Введение. Снижающиеся показатели рождаемости и возрастающая продолжительность жизни изменяют демографическую ситуацию в странах всего мира и формируют одну из глобальных проблем современности – старение населения. Согласно данным Росстата, в ноябре 2014 года количество пожилых жителей Российской Федерации составляло около 19% от общей численности населения [8]. Таким образом, процесс старения населения в России на сегодняшний момент прогрессирует и формирует проблемы во всех сферах повседневной человеческой жизни. В фармацевтической отрасли эта проблема связана с необходимостью оказания геронтологическим пациентам рациональной фармакотерапевтической помощи.

Особенность гериатрической терапии заключается в наличии у пациентов полиморбидных состояний, что, как правило, сопровождается полипрагмазией.  По статистике, 55% пожилых пациентов принимают одновременно до 5 препаратов, 42 % – 6–9 препаратов, 10 и более лекарственных средств принимают 3% больных пожилого возраста [2]. Однако одновременный прием нескольких лекарств, может приводить к изменению их фармакологических свойств в организме пожилого пациента, и как следствие, к проявлению побочных эффектов. Поэтому основной стратегией в фармакотерапии гериатрических патологий является необходимость снижения перегрузки организма пожилых пациентов лекарственными препаратами.

Таким образом, рациональная фармакотерапия пожилых пациентов включает использование гериатрических препаратов, в состав которых входят аминокислоты, витаминно-минеральные комплекс и растительные экстракты. Это обуславливается относительно низкой токсичностью таких препаратов, и поэтому возможностью их длительного применения без существенных побочных эффектов.

Кроме того к заболеваниям, которые наиболее часто одновременно развиваются в пожилом и старческом возрасте, относятся атеросклероз и неалкогольный стеатогепатоз [11]. Данные патологии имеют схожий патогенез, однако, в ходе анализа современного фармацевтического рынка, был отмечен дефицит лекарственных препаратов, совмещающих воздействие на патологические изменения паренхимы печени и атеросклеротические изменения сосудов.

Фармакологическое действие препаратов для лечения и профилактики неалкогольного стеатогепатоза и атеросклероза направлено на уменьшение уровня свободного холестерина с одновременным повышением синтеза лицетина. Таким механизмом действия обладает незаменимая аминокислота метионин [3]. Из лекарственного растительного сырья одним из самых широко распространенных гепатопротекторов являются флаволигнаны плодов Silybummarianum [6].

Перспективной лекарственной формой, применяемой в геронтологической терапии, являются гранул для приготовления раствора. Это обусловлено тем, что данная лекарственная форма удобна для применения пациентам, которые испытывают трудности в процессе глотания. К таким категориям пациентов относятся пожилые люди и дети. Технологическими преимуществами гранулированной лекарственной формы являются стабильность, точность дозирования и относительная простота изготовления: технологический процесс включает только стадию получения гранул и их фасовки [1, 7]. Биодоступность гранул выше, чем у других твердых лекарственных форм (таблеток и капсул), это обусловлено меньшим размером частиц, а соответственно более равномерным распределением гранул в желудочно-кишечном тракте, что приводит к увеличению скорости высвобождения и всасывания действующих веществ [9].

Исходя из вышеизложенного, перспективной и актуальной является разработка комбинированного гранулированного гериатрического препарата для ком­плексного лечения и профилактики сочетанных патологий неалкогольного стеатогепатоза и атеросклероза на основе метионина и флаволигнанового комплекса, входящего в состав густого экстракта Silybummarianum.

Цель исследования. Обоснование и разработка состава гранулированной лекарственной формы для профилактики атеросклероза и неалкогольного стеатогепатоза.

Материалы и методы. Материалы исследования: действующие вещества: метионин, экстракт плодов Silybummarianum; вспомогательные вещества: вода очищенная, крахмал картофельный, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (NaКМЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), поливинилпирролидон с молекулярной массой 12600±2700 (ПВП (12600±2700)), полиэтиленгилколь-6000 (ПЭГ-6000), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ).

Данный фрагмент исследования проводился с использованием следующих методов исследования: контент-анализ литературных данных, фармако-технологические методы (ситовой анализ, определение сыпучести, насыпной плотности, распадаемости гранул и высвобождения метионина из гранул), физические (анализ растворимости гранул) и физико-химические методы (количественное определение метионина спектрофотометрическим методом по реакции комплексообразования с нингидрином).

Результаты исследования и их обсуждение.

Попадая в организм, метионин метаболизирует и превращается в S-аденозилметионин (SAM), который является источником лабильных метильных групп. Реакции трансметилирования SAM ис­пользуются для синтеза холина, увеличение содержания которого способствует нарастанию синтеза эндогенных фосфолипидов и уменьшению отложения в печени нейтрального жира, а также норма­лизации липидного обмена, что является основой фармакотерапии неалкогольного стеатогепатоза и предотвращает его прогрессирование [3]. Кроме того,  при атеросклерозе метионин снижает концентрацию холестерина и повышает содержание фосфолипидов в крови, что предотвращает образование атеросклеротической бляшки [12].

