющихся фактов также достаточно противоречивы. Известно, что уровень FGF-21 связан с ожирением и воспалительными цитокинами, а также со снижением функционального состояния при РА [20]. В другом исследовании у пожилых пациентов с РА выявлено, что высокий уровень С-реактивного белка ассоциирован с более высоким уровнем FGF-21 [21]. В то же время, возможно моделирование и снижение тяжести течения РА у мышей путем введения экзогенного FGF-21 [22]. Также известно, что более высокий уровень FGF-21 был связан с мужским полом, нечерной расой, курением, более высоким индексом массы тела (ИМТ), более высокими показателями DAS28 и MD-HAQ, наличием ревматоидных узелков, более высокой частотой серопозитивности по ревматоидному фактору (РФ), большей продолжительностью заболевания и более низким уровнем метотрексата и гидроксихлорохина [23]. У лиц с более высоким уровнем FGF-21 также было больше сопутствующих заболеваний и чаще встречались сердечная недостаточность, а также коморбидные состояния: ХОБЛ/бронхиальная астма, сахарный диабет, гипертония, гиперлипидемия, заболевания печени и новообразования, однако более высокий уровень FGF-21 был связан с более низким риском инфарктов на фоне ИБС [23]. Все эти факты свидетельствуют о важной роли FGF-21 в прогрессировании РА. Учитывая связь между FGF-21, метаболическими изменениями и наличием хронического воспаления, можно предположить наличие определенных корреляций у пожилых пациентов с РА. Учитывая вышеизложенные факты, мы считаем актуальным изучение роли FGF-21 в данной группе пациентов.

Цель исследования. Изучить взаимосвязи между уровнем FGF-21 сыворотки крови и клинико-лабораторными показателями у пожилых пациенток с ревматоидным артритом.

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе ФГБНУ «НИИ Клинической и экспериментальной ревматологии им. А. Б. Зборовского», все пациенты проживали на территории Волгоградской области. Под нашим наблюдением находилось 88 женщин с верифицированным диагнозом РА. Критерием включения в исследование являлся диагноз РА, который устанавливался на основании клинической классификации EULAR/ACR 2010 г. (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology) и возраст 60 лет и старше. Критериями исключения являлись травмы или оперативные вмешательства за последние 3 месяца, наличие онкологических заболеваний, наличие декомпенсированных состояний. Учитывая, что РА страдают в большинстве случаев женщины, мужчины в исследование включены не были, с целью исключения влияния пола на возможные имеющиеся корреляции.

Средний возраст пациенток составил 67,3±4,8 (60,7-74,5) лет, индекс массы тела (ИМТ) – 28,5 [24,1-32,3] кг/м2, длительность течения РА была 10,0 [4,5-17,0] лет, РФ выявлен у 64 (72,7%) пациенток, АЦЦП – у 59 (67%) больных. Наличие суставных эрозий диагностировано в 62 (70,4%) случаев. По клинической стадии заболевания пациентки разделились следующим образом: ранняя стадия – 12 (13,6%), развернутая – 31 (35,2%), поздняя – 45 (51,1%) пациенток. Рентгеновская стадия I диагностирована у 8 (9,1%) пациенток, II – 34 (38,6%), III – 42 (47,7%), IV – 4 (4,5%) пациенток.

Активность болезни по DAS 28 составила 3,52±1,14 (3,28-3,76) баллов. У 41 (46,6%) пациенток РА был осложнен остеопорозом, 14 (15,9%) больных страдали вторичным остеоартритом, 17 (19,3%) имели анемию хронического воспалительного генеза, у одной пациентки (1,37%) был диагностирован аваскулярный некроз головки одной из бедренных костей, сахарным диабетом 2-го типа (СД) страдали 8 пациенток (9,1%). У ряда пациенток имелись внесуставные проявления РА: ревматоидный узелки, генерализованная амиотрофия, лимфаденопатия, кожный васкулит. Согласно экспресс-оценке когнитивных способностей Rapid Cognitive Screen (RCS) пациентки распредилились следующим образом: норма – 61 (69,3%) пациенток, умеренное когнитивное расстройство – 27 (30,7%) пациенток, деменция – 0 (0%) больных. Скрининг статуса питания SNAQ не выявил пациенток со значительным риском снижения массы тела на 5% на протяжении ближайших 6 месяцев. Традиционные шкала оценки риска падений Морсе, опросник SARC-F для скрининга саркопении, шкала FRAIL и их аналоги не использовались, поскольку имеющиеся у пациентов затруднения могут быть связаны с основным заболеванием (РА).

Базисная терапия больных РА соответствовала клиническим рекомендациям. Число пациенток принимающих ГКС (глюкокортикостероиды) во время исследования составило 57 (64,8%) человек, средняя доза ГКС 8,0 [5,0-10,0] мг, продолжительность терапии ГКС – 24 [6,0-65,0] мес. Пациенты включались в исследование только после подписания информированного согласия. Протокол исследования одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБНУ «НИИ КиЭР им. А. Б. Зборовского» от 29.04.2022 г., протокол №1. Всем пациентам проводилось стандартное клинико-лабораторное обследование. Уровень FGF-21 определялся с помощью набора RD191108200R Human FGF-21 ELISA предназначен для количественного определения фактора роста фибробластов 21 человека. Согласно инструкции, нормальные значения для женщин 50-84 лет были в пределах 322,3+337,3 (65,3-1209,8) пг/мл.

Статистическая обработка данных включала определение нормальности распределения данных методом анализа гистограмм, проведения теста Колмогорова-Смирнова и Лиллиефорса. Показатели подверженные нормальному распределению представлены в форме M±SD (95% ДИ), ненормальному – Me [Q1-Q3]. Достоверность различия средних величин ненормально распределенных показателей проводилась с использованием межгруппового анализа (тест Манна-Уитни, Z-критерий, аналог критерия Стъюдента (t) для непараметрических данных), а также с помощью корреляции Спирмена (ρ). Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение. Нами были исследованы возможные корреляции уровня FGF-21 в сыворотке крови пациентов с РА и конституциональными факторами (возраст, вес, рост, ИМТ, Табл. 1).

Исходя из данных таблицы 1, можно сделать вывод о наличии положительной корреляции у пациенток с РА между концентрацией FGF-21 и весом, а также ИМТ (p<0,0001). Также близка к статистически достоверной корреляция уровня FGF-21 с возрастом (p=0,057).

Далее мы провели внутригрупповой анализ различия медиан FGF-21 в зависимости от клинико-лабораторных характеристик РА (Табл. 2) и коморбидных состояний (Табл. 3).

Согласно данным таблицы 2, имеется отрицательная корреляция между уровнем FGF-21 и длительностью течения РА (ρ=-0,22; p=0,041). Данные, приведенные в таблице 3 свидетельствуют о том, что у пациенток с СД 2-го типа средний уровень FGF-21 статистически значимо выше, чем у пациенток, не страдающих СД 2-го типа (1668 и 738,0 пг/мл соответственно, p=0,027). Более того, средний уровень FGF-21 у пациенток с РА, имеющих СД, превышал нормальные значения (65,3-1209,8 пг/мл). Других корреляций уровня FGF-21, в том числе с наличием остеопороза и остеопоротическими переломами, выявлено не было.

Также мы выявили зависимость уровня FGF-21 от наличия приема ГКС: у пациенток, принимающих ГКС на момент исследования уровень FGF-21 в сыворотке крови был статистически достоверно выше, чем у пациенток без ГКС (983,7 и 398,4 пг/мл соответственно, p=0,001). Результаты приведены в таблице 4.

Отметим, что зависимости концентрации FGF-21 от длительности приема ГКС, кумулятивной дозы или средней годовой дозы ГКС нами выявлено не было (таблица 1). В нашем исследовании у пожилых пациенток с РА мы выявили положительную корреляцию между концентрацией FGF-21 в сыворотке крови и весом, а также ИМТ. Данный факт легко объясним, учитывая, что жировая ткань является одной из первичных тканей-мишеней для FGF-21.Также, на наш взгляд, логична и отрицательная корреляция между уровнем FGF-21 и длительностью течения РА. По мере прогрессирования РА, этап первоначального увеличения концентрации FGF-21, может переходить в следующий этап – снижение уровня FGF-21, что может свидетельствовать о срыве адаптационных возможностей организма. Мы не видим противоречия между полученными результатами и литературными данными, которые свидетельствуют о том, что системная концентрация FGF-21 имеет положительную корреляцию с воспалительными цитокинами, а также с ухудшением функции суставов на фоне РА [20]. Вероятно, в ранние сроки развития РА, особенно в молодом возрасте, повышение концентрации FGF-21 можно рассматривать как компенсаторный фактор, направленный на нормализацию нарушений метаболизма. Однако, по мере прогрессирования, на поздних стадиях РА, особенно в пожилом возрасте, наступает декомпенсация адаптационных механизмов, что может сопровождаться снижением уровня FGF-21.