Плоды расторопши пятнистой (Silybummarianum (L.)) семейства сложноцветные, содержат комплекс флаволигнанов, включающий силибин, силикристин, силидианин и их стереоизомеры, обеспечивающий их гепатопротекторное действие. Механизм действия заключается в том, что силибин нейтрализует свободные радикалы, препятствуя разрушению клеточных структур, специфически стимулирует РНК-полимеразу А и активирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах. Стабилизация мембраны гепатоцитов, предотвращает выход трансаминаз, что ускоряет регенерацию печени [10]. Кроме того, в жирном масле плодов содержится большое количество ненасыщенных жирных кислот (в т. ч. линолевой), которые обладают окислительно-восстановительными свойствами и способствуют окислению холестерина, что обуславливает возможность применения семян расторопши пятнистой в профилактике атеросклероза. Ранее в работе была оптимизирована технология и получен густой экстракт плодов расторопши [5]. Полученный экстракт использовался в данном фрагменте исследования как активная фармацевтическая субстанция в комплексе с метионином для разработки гранулированной лекарственной формы, направленной на лечение и профилактику неалкогольного стеатогепатоза  и атеросклероза у пожилых пациентов.

На первом этапе работы по разработке гранулированной лекарственного формы гепатопротективного действия были определены технологические характеристики метионина как порошковой субстанции. Установлено, что метионин относится к легким веществам, с изодиаметрическими кристаллами со средним размером частиц 0,489 х 0,652 мм (от 0,019 х 0,034 мм до 1,101х1,180 мм), рабочей фракцией размером 0,7 мм и обладает хорошей сыпучестью. Однако в воде субстанция практически не растворима, что является проблемой при разработке гранул на основе метионина для приготовления раствора. Одним из путей решения данной проблемы является  подбор вспомогательного вещества, улучшающего растворимость метионина в воде, но при этом обеспечивающего оптимальные свойства гранул как твердой лекарственной формы [4].

Для определения оптимального вспомогательного вещества были изготовлены модельные смеси (МС) с различным составом по вспомогательным веществам. В качестве вспомогательных веществ в модельной смеси №1 использовался крахмал, №2 – смесь пролонгаторов – натрий-КМЦ, ГПМЦ, №3 – ПВП, №4 ПЭГ-6000 и №5 МКЦ.

Физические и фармако-технологические характеристики полученных модельных смесей определяли с помощью фармакопейных методик анализа фракционного состава, насыпной плотности, сыпучести, распадаемости, прочности на истирание, растворимости в воде и высвобождения. Результаты анализа приведены в таблице 1.

Таблица 1

Физические и фармако-технологические характеристики

модельныхсмесейгранул

Table 1

Physical and pharmacotechnological characteristics of model mixtures of granules

Как видно из таблицы 1, все модельные смеси по показателю «насыпная плотность» являются легкими. МС №3 обладает хорошей сыпучестью, остальные МС допустимой и удовлетворительной. Наиболее прочными являются гранулы МС №2, однако при тест-анализе показателя «распадаемость» МС №2 в течение 15 минут  переходит в гелеообразную массу, заключающую в себя нерастворенные гранулы. Это также препятствует высвобождению метионина из гранул, этим обусловлен самый низкий результат по показателю высвобождения метионина в раствор из МС №2. Все остальные МС распадаются в течение 15 минут, что соответствует требованиям ОФС на лекарственную форму гранулы.

Анализ высвобождения метионина из гранулированных МС проводили по фармакопейной методике теста «Растворение» в приборе «Лопастная мешалка» в нейтральной среде. Установлено, что наиболее оптимальным показателем высвобождения метионина в раствор, обладают модельные смеси №3 и 5. Графическая зависимость степени высвобождения метионина из указанных модельных смесей по времени представлена на рисунке 1.

Рис. 1. Зависимость степени высвобождения метионина

из модельных смесей №3 и №5 по времени

Fig. 1. The dependence of the degree of methionine release

from model mixtures №3 and №5

Из графика на рисунке 1 видно, что в течение 10 минут из МС №3  высвобождается максимальное количество метионина (90,75%), а из модельной смеси №5 максимальное количество метионина переходит в раствор в течение 15 минут (99,15%), при этом на протяжении 60 минут анализа постоянная концентрация метионина в среде растворения составляла 80-85%.

Учитывая органолептические и технологические характеристики модельных смесей, наиболее оптимальными характеристиками обладает МС №3. На основании этого в качестве вспомогательного вещества для разработки технологии гранулированной лекарственной формы на основе метионина и густого экстракта плодов расторопши пятнистой был выбран ПВП 12600±2700.

Однако, из таблицы 1 видно, что данная МС обладает самой низкой прочностью на истирание, что в дальнейшем может отрицательно повлиять на фасовку, транспортировку и хранение конечной лекарственной формы. В качестве решения данной проблемы было предположено повышение прочности МС за счет увлажнения гранулируемой массы растворами полимера различных концентраций. 

Поэтому на следующем этапе работы было сформировано еще 4 МС, аналогичные МС №3 по составу, но в качестве увлажнителей использовались растворы ПВП 3%, 5%, 7% и 10% концентраций.

В ходе анализа установлено, что все полученные МС обладают достаточно схожими оптимальными фармако-технологическими и физическими характеристиками. Следует отметить, что путем увлажнения гранулируемой массы раствором полимера, увеличилась прочность МС гранул, но сохранилась высокая степень высвобождения метионина.

Однако, с увеличением концентрации полимера, масса для гранулирования хуже протирается через перфорированную поверхность, что создает трудности в процессе формования гранул, поэтому в качестве увлажнителя предпочтение отдано раствору с наименьшей концентрацией полимера – раствору ПВП 3%.

Заключение

В результате исследования разработан состав гранул на основе метионина и густого экстракта плодов расторопши пятнистой, обладающих гепатопротективной и гиполипидемической активностью. Экспериментально обосновано использование наполнителя ПВП 12600±2700 и его 3%-го раствора в качестве увлажнителя гранулируемой массы.