Кроме того, мы, как и другие авторы, не выявили корреляций с показателями тяжести заболевания и маркерами воспаления (DAS28, СРБ, РФ, АЦЦП). Также была обнаружена взаимосвязь между уровнем FGF-21 и наличием сахарного диабета 2-го типа. Полученные результаты совпадают с литературными данными, которые получены у групп пациентов более молодого возраста, а также у пациентов, не имеющих системных заболеваний соединительной ткани. FGF-21 оказывает положительное влияние на углеводный обмен, стимулируя усвоение глюкозы. С возрастом и по мере прогрессирования сахарного диабета системный уровень FGF-21 повышается, вероятно, это носит компенсаторный характер, данный механизм направлен на нормализацию метаболических нарушений. В дальнейшем, в силу ряда причин, которые на сегодняшний день изучены недостаточно, возможно стойкое повышение уровня FGF-21, что может происходить не только при СД, но и при целом ряде других патологических состояний. В подобных случаях, FGF-21 можно рассматривать как маркер прогрессирования заболевания.

Отдельного внимания заслуживает факт, что у пациенток, принимающих ГКС на момент исследования, уровень FGF-21 в сыворотке крови был достоверно выше, чем у пациенток без ГКС-терапии. Однако, не было выявлено зависимости ни от длительности приема ГКС, ни от кумулятивной или средней годовой дозы ГКС. Существуют исследования, в которых получены противоположные результаты и показано достоверное снижение концентрации FGF-21 у пациентов с метаболическим синдромом на фоне терапии дексаметазоном [24]. Действительно, ГКС способны регулировать метаболизм FGF-21 [25], кроме того, FGF-21 может служить негативным регулятором костного метаболизма на фоне приема ГКС [26]. Однако, в нашем исследовании мы не выявили корреляций между уровнем FGF-21 и наличием остеопороза или остеопоротическими переломами.

Согласно современным данным [27], экзогенное введение FGF-21 лабораторным мышам повышало уровень ГКС в плазме, вес надпочечников, а также экспрессию генов-мишеней глюкокортикоидных рецепторов. В другом исследовании было показано, что FGF-21 уменьшает побочные эффекты дексаметазона, а комбинация дексаметазон плюс FGF-21оказалась более эффективной, чем дексаметазон или FGF-21, используемые по отдельности [28]. Возможным объяснением полученных нами результатов зависимости уровня FGF-21 от приема ГКС, может служить то, что повышение уровня FGF-21 происходит с целью возможной компенсации известных метаболических нарушений, которые происходят на фоне приема ГКС, в первую очередь, нарушений обмена глюкозы и липидов. Также можно предположить, что в какой-то степени, определенные противоречивые эффекты FGF-21 объясняются тем, что его действие является дозозависимым.

Заключение. На сегодняшний день можно считать доказанным утверждение, что биологическая роль FGF-21 заключается в защите организма от стрессовых факторов. Данный миокин определенно относится к молекулам, оказывающим выраженное системное метаболическое влияние. Оценка роли FGF-21 достаточно сложна из-за разнообразия его метаболических функций в разных органах-мишенях. На сегодняшний день нет однозначного ответа на вопрос, что является более перспективным: использование FGF-21 в качестве терапевтической молекулы, учитывая благотворное влияние на течение ряда метаболических процессов, или рациональнее блокировать FGF-21 с целью предотвращения развития и уменьшения прогрессирования заболеваний. Дальнейшее изучение значения FGF-21 у пациентов с РА открывает широкие перспективы для использования данного миокина в качестве лекарственного средства или терапевтической мишени.

Информация о финансировании

Финансирование данной работы не проводилось